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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnansäurederivaten der allgemeinen Formel
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mit αF- oder ssF-ständigem Substituenten OR2' worin - A-B- die Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CCl=CH-,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, oder R2 und R3 gemeinsam eine Dialkylmethylen- oder Cycloalkylidengruppe,
Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleich grossem oder kleinerem Atomgewicht als
Y bedeuten.
Unter einem Halogenatom Z soll vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, unter einem Halogenatom Y soll vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom verstanden werden.
Als Acylgruppen R2 kommen solche Säurereste in Frage, die sich von physiologisch verträglichen Säuren ableiten, Geeignete Säuren sind beispielsweise organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder In üblicher Weise, z. B. durch Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls In geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.
Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichlor- essigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylamino-, Piperidino- und Morpholinoessigsäure, Bernsteinsäure, Adi- pinsäure, Benzoesäure und Nicotinsäure.
Besonders bevorzugte Acylgruppen R2 sind Alkancarbonsäurereste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und der Benzoylrest.
Unter einem gegebenenfalls substituierten Kohlenwassersstoffrest R3 soll beispielsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome besitzt. Diese Gruppe kann aliphatisch oder cycloaliphatisch, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert sein.
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seienHydroxygruppen ; nieder-Alkyloxygruppen, z. B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder tert. Butyloxygruppe ; Carboxylgruppen und deren Natrium- und Kaliumsalze, Aminogruppen und deren Salze ; oder Mono- oder Diniederalkylaminogruppen, z. B. die Methylamin-, Dimethylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Propylamino- oder Butylaminogruppe und deren Salze.
Als Salze der Amino-, Mono-niederalkylamino- oder Diniederalkylaminogruppen kommen vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Maleate oder Tartrate dieser Gruppen In Betracht.
Als Gruppen R seien beispielsweise genannt : die Methyl-, Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Butyl- (2)-, Pentyl-, Isopentyl-, tert. Pentyl-, Pentyl- (Z)-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-,
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Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Decyl-, 3-Phenylpropyl-, 3-Phenylprop-2-enyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-, Hexadecyl- und Octadecylgruppe.
Vorzugsweise soll unter dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist.
Unter Dialkylmethylengruppen R2 undR sollen solche Gruppen verstanden werden, in denen die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben. Als Dialkylmethylengruppen seien z. B. genannt : die 2, 2-Propyliden- gruppe, die 2,2-Butylidengruppe, die 2, 2-Pentylidengruppe, die 3, 3-Pentylidengruppe oder die 2,2-Hexylidengruppe. BevorzugteCycloalkylidengruppenRundR sind der Cyolopentyliden-oder Cyclohexylidenrest.
Verbindungen, die den erfindungsgemäss erhältlichen strukturanalog sind, sind in der DE-AS 1173467 beschrieben. In dieser Auslegeschrift ist eine allgemeine Formel enthalten, welche formal einige der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen mitumfasst. In den Ausführungsbeispielen werden aber nur solche Substanzen offenbart, die sich in mindestens drei Strukturmerkmalen von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen unterscheiden, da die in der genannten DE-AS beschriebenen Substanzen kein 60 !-Fluoratom enthalten, keine 16a-Methylgruppe aufweisen und alle eine 170 ! -Hydroxygruppe haben. In Spalte 4 der DE-AS wird pauschal erwähnt, dass die Verbindungen therapeutische Eigenschaften, z. B. Hormonwirkung, besitzen.
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fung solcher Verbindungen wird durch die DE-AS 1173467 weder vorweggenommen noch nahegelegt.
Auf Grund des Inhaltes der DE-AS musste der Sachverständige vielmehr annehmen, dass sich Pregnanderivate mit einer 20-Hydroxy-21-säure-Seitenkette durch keine besonderen pharmakologischen Eigenschaften auszeichnen würden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Pregnansäurederivate der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin - A-B-, Y und Z die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (1) besitzen und
Q die Gruppierungen
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R4 eine Alkylgruppe und
Rs eine Acylgruppe bedeuten, durch Behandeln mit starken Basen umlagert, und gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise vorhandene Estergruppen verseift und/oder freie 20-Hydroxygruppen und/oder 21-Säuregruppen verestert oder mit Ketonen kondensiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (in) werden vorzugsweise durch Behandeln mit starken Basen in wässeriger alkoholischer Lösung in die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) umgelagert. Als starke Basen kann man Alkalihydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd ; Erdalkalioxyde, z. B.
Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd ; oder quartäre Ammoniumsalze, z. B. Tetramethylammoniumhy- droxyd, verwenden. Diese Reaktion kann beispielsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden ; es ist aber auch möglich, diese Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchzuführen.
Beim erfindungsgemässen Verfahren entstehen Gemische der 20Q ! F- und 20ssF-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel (I). Diese Gemische können durch Chromatographie und/oder Kristallisation in ihre Kom-
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Tabelle Rattenohrtest
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Relative <SEP> Wirksamkeit
<tb> im <SEP> Vergleich <SEP> zum
<tb> Fluocortolon <SEP> : <SEP>
<tb> A <SEP> 6α-Fluor-11ss,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-
<tb> -1,4-pregnadien-21-säure-methylester <SEP> 0,7
<tb> B <SEP> 6α-Fluor-11ss,20ssF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-
<tb> -1,4-pregnadien-21-säure-methylester <SEP> 0,6
<tb> C <SEP> 6α-Fluor-11ss,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-
<tb> -1,4-pregnadien-21-säure-butylester <SEP> 1,2
<tb> D <SEP> 6α-Fluor-11ss%,20ssF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-
<tb> -1,4=pregnadien-21-säure-butylester <SEP> 1,0
<tb>
6α-Fluor-11ss,21-dihydroxy- ähnlichen Ergebnissen kommt man, wenn man die lokale antiphlogistische Wirksamkeit im Vasokonstriktionstest an Menschen bestimmt.
