DE2323216B2 - Verfahren zur auftrennung von stereoisomerengemischen von pregna-1,4- dien-11-ol-3,20-dionen - Google Patents

Verfahren zur auftrennung von stereoisomerengemischen von pregna-1,4- dien-11-ol-3,20-dionen

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DE2323216B2 DE19732323216 DE2323216A DE2323216B2 DE 2323216 B2 DE2323216 B2 DE 2323216B2 DE 19732323216 DE19732323216 DE 19732323216 DE 2323216 A DE2323216 A DE 2323216A DE 2323216 B2 DE2323216 B2 DE 2323216B2
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Description

worin die 1,2- und 4,5-Stellungen gesättigt sind oder sich in wenigstens einer der zwei Stellungen eine Doppelbindung befindet, Xi ein Wasserstoffatom oder Fluoratom bedeutet, wenn X2 ein Wasserstoffatom ist, und Xι ein Fluoratom bedeutet, wenn X2 ein Fluoratom ist, Z eine Hydroxylgruppe oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und R eine geradkettige oder verzweigtkettige A!ky!gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, in ihre stereoisomeren Komponenten bezüglich der Raumorientierung der Substituenten am 2'-Kohlenstoffatom des Dioxolanringes, dadurch gekennzeichnet, daß man das Stereoisomerengemisch der Gelfiltration unterzieht und die stereoisomeren Komponenten dabei getrennt gewinnt.
Das Trennverfahren nach der Erfindung macht es möglich, die physiologischen Eigenschaften der getrennten stereoisomeren Komponenten zu untersuchen. In dieser Verbindung fand man überraschenderweise, daß eine der stereoisomeren Komponenten, die Komponente B, physiologisch bessere Eigenschaften als die andere stereoisomere Komponente, die Komponente A, besitzt und daß sie in dieser Beziehung auch besser als das ursprüngliche Gemisch ist. Somit ist es nach dem Verfahren der Erfindung möglich, in einer reinen Form neue stereoisomere Komponenten herzustellen, die bestimmte Vorteile gegenüber den ursprünglichen synthetischen Stereoisomerengemischen besitzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren dient der Auftrennung von Stereoisomerengemischen oder Isomerenpaaren von Pregna-l,4-dien-l l-ol-3,20-dionen der allgemeinen Formel
CH1-Z
C = O
HO
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Auftrennung eines Stereoisomerengemisches von durch Synthese erhältlichen Pregna-l,4-dien-l l-ol-3,20-dionen in ihre Komponenten, die nachfolgend als Komponente A und Komponente B bezeichnet werden.
Es ist eine bekannte Tatsache, daß Gemische von Stereoisomeren mit dem gleichen Molekulargewicht und in anderer Hinsicht mit praktisch identischen Löslichkeitseigenschaften extrem schwer aufzutrennen sind. Es ist daher äußerst überraschend, daß es nach der Erfindung möglich ist, die stereoisomeren Komponenten durch Gelfiltration zu trennen. Die Gelfiltrationsmethode wird normalerweise angewendet, um Moleküle mit einem niedrigeren Molekulargewicht von Molekülen mit einem höheren Molekulargewicht zu trennen. Von Stereoisomeren, deren Moleküle das gleiche Molekulargewicht besitzen, mußte man daher erwarten, daß sie bei der Gelfiltration das gleiche Zurückhaltevoiumen haben würden, so daß sie im Hinbück darauf nicht nach diesem Verfahren trennbar sein würden. Daher war es äußerst überraschend, daß die stereoisomeren Komponenten A und B, die das gleiche Molekulargewicht besitzen, mit ausgezeichnetem Ergebnis unter Verwendung dieses Verfahrens getrennt werden können.
