KR20230161551A - 제제학적으로 안정성이 향상된 연질 캡슐 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 제제학적으로 안정성이 향상된 연질 캡슐에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 자기-유화(self-emulsifying) 특성의 내용물 및 높은 일차 아민(primary amine) 함량을 갖는 저분자량 젤라틴 가수분해물을 포함하는 피막을 포함으로써, 자기-유화 특성의 내용물을 포함하는 연질 캡슐에서 일반적으로 발생하는 유효성분의 붕해지연을 방지할 수 있는 제제학적으로 안정성이 향상된 연질 캡슐에 관한 것이다.

Description

제제학적으로 안정성이 향상된 연질 캡슐{Soft capsules having improved pharmaceutical stability}
본 발명은 제제학적으로 안정성이 향상된 연질 캡슐에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 자기-유화(self-emulsifying) 특성의 내용물 및 높은 일차 아민(primary amine) 함량을 갖는 저분자량 젤라틴 가수분해물을 포함하는 피막을 포함하는, 제제학적으로 안정성이 향상된 연질 캡슐에 관한 것이다.
연질 캡슐은 코어 성분인 내용물(충전물)과 쉘 성분인 젤라틴 피막(외피)으로 구성되어 있으며 이때 캡슐 내용물은 활성을 지닌 1종 이상의 유효성분과 기제(부형제, Excipients)로 구성되고, 피막은 젤라틴과 일정량의 가소제 및 물로 이루어진다.
피막의 주요 구성 성분인 젤라틴은 동물의 결합조직을 구성하는 콜라겐(Collagen)을 가수분해시켜 얻는 물질로 폴리펩타이드(Polypeptide) 사슬이 복잡하게 엉겨있는 폴리머이다. 폴리펩타이드 사슬에는 결합할 수 있는 반응성이 큰 활성기(-COOH, -NH2, -SH, -OH)가 포함되어 있다. 젤라틴 분자들 간의 활성기는 시간이 경과함에 따라 공유결합을 형성하여 점차적으로 거대한 그물 구조(네트워크 분자, Network molecule) 형태를 가지게 된다. 이 현상으로 인해 젤라틴은 물에 용해되지 않게(불용화) 되며, 이로 인해 연질 캡슐의 피막 전체가 불용화 되어, 붕해가 지연되게 된다.
젤라틴 분자간의 네트워크 형성에 영향을 주는 요인으로는 높은 온도, 피막 의 높은 수분 함량, 유효성분 또는 부형제에 함유된 알데히드 또는 케톤 화합물, 탄닌, 철 또는 크롬, 알루미늄 금속이온 등을 들 수 있다.
젤라틴의 불용화 기전은 주로 카르보닐아민 반응에 의해 이루어지며, 이 반응은 알데히드 화합물이 피막 내부에 존재하고 수분을 많이 함유할 경우 신속히 진행된다.
연질 캡슐의 내용물은 액상 또는 페이스트상 형태를 간편하게 충전할 수 있는 장점을 가지고 있어 주성분을 오일이나 친수성기제에 현탁 또는 용해시켜 캡슐 내용물로 사용한다. 캡슐 내용물로 오일 기제를 사용한 경우 친수성 기제를 사용한 연질 캡슐보다 물리적 안정성은 우수하나 제제학적으로 생체이용률 및 속효성이 떨어지는 단점이 있다.
특히, 약리학적 유효성분이 친유성이거나 또는 불용성인 경우에는 일반적으로 용출률이나 생체이용률이 낮기 때문에, 이를 개선하기 위하여 계면활성제, 용해보조제, 지질성 물질 등의 혼합물에 유효성분을 용해시켜 자기-유화의 특성을 갖는 충전물로 제조한다. 그러나, 이 내용물은 물에 쉽게 분산이 되는 성질을 가지고 있어 연질 캡슐로 제형화할 경우 젤라틴 피막 내의 수분 속으로 분산·이행됨에 따라 유효성분의 피막불용화(붕해지연) 문제가 발생하기 쉽다.