Darüber hinaus zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) Uberraschenderweise Eigenschaften, die nach dem bekannten Stand der Technik bei entzündungshemmend wirkenden Corticoide niemals beobachtet wurden.
Es wurde nämlich gefunden, dass die getesteten Verbindungen systemisch völlig unwirksam sind, wie die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen zeigen : SPF-Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes mit
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1 mlInjektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmasses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend injiziert man den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz, gelöst in einem Gemisch aus
29% Benzylbenzoat und 71% Rizinusöl. Nach weiteren 24 h wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, dass ihnen eine testsub- stanzfreie Benzylbenoat-Rizinusöl-Mischung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in Ublicher Weise die prozentuale Ödem-Hemmwirkung berech- net.
Bei diesen Versuchen dient als Vergleichssubstanz ebenfalls das bekannte 0-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Benzylbenzoat-Rizinusöl-Mischung Diese Verbindung bewirkt bei einer Dosis von 1, 0 mg/kg Körper- gewicht eine etwa 40% lge Ödem-Hemmwirkung. Fuhrt man diese Versuche beispielsweise mit 0, 3, 1, 0, 3, 0
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mg 6a-Fluor-llss, 20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1, 4-pregnadien-21-säuremethylester, 6a-Flu-Ödem-Hemmwirkung ; diese Substanzen sind also systemisch nicht antiinflammatorisch wirksam.
Zur Bestimmung des thymolytischen Effektes werden SPF-Ratten mit einem Gewicht von 70 bis 110 g unter Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz, gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rizinusöl, subcutan injiziert bekommen. Am 4. Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymusgewicht bestimmt. Die Kon- trolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymusgewichten wird In Üblicher Weise der prozentuale thymolyti- sche Effekt errechnet.
Als Verglelohsaubstanz dient wieder das 6α-Fluor-11ss,-21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-
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20-dlon, welches bei einer Dosierung von l, Omg/kgKörpergewichtelneetwa35%igeThymolyse bewirkt.Dass die Pregnansäurederivate der allgemeinen Formel (I) keine systemischen Nebenwirkungen besitzen, lässt sich ebenso mit Hilfe des Eoainophilenteata, Glykogentests oder Natrium-Kalium-Retentionstests nachweisen.
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Im Rahmen der Erfindung wurden also Verbindungen synthetisiert, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber systemisch unwirksam sind. Diese Verbindungen sind also geeignet zur Behandlung von Hautentzündungen, sie sind aber überraschenderweise völlig unwirksam, sobald sie In den Blutkreislauf gelangen.
Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Corticoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Corticoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzündet Haut oder infolge von Hautverletzungen In die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen In vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.
Bei den topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Pregnansäurederivaten, wie sie nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlich sind, besteht dieser Nachteil nicht. Sie sind deshalb zur lokalen Behandlung von Entzündungen wesentlich geeigneter als die bekannten Corticoide. Man kann deshalb diese Substanzen unbedenklich selbstbei solchen Personen, wie beispielsweise bei Säuglingen, schwangeren Frauen oder Diabetikern, topisch anwenden, bei denen die topische Behandlung mit konventionellen Corticoide im Hinblick auf die systemische Nebenwirkung vermieden werden sollte.
Die neuen Pregnansäurederivate eignen sich in Kombination mit den In der galenischen Pharmazie oubli- chen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosaceae, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren 20-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel (I) sind darüber hinaus wertvolle Zwischenprodukte, die vorzugsweise zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der
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verwendet werden. Dies kann beispielsweise in der Weise geschehen, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Methylenoxyd löst und dann mittels aktivem Mangan (IV)-oxyd oxydiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) besitzen ebenfalls bei lokaler Anwendung eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit und sind darüber hinaus ebenfalls systemisch unwirksam.
Bisher noch nicht beschriebene Ausgangsverbindungen (in) lassen sich beispielsweise auf folgendem Wege herstellen :
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IIm Vakuum. Ausbeute : 1, 05 g 6α-Fluoro-11ss-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-al als Roh- produkt.
Beispiel 2 : Unter den Bedingungen des Beispiels 1 werden aus l, 00 g 6α,9α-Difluor-11ss-hydroxy-
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3, 20-dioxo-16a-methyl-l, 4-pregnadien-21-al 50 mg 6a, 9a-Difluor-llss, 20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-droxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethylester vom Fp. = 234 bis 2360C erhalten.
Das Ausgangsmaterial erhält man analog zu den Angaben im Anschluss an Beispiel 1, ausgehend von 6α,9α-Difluor-11ss,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnansäurederivaten der allgemeinen Formel
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mit α- oder ss-ständigem Substituenten OR1, worin - A-B- die Grupplerungen -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CCl=CH-, R, ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, Ra ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, oder R,undR gemeinsam eine Dialkylmethylen- oder Cycloalkyl1dengruppe,
Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und
Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleich grossem oder kleinerem Atomgewicht als
Y bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungenderallgemeinen Formel
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worin - A-B-,
Y und Z die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) besitzen und
Q die Gruppierungen
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.