worin die 1,2- und 4,5-Stellungen gesättigt sind oder in wenigstens einer dieser beiden Positionen sich eine Doppelbindung befindet, R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Xi ein Wasserstoffatom oder Fluoratom bedeutet, wenn X2 ein Wasserstoff atom ist, und Xi ein Fluoratom bedeutet, wenn X2 ein Fluoratom ist, und Z eine gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppe bedeutet. Die einzelnen stereoisomeren Komponenten in einem Gemisch eines Steroids der obigen Formel I können auf folgende Weise wiedergegeben werden:
HO
In den obigen Formeln unterscheiden sich die stereoisomeren Komponenten voneinander bezüglich der Raumorientierung um das 2'-Kohlenstoffatom in dem Dioxolanring.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man das Stereoisomerengemisch der Pregna-l,4-dien-U-ol-3,20-dione der obigen Formel 1 2.s der Gelfiltration unterzieht und die stereoisomeren Komponenten dabei getrennt gewinnt. Die Gelfiltration kann auf zahlreichen unterschiedlichen Typen von Gelmaterialien durchgeführt werden. Eine bevorzugte Type solcher Materialien sind vernetzte Dextrangele, ^0 wie hydroxypropylierte vernetzte Dextrangele, die zu einer guten Fraktionierung innerhalb des Molekulargewichtsbereiches 100 bis 4000 führen. Eine andere bevorzugte Geltype besteht aus Mischpolymeren von Vinylacetat, wie im Molekulargewichtsberekh bis zu etwa 1000. Das Gelmaterial wird im Gleichgewicht mit einem geeigneten Lösungsmittel verwendet. Als ein Eluiermitte! können zweckmäßig halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther oder Ester oder Gemische hiervon verwendet werden, und es wurden Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthylacetat erfolgreich benutzt. Dabei erhält man eine ausgezeichnete Trennung des Stereoisomers A von dem Stereoisomer B, und das Stereoisomerengemisch A, B kann natürlich auch in ausgezeichneter Weise von Nebenprodukten entfernt werden, die sich bei der Stereoidsynthese gebildet haben.
In der obigen Formel 1 kann die Hydroxylgruppe in der 21-Stellung mit einer Fettsäure verestert sein. Eine solche Fettsäure kann eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffkette haben und vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoff atome enthalten. Beispielsweise kann Z eine mit Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Hexansäure, Tertiärbutylessigsäure. Octansäure Pyridin-3-, Pyridin-4- oder Benzofuran-2-carbonsäure, Menthoxymethylcarbonsäure, einer Dicarbonsäure mit vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phosphorsäure oder Schwefelsäure veresterte Hydro- (>o xylgruppe sein.
Gut nach der Erfindung aufzutrennende Pregna-1,4-dien-ll-ol-3,20-dione sind solche, in denen R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Beispielsweise kann man dem erfindungsgemäßen (,5 Trennverfahren ein Stereoisomerengemisch von
1 6ä,1 7(X-(2'-Wasserstof f-2'-methyl)-methylendioxy-9-f luorpregna-1,4-dien-
llß,2l-diol-3,20-dien,
16'v.,17«-(2'-Wasserstoff-2'-n-propyl)-methylendioxy-Q-fluorpregna-l/l-dienll/3,21-diol-3,20-dion,
16a,l 7iX-(2'-Wasserstoff-2'-methyl)-methylendioxy-ö.S-difluorpregna-l^-dien-UfJ,21-diol-3,20-dion,
1 6λ,1 7oc-(2'- Wassersi:off-2'-n-propyl)-methylendioxy-ö^-difluorpregna-M-dienllß,21-diol-3,20-dionoder
16a,17(X-(2'-Wassersloff-2'-n-propyl)-methylendioxypregn a-1,4-dien-110,21 -diol-3,20-dion
unterziehen.
Die Steroide I in der Form zyklischer Acetale können in an sich bekannter Weise synthetisiert werden, indem man von den 16a,17oc-Dihydroxysteroiden und einem Aldehyd in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie beispielsweise Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure usw., in Dioxan oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel ausgeht. Die Reaktion führt zu einem Gemisch von Stereoisomeren A und B mit dem gleichen Molekulargewicht Uiid praktisch identischen Löslichkeitseigenschaften, und die Stereoisomeren erwiesen sich als extrem schwierig nach herkömmlichen Methoden zur Trennung von Stereoisomeren, wie beispielsweise durch Umkristallisation, zu trennen.
Die Erfindung wird nunmehr anhand von Beispielen weiter erläutert. In den Beispielen wird für die Chromatographie eine Säule mit einer Länge von 85 cm und einem Innendurchmesser von 2,5 cm verwendet, wobei die Fließgeschwindigkeit 1 ml/Min, beträgt. Die Zurückhaltevolumina, die in den Beispielen angegeben sind, beziehen sich auf Chloroform als Eluiermittel.