본 발명자들은 연질 캡슐에 포함되는 약리학적 유효성분의 용출 또는 생체 이용률을 높이기 위해 예의 연구한 결과, 자기-유화 특성의 내용물을 포함하는 연질 캡슐에서 발생하기 쉬운 유효성분의 피막불용화(붕해지연) 문제를 개선할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 목적은 자기-유화 특성의 내용물을 포함하면서, 캡슐 피막의 수분으로 인한 유효성분의 피막으로의 이행이 현저히 감소되고, 붕해지연이 개선된 제제학적으로 안정된 연질 캡슐 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
i) 적어도 5의 log P를 가지는 친유성 화합물 및 비히클을 포함하는 코어(core); 및
ii) 젤라틴 가수분해물 및 젤라틴 가수분해물과 젤라틴을 포함하는 젤라틴 조성물 중 1종 이상, 가소제 및 물을 포함하는 캡슐(capsule) 쉘을 포함하고,
여기에서, 상기 비히클은 (a) 포유동물에서 림프 흡수를 달성하기에 충분한 적어도 500 mg의 지방 성분 및 (b) 친수성 계면활성제를 포함하며; 상기 지방 성분은 장쇄 지방산의 모노-글리세라이드, 장쇄 지방산의 트리-글리세라이드, 및 장쇄 지방산의 모노- 및 트리-글리세라이드로부터 선택되고; 상기 모노글리세라이드 내 장쇄 지방산은 14 내지 24 탄소 원자를 가지는 지방산 사슬로부터 선택되며, 상기 트리글리세라이드 내 장쇄 지방산은 14 내지 24 탄소 원자를 가지는 지방산 사슬로부터 선택되고; 트리글리세라이드 대 모노글리세라이드의 중량비는 2.8:1 내지 1:5의 범위이며; 중량비 (a):(b)는 10:1 내지 1:2이고,
상기 젤라틴 가수분해물은 100 내지 2000 Da의 평균 분자량 및 1 ㎍의 젤라틴 가수분해물 당 1.0 × 10-3 ~ 1.0 × 10-2 μMol의 평균 일차 아민 함량을 갖는 것이며,
상기 젤라틴 조성물은 젤라틴 조성물 중량 기준으로 1 내지 20%의 젤라틴 가수분해물 및 중량 기준으로 80 내지 99%의 젤라틴을 포함하는 것인,
연질 캡슐 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 지방 성분은 장쇄 지방산의 모노-글리세라이드 및 트리-글리세라이드를 포함하고, 트리-글리세라이드 대 모노-글리세라이드의 중량비는 2:1 내지 1:3의 범위일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 코어는 적어도 0.8의 AUC(0-inf)(절식) / AUC(0-inf)(섭식)을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, (a):(b)의 중량비는 4:1 내지 1:2의 범위일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 모노-글리세라이드 내 장쇄 지방산은 리놀렌산, 올레산, 팔미트산, 리놀레산 및 스테아르산으로부터 선택될 수 있고, 상기 트리-글리세라이드 내 장쇄 지방산은 리놀렌산, 올레산, 팔미트산, 리놀레산 및 스테아르산으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 장쇄 지방산의 트리-글리세라이드를 포함하는 지방 성분이 자연 유래 오일(naturally derived oil)일 수 있고, 상기 자연 유래 오일은 대두유(soybean oil), 올리브유, 참기름, 홍화유, 땅콩유, 유채유(rapeseed oil), 해바라기유, 코코넛유, 옥수수유, 해바라기씨유, 면실유(cotton seed oil), 팜유, 땅콩 오일(arachidis oil) 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 비히클은 자기-유화성(self-emulsifying)을 갖는다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 친유성 화합물은 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate), 아시트레틴(acitretin), 알릴에스트레놀(allylestrenol), 알파 토코페롤(alpha tocopherol), 아미다론(amidarone), 아프레피탄트(aprepitant), 아트로바스타틴(atorvastatin), 벡사로텐(bexarotene), 브로모크립틴(bromocriptine), 칸데사르탄(candesartan), 시나칼세트(cinacalcet), 클로미펜(clomiphene), 디에틸 스틸베스트롤(diethyl stilbestrol), 디호모-감마-리놀레산(dihomo-gamma-linoleic acid), 에바스틴(ebastine), 에르고칼시페롤(ergocalciferol), 페노피브레이트(fenofibrate), 푸시드산(fucidic acid), 할로판트린(halofantrine), 이르베사르탄(irbesartan), 이소트레티노인(isotretinoin), 이트라코나졸(itraconazole), 라파티닙(lapatinib), 리라글루티드(liraglutide), 로라티딘(loratidine), 난드롤론 데카노에이트(nandrolone decanoate), 넬피나비르(nelfinavir), 올메사르탄(olmesartan), 오르리스타트(orlistat), 포사코나졸(posaconazole), 프로부콜(probucol), 랄록시펜(raloxifene), 리토나비르(ritonavir), 타목시펜(tamoxifen), 텔미사르탄(telmisartan), 테프레논(teprenone), 티프라나비르(tipranavir), 발사르탄(valsartan) 및 주클로펜틱솔(zuclopenthixol)로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 캡슐 쉘은 30 내지 60 중량%의 젤라틴 가수분해물 및 젤라틴 조성물 중 1종 이상, 20 내지 40 중량%의 가소제 및 20 내지 40 중량%의 물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서,상기 젤라틴 가수분해물은 13%를 초과하는 가수분해 정도(degree of hydrolysis)를 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 젤라틴 가수분해물의 평균 분자량은 100 내지 1500 Da의 범위일 수 있고, 추가 양태에서 400 내지 1200 Da의 범위일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 젤라틴 조성물은 중량 기준으로 5 내지 10%의 젤라틴 가수분해물 및 90 내지 95%의 젤라틴을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 젤라틴 가수분해물 및 젤라틴 조성물 중 1종 이상 의 젤리 강도(jelly strength)가 160 내지 200 블룸(bloom)일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 가소제는 글리세린, 소르비톨, 소르비탄, 말티톨, 폴리글리시톨, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있고, 추가 양태에서 글리세린, 소르비톨, 소르비탄 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있으며, 추가 양태에서 소르비톨과 소르비탄의 혼합물 또는 글리세린과 소르비톨의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 캡슐 쉘은 착색제, 차광제, 착향제, 감미제, 산미제, 산화방지제 및 보존제로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 연질 캡슐은 피막의 주성분으로 높은 일차 아민 함량을 갖는 저분자량 젤라틴 가수분해물을 포함하여 자기-유화 특성의 내용물을 포함하는 연질 캡슐에서 일반적으로 발생하는 유효성분의 붕해지연을 방지함으로써 우수한 제형 안정성을 갖는다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 자기-유화 특성의 내용물을 포함하면서, 캡슐 피막의 수분으로 인한 유효성분의 피막으로의 이행이 현저히 감소되고, 붕해지연이 개선된 제제학적으로 안정된 연질 캡슐에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은
i) 적어도 5의 log P를 가지는 친유성 화합물 및 비히클을 포함하는 코어(core); 및
ii) 젤라틴 가수분해물 및 젤라틴 가수분해물과 젤라틴을 포함하는 젤라틴 조성물 중 1종 이상, 가소제 및 물을 포함하는 캡슐(capsule) 쉘을 포함하고,
여기에서, 상기 비히클은 (a) 포유동물에서 림프 흡수를 달성하기에 충분한 적어도 500 mg의 지방 성분 및 (b) 친수성 계면활성제를 포함하며; 상기 지방 성분은 장쇄 지방산의 모노-글리세라이드, 장쇄 지방산의 트리-글리세라이드, 및 장쇄 지방산의 모노- 및 트리-글리세라이드로부터 선택되고; 상기 모노글리세라이드 내 장쇄 지방산은 14 내지 24 탄소 원자를 가지는 지방산 사슬로부터 선택되며, 상기 트리글리세라이드 내 장쇄 지방산은 14 내지 24 탄소 원자를 가지는 지방산 사슬로부터 선택되고; 트리글리세라이드 대 모노글리세라이드의 중량비는 2.8:1 내지 1:5의 범위이며; 중량비 (a):(b)는 10:1 내지 1:2이고,
상기 젤라틴 가수분해물은 100 내지 2000 Da의 평균 분자량 및 1 ㎍의 젤라틴 가수분해물 당 1.0 × 10-3 ~ 1.0 × 10-2 μMol의 평균 일차 아민 함량을 갖는 것이며,
상기 젤라틴 조성물은 중량 기준으로 1 내지 20%의 젤라틴 가수분해물 및 중량 기준으로 80 내지 99%의 젤라틴을 포함하는 것인, 연질 캡슐 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