Bei der Gelfiltration auf der Säule wurde gezeigt, daß es leichter ist, die Nebenprodukte von dem Isomerengemisch in dem Rohprodukt als die Isomeren voneinander zu trennen, da die ersteren größere Unterschiede hinsichtlich der Zurückhaltevolumina als letztere besitzen. Es zeigt sich auch, daß die Löslichkeit des Rohproduktes sowie die Löslichkeit des gereinigten Isomerengemisches mit abnehmender Polarität der verwendeten Lösungsmittel abnimmt, während der Trennungsgrad gleichzeitig steigt. Dies trifft besonders für die Derivate zu, die mit einer kürzeren Seitenkette an dem 2'-Kohlenstoffatom des Dioxolanringes substituiert sind. In der chromatographischen Trennung der nachfolgenden Beispiele wurde es daher als vorteilhaft herausgestellt, zunächst das Isomerengemisch von den Nebenprodukten des Rohproduktes mit Hilfe eines etwas polaren Lösungsmittels zu trennen und sodann die Isomeren voneinander mit Hilfe eines Lösungsmittels mit geringerer Polarität zu trennen. Dies führt zu verschiedenen Vorteilen. Erstens kann die gesamte Kapazität der Säule benutzt werden, und große Mengen von Rohprodukt können bei jeder Aufbringung von Nebenprodukten befreit werden. Zweitens kann eine mögliche Teilverwendung der Säulenkapazität, die aus den Begrenzungen der Löslichkeit des Isomerengemisches mit Lösungsmittel mit einer niedrigeren Polarität resultiert, kompensiert werden, indem man neue Testaufbringungen auf die Säule in relativ kurzen Zeitabständen bei Tag und Nacht macht, ohne zu warten, bis die vorausgehende Aufbringung die Säule verlassen hat. Die Lösungsmittel, die sich als hoch aktiv bei der Vortrennung erwiesen, wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran und Äthylacetat, erga-
(ί
ben auch eine vollständig zufriedenstellende Isomerentrennung, während Chloroform und Dioxan ein besseres Ergebnis bezüglich der am schwierigsten zu trennenden Isomeren ergaben.
In allen Beispielen wurden die Molekulargewichte durch Massenspektroskopie bestimmt, und bei allen NMR-Bestimmungen wurde Tetramethylsilan als innere Bezugssubstanz verwendet. Alle Schmelzpunkte wurden mit Hilfe eines Reichert-Schmelzpunktmikroskopes bestimmt.
Beispiel 1
16<x,l 7«-(2'- Wasserstoff-2'-methyl)-methylendioxy-9-fluorpregna-1,4-dien-11 ß,21 -diol-3,20-dion
Zu einer Lösung von 112,0 mg frisch destilliertem Paraldehyds und 0,2 ml 72%iger Perchlorsäure in 75 m! gut gereinigtem und getrocknetem Dioxan wurden 500,0 mg Triamcinolon in Portionen während 40 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wurde zweimal mit einer 15%igen Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und mit Petroläther ausgefällt. Das getrocknete Rohprodukt (533,0 mg) wurde auf einer Säule Chromatographien, die mit hydroxypropyliertem vernetztem Dextrangel (Sephadex® LH-20, Molekulargewichtsbereich 100 bis 4000; Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Schweden) gepackt war, wobei als Eluiermittel Methylenchlorid verwendet wurde. Dies führte zu 431,7 mg (81%) reinen Isomerengemisches mit den folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 207 bis 222°C; [«]:,'= +107,2°
Tabelle I
(c=0,3 in CH2Cl2), Molekulargewicht = 420 (theoretisch 420.5).
Das Isomerengemisch (338,2 mg) wurde erneut auf einer Säule chromatographiert, die mit Sephadex® LH-20 gepackt war, wobei als Eluiermittel Chloroform verwendet wurde. Es wurden «:wei verschiene Isomere A und B von 16a,17a-(2'-Wasserstoff-2'-methyl)-methylendioxy-9-fluorpregna-1,4-dien-11 |3-diol-3,2o-dion in den folgenden Ausbeuten und mit den folgenden Eigenschaften erhalten: A: 123,4 mg (37%); F. = 217 bis 219°C; Ο]?,5= +87,5° (C= 0,3 in CH2Cl2); Molekulargewicht = 420 (theoretisch 420,5); Zurückhaltevolumen 920 bis 990 ml. B: 194,7 mg (58%); F. = 224 bis 228°C; [«]£-=+ 120,8° (c=0,3 in CH2Cl2); Molekulargewicht =420 (theoretisch 420,5); Zurückhaltevolumen 1020 bis 1100 ml. Die Isomerenreinheit (>98%) von A und B wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt, indem das Signal für 18 -CH3 bei 0 = 1,00 ppm (CDCU) für A und bei ό-0,92 ppm (CDCl3) für B studiert wurde.
Ähnliche Trennergebnisse erhielt man bei Verwendung eines Gels von Mischpolymeren von Vinylacetat (Merckogel® OR-PVA 2000 mit einem Molekulargewichtsbereich bis zu 1000; E. Merck AG, Darmstadt, Westdeutschland) sowie unter Verwendung von Äthylenchlorid, Äthylacetat, Tetrahydrofuran und Dioxan außer Chloroform und Methylenchlorid als Eluiermittel der beiden Typen von Gelmaterialien.
Beispiel
Analog dem in Beispiel 1
e 2bhl5
beschriebenen Verfahren
wurden unterschiedliche Isomerengemische hergestellt, wobei die in der Tabelle I aufgeführten Isomeren mit Hilfe der Trennung nach Beispiel 1 erhalten wurden. Die NMR-Untersuchungen wurden in CDCI3 durchgeführt, wenn nichts anderes ausdrücklich angegeben ist.
Beispiel
16ir,17ff-Derivat
von
mit
Isomer [a]" Mp
(■■= 0,2 in
CH2Cl2) (C)
Molekulargewicht I8-CH3 Zutückhalte-
volumen
gef. ber. <5 (ppm) (ml)
2 Triamcinolon Propionaldehyd A
B		 + 85,1°
+ 112,7°		 204-7
189-92		 434
434		 434,5
434,5		 0.99
0,933		 840- 862
924-990
3 Triamcinolon n-Butyraldehyd A
B		 + 77,5°
+ 105,5°		 150-5
147-50		 448
448		 448,5
448,5		 1,00
0,93		 822-876
912-984
4 Triamcinolon n-Valeraldehyd A
B		 + 73,7°
+ 93,6°		 123-7
102-6		 462
462		 462,6
462,6		 0,99
0,93		 780-801
864-924
5 Triamcinolon n-Caproaldehyd A
B		 + 70,1°
+ 97,9°		 172-9
180-5		 476
476		 476,6
476,6		 1,00
0,93		 702-738
768- 828
6 Triamcinolon n-Decyluldehyd A
B		 + 63,6°
+ 91,3°		 161-4
147-52		 532
532		 532,7
532,7		 0,99
0,93		 540- 85
595-648
7 Fluocinolon Acetaldehyd A
B		 + 71,1°
+ 110,8°		 232-5
224-7		 438
438		 438,5
438,5		 0,88')
0,83')		 1200-1250
1260-1350
8 Fluocinolon n-Butyraldehyd A
B		 + 69,0°
+ 94,5°		 196-200
169-72		 466
466		 466,5
466,5		 0,98
0,93		 1130-1190
1225-1320
9 Fluocinolon n-Caproaldehyd A
B		 + 65,9°
+ 92,7°		 143-7
167-70		 494
494		 494,6
494,6		 0,98
0,92		 870-930
960-1015
10 Fluocinolon n-Caprylaldehyd A
B		 + 61,0°
+ 88,2°		 166-9
124-7		 522
522		 522,6
522,6		 0,98
0,93		 735-765
790-850
11 Uß,l6a,\7a,
21-Tetrahy
dro xy-4-
pregnen-
3.20-dion		 Acetaldehyd A
B		 + 144,8°
+ 164,6°		 177-85
202-10		 404
404		 404,5
404.5		 0,98
0.91		 396-4Ϊ4
432-453
lortsct/ung 16a.l7a-Derivat
von		 mit Isomer [α]/
(. - U.2 in
CH:("I:)		 + 85.6°
+ 105,3°		 Mp
( C)		 Molekulargewicht
gel'. her.		 430,5
430,5		 18-CH1
ö (ppm)		 Zurückhalte
volumen
(ml)
Hei
spiel		 Prednacinolon n-Butyraldehyd Λ
B		 + 72,9°
+ 104,5°		 225-28
259-60		 430
430		 458,6
458,6		 0,99
0,93		 450-68
510-20
12 Prednacinolon n-Caproaldehyd A
B		 + 67,6°
+ 96,3°		 198-201
167-71		 458
458		 486,7
486,7		 0,99
0,93		 414-32
462-98
13 Prednacinolon n-Capo'laldehyd A
B		 + 66,0°
+ 93,2°		 169-73
143-46		 486
486		 514,7
514,7		 0,99
0,93		 355-365
385-400
14 Prednacinolon n-Decylaldehyd A
B		 157-66
124-7		 514
514		 0,99
0,93		 330- 350
365-385
15 ) DMSOd1,
Beispiel 16
Auftrennung von 16ct,l7&-(2'-Wasserstoff-2'-methyl)-methylendioxy-llß-hydroxy-21-(benzofuran-2-carbonyloxy-9-fluorpregna-l,4-dien-3,20-dion in Isomere.
Eine Lösung von 60 mg reinem Isomerengemisch von
16«,17a-(2'-Wasserstoff-2'-methyl)-methylendioxy-9-fluorpregna-l,4-dien-U«,21-diol-3,20-dion in 2 ml trokkenem Pyridin wurde zu 72,2 mg Benzofuran-2-carbonsäurechlorid, gelöst in 1 ml trockenem Dioxan, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man unter Rühren bei Raumtemperatur über Nacht stehen, der größere Teil der Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in 30 ml einer 3%igen Ammoniumchloridlösung gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und in 100 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde einmal mit 5%iger Natriumcarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Sephadex® LH-20 unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel Chromatographien. Die beiden Isomeren A und B von 16«,17a-(2'-Wasserstoff-2'-methyl)-
methylendioxy-11 ß-hydroxy-21 -(benzofuran-2-carbonyloxy)-9-fluorpregna-l,4-dien-3,20-dion wurden in den folgenden Ausbeuten und mit den folgenden Eigenschaften erhalten: A: 28,1 mg (35%); F. = 250 bis [α] y=+158,9° (c=0,2 in CH2Cl2); Molekulargewicht = 564 (theoretisch 564,6); Zurückhaltevolumen 270 bis 290 ml. B: 24,2 mg (30%); F. = 247-250° C; [λ] v = +168,3° (c = 0,2 in CH2Cl2); Molekulargewicht = 564 (theoretisch 564,6); ZurückhaUevolumen 300 bis 360 ml.
Die Isomerenreinheit (>98%) von A und B wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt, wobei das Signal
:s für 18-CHj bei O = 1,06 ppm (CDCl3) für A und bei O= 1,03 ppm (CDCl3) für B studiert wurde. Ähnliche Trennergebnisse erhielt man bei Verwendung von Merckogel® OR-OVA. 2000 sowie bei Verwendung von Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Äthylacetat, Tetrahydrofuran und Dioxan außer Chloroform als Eluiermittel bei beiden Gelmaterialtypen.
Beispiele 17 bis 27
Verschiedene 21-Ester der Isomerengemische, die nach den Beispielen 1 bis 15 hergestellt worden waren.
wurden analog dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren bereitet. Durch analoge Reinigung und Trennung erhielt man die in der nachfolgenden Tabelle 11 aufgeführten Isomeren. Die NMR-Untersuchungen wurden in CDCl3 durchgeführt.
Die für die Veresterung verwendeten Säurechloride
sind in der Tabelle 11 in der folgenden Weise abgekürzt:
NAC = Nicotinsäurechlorid, AAC = Acetylchlorid.
VAC = Valeriansäurechlorid, BAC = Benzofuran-2-car-
-is bonsäurechlorid.
Tabelle 11 5 Isomeren-
iach
mit		 Isomer (c = 0.2 in
CH2CI:)		 Mp.
( O		 Molekulargewicht
gef her.		 525,6
525,6		 18-CH,
ö (ppm)		 Zurück-
halte-
volumen
(ml)
Beispiel 21-Ester de;
gemisches t
Beisp.-Nr.		 NAC A
B		 + 121,6°
+ 135,0°		 268-70
275-7		 525
525		 504,6
504,6		 1.07
1,03		 340-65
375-410
17 1 VAC A
B		 + 76,6°
+ 102.4°		 248-51
261-4		 504
504		 462,5
462,5		 1,00
0,97		 276-306
318-354
18 1 AAC A
B		 + 87,2°
+ 111,0°		 235-8
259-63		 462
462		 592,7
592.7		 0,96
0,93		 325-55
360-90
19 1 BAC A
B		 + 139,1°
+ 157,8°		 135-45
205-12		 592
592		 553,6
553,6		 1,07
1,03		 250-75
280-320
20 3 NAC A
B		 + 102,0°
+ 132,9°		 207-10
252-4		 553
553		 532,7
532.7		 1,07
1,04		 320-45
350-80
21 3 VAC A
B		 + 67,0°
+ 97,7°		 170-1
254-6		 532
532		 1,00
0,97		 255-80
285-310
22 3 709 544/256
ίο
Fortsetzung Bcisp.-Nr. Isomeren-
lach		 Isomei - ι«]·.:
(c- = ü.2 in
CIIiCh)		 Mp. Molekulargewicht bor. 18-CM., 8
1		 Zurück
halte
volumen		 mg
mg
Beispiel 21-Ksterdcs
gemisches η		 7 mil ( C) gel". 582,6
582,6		 ö (ppm) (ml)
7 BAC A
B		 + 143,6°
+ 164,4°		 147-52
274-8		 582
582		 480,5
480,5		 1,06
1.02		 280-320
325-65
23 8 AAC A
B		 + 79,7°
+ 101,8°		 311-4
322-5		 480
480		 610,7
610,7		 0,99
0,95		 366-96
402-38
24 8 BAC A
B		 + 129,1°
+ 147,8°		 129-34
208-10		 610
610		 550,7
550,7		 1,05
1,03		 270-94
300-30
25 12 VAC A
B		 + 66,8°
+ 85,7°		 212-16
261-63		 550
550		 472,6
472,6		 0,98
0,95		 258-82
288-324
26 12 AAC A
B		 + 86,2°
+ 97,8°		 176-9
183-6		 472
472		 574,7
574,7		 0,99
0,96		 235-55
256-75
27 BAC A
B		 + 142,0°
+ 153,6°		 118-23
120-30		 574
574		 1,06
1,03		 200-25
230-60
28 Nachfolgend sind Beispiele
onftToffihrt Hip in herkömmlii		 galenischer Präparate
:her Weise hergestellt		 Phenylcarbinol
Wasser, steril, auf
wurden:
Beispiel
Wasserfreie Salbe Steroid Cetanol Flüssiges Paraffin Vaseline, auf
Beispiel
Creme
Steroid Monolein Wollfett Vaseline Zitronensäure Natriumeitrat Wassser, auf
Beispiel
Einreibemittel Steroid Cetanol Stearol Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat Sorbitanmonopalmitat Propylenglycol Metagin Propagin Wasser, auf
Beispiel
Tinktur Steroid Äthanol, bO°/big, auf
Beispiel
Suspension für Injektionen Steroid Natriumcarboxy methylcellulose Natriumchlorid Tween 80·')
0,001-0,2 5
20
100 2
0,001-0,2
2,5
42
0,3
0,9
100 g
0,001-0,2
3,2
0,2
0,5
4,8
0,08
0,02
100 g
3-500 mg 100 ml
0,05-IO mg
7 mg 7 mg 0,5 mg > ■') Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat.
Beispiel 33
Schaumaerosol
Steroid 0,001-0,2
Glycerin 4
Natriumcetylstearyl-
alkohol 0,2
Cetylstearylalkohol 3
s Isopropylmyristat 2
Metagin 0,1
Wasser 80
Tetrafluordichloräthan/
Difiuordichlormethan
,ο 40:60, auf 100
Wie aus den folgenden experimentellen Ergebnissen
klar ersichtlich ist, besitzt eine der stereoisomerer
Komponenten, die Komponente B, eindeutig physiolo-
4s gisch bessere Eigenschaften im Vergleich mit der
anderen stereoisomeren Komponente und dem Stereo-
isomerengemisch Die stereoisomere Komponente B
die die aktivere der beiden Komponenten A und B ir
dem Stereoisomerenpaar ist, kann als die stereoisomen
so Komponente definiert werden, die die höchste relative
Drehwirkung besitzt. In Verbindung mit der Gclfiltra
tion kann diese Komponente auch als das Stcreoisonie
definiert werden, das bei der Gelfiltration das größn Zurückhaltevolumen besitzt, d. h., die als letzte zusam
ss men mit dem Eluat die Gelfiltrationssäule verlaß1 Schließlich kann diese aktive stereoisomere Kompo ncnte auch als die Komponente definiert werden, die bc
NMR-Messungen den niedrigsten ö-Wcrt für 18 —CH
zeigt. Im folgenden wird diese aktive stereoisomer
do Komponente immer mit B bezeichnet. Was die ι
Verbindung mit der vorliegenden Erfindung zu seher
den Steroide betrifft, so wurden das Slereoisonierengc misch wie auch die einzelnen stereoisomeren Kompc nenten A und B bezüglich ihrer entzündungshemmer
ds den Aktivität im Granulomtest bei Ratten untersuch die der Adrenalectomie unterzogen wurden. Οΐ
angewendete experimentelle Verfahren entspricht wci
gehend dem, das von G. E η s e I h a r d t in »Arzncimi
rr
tel-Forschung«, 13, Seite 588, 1963 beschrieben wurde. Nach diesem Verfahren werden die Testsubstanzen örtlich in den eingepflanzten Wattebäuschen verabreicht. Es ist daher möglich, die lokale entzündungshemmende Wirkung in Granulomen und auch die System-Wirkungen in der Form des Thymusrückganges und einer Hemmung des Körpergewichtswachstums zu studieren.
Junge männliche Ratten des Spargue-Dawley-Stammes mit einem Gewicht von etwa 110 bis 130 g wurden unter einer Äthernarkose der Adrenalectomie unterzogen. Zwei sterilisierte Wattebäusche von jeweils etwa 6 mg wurden gleichzeitig subkutan an der Seite des Rückgrates eingepflanzt. Nach dem Aufwachen der Tiere wurden diese zu jeweils fünfen pro Käfig untergebracht und mit normalem Futter und 1% Natriumchloridlösung als Trinkwasser gefüttert. Am achten Testtag wurden die Tiere unter Äthernarkose getötet. Die um die Wattebäusche gebildeten Granulome wurden sorgfältig entfernt, und Thymus und Körpergewicht wurden gemessen. Die beiden Granulome von jedem Tier wurden über Nacht bei 8O0C getrocknet und gewogen. Nach Abziehen des ursprünglichen Gewichts der Wattebäusche wurde die Gewichtszunahme als ein Maß für das Granulomwachstum genommen.
Die Testsubstanzen wurden in Äthylacetat gelöst. Unter aseptischen Bedingungen wurden 0,05 ml dieser Lösungen in jeden der Wattebäusche eingespritzt, wonach man das Lösungsmittel in einem Exsiccator verdampfen ließ. Normalerweise wurden drei Konzentrationen jeder Testsubstanz mit den Standarddosierungen von 3,3, 30 und 270)>/Tier untersucht. Jede Testgruppe umfaßte normalerweise 10 Ratten. In die Wattebäusche der Kontrollgruppe wurde lediglich Äthylacetat eingespritzt, doch wurde die Behandlung im übrigen auf die gleiche Weise vorgenommen. Bei der Betrachtung der Wirkungen der Testsubstanzen wurden die mittleren Werte des Granulomwachstums, des Thymusgewichtes und der Körpergewichtszunahme vom Tag 0 bis zum Tag 8 in jeder Gruppe absolut und in Prozenten des entsprechenden Wertes der Kontrollgruppe bestimmt. Kurven, in denen die Dosis gegen die Wirkung aufgetragen wurde, wurden zur Bestimmung der Dosen verwendet, die eine 50%ige Verminderung des Granulomwachstums und des Thymusgewichtes und eine 25°/oige Verminderung der Körpergewichtszunahme ergeben.
Die Ergebnisse der mit den fraglichen Steroiden durchgeführten Experimente sind in der nachfolgenden Tabelle HI zusammengestellt. Aus der Tabelle ist klar ersichtlich, daß ein Aktivitätsunterschied zwischen den stereoisomeren Komponenten in jedem Isomerenpaar vorliegt und daß jeweils das zuletzt aus der Gelsäule eluierte Isomer die höchste Aktivität zeigt. Mit Hilfe des Trennverfahrens nach der vorliegenden Erfindung war er also möglich, zu zeigen, daß eine der stereoisomeren Komponenten, nämlich die Komponente B, eine eindeutig stärkere entzündungshemmende Wirkung besitzt als das entsprechende Stereoisomerengemisch.
Ungeachtet des Interesses an der Aufwendung von Steroidstrukturen mit einer hohen Aktivität besteht ein großer Bedarf an neuen Verbindungen mit einem besseren Verhältnis zwischen entzündungshemmender Wirkung und den nicht erwünschten Systemwirkungen, die nach der Resorption der Verbindungen beobachtet werden können. Thymusrückgang und Hemmung des Körperwachstums können als Beispiele solcher nicht erwünschter Effekte angesehen werden. Aus der Tabelle ist klar ersichtlich, daß es, um eine gute entzündungshemmende Wirkung (50% Hemmung des Granulomwachstums) zu erhalten, bei den Bezugssubstanzen Triamcinolonacetonid und Fluocinolonacetonid erforderlich ist, solche Dosierungen (etwa 125 bzw. 50}>/Tier) zu verabreichen, daß diese gleichzeitig eine starke Abnahme des Thymusgewichtes und der Körpergewichtszunahme bei den Testtieren verursachen. Bei den Verbindungen nach der Erfindung sind die Dosen, die zu einer 50%igen Hemmung des Granulomwachstums erforderlich sind, jedoch geringer oder möglicherweise gleich wie jene, die einen Thymusrückgang und eine Körpergewichtshemmung ergeben.
Selbst wenn die Komponente A keine so starke entzündungshemmende Wirkung wie die entsprechende Komponente B aufweist, kann es in bestimmten Fällen vorteilhafter sein, die Komponente A anstelle des Isomerengemisches zu verwenden, und zwar im Hinblick auf die besseren Eigenschaften bezüglich der nicht erwünschten Systemeffekte. Daher fallen unter den Erfindungsgedanken auch die voneinander getrennten Komponeiuen A und B, wobei die Komponente B jenes Isomer des Isomerenpaares ist, das die größere relative drehende Wirkung bzw. das größte Zurückhalte- oder Verweilvolumen bei der Gelfiltration aufweist, während die Komponente A das Isomer des Isomerenpaares ist, das die geringere Drehwirkung und das kleinere Zurückhalte- oder Verweilvolumen bei der Gelfiltration besitzt.
Tabelle 111
Zusammenstellung der biologischen Wirkungen der untersuchten Verbindungen
Isomer Dosis d'/Tier), erforderlich Tür 70
270		 25 »/„ige
Hemmung
von Körper
gewiehts-
/unahme
Verbindung, hergestellt nach
Heispiel Nr.		 A + B 50".l'ige Hemmung von Thymusgewieht
C iraiiuloiii wachstum		 115 100
>27O
Triamcinolonacetonid
1		 A 125
120		 50 60
1 B 270 100 30
1 A + B 30 140
35
13
Fortsetzuni:
Verbindung, hergestellt nach Beispiel Nr.
Isomer
14
Dosis (j'/Ticr). erforderlich für
50%igc Hemmung von Thymusgcwicht Griinulomwiiehstum
25%ige Hemmung von Kö'rpcrgcwichtszunahmc
2 A 25
2 B 10
3 A + B 10
3 A 25
3 B 3
4 A + B <3
4 A <3
4 B <3
5 A + B 17
5 A 30
5 B 10
Fluocinolonacetonid - 50
7 A 15
7 B 10
8 A + B 5
8 A 6
8 B 4
Prednacinolonacetonid - 270
12 A + B 100
12 A 125
12 B 40
13 A + B 10
13 A 8
13 B 5
16 A 5
16 B 3
17 A 7
17 B 3
18 A <3
18 B <3
20 A + B <3
20 A <3
20 B <3
21 A + B 1
21 A <3
21 B <3
22 A + B 10
22 A <3
22 B <3
25 A. + B <3
25 A <3
25 B <3
27 A + B <3
27 A <3
B < 3
130 60
>30
>30 17 70
100 50
130 90 90
14 12 6 10 13 10
105 80
125 70
175 >270
210 70 10 45 13 70 10 25 90 20 35 70 10 50 90 35 10 15 7 60
100 60
90
100
>30
>30
100
170
170
100
>270
>270
>270
20 20 15 50 50 50
>270 80
>270
50
90
100
>270
>45
10
20
20
33
10
20
50
10
70
30
33
10
20
20
40
100
35

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Abtrennung von Stereoisomerengemischen oder Isomerenpaaren von Pregna-1,4-dien-11 -ol-3,20-dionen der allgemeinen Forme!
    HO
    CH, γ On - / \ H I O C I Y--CV R \
    ο ν
DE2323216A 1972-05-19 1973-05-09 Verfahren zur Auftrennung von Stereoisomerengemischen von Pregna-1,4dien-11 -ol-33-dionen Expired DE2323216C3 (de)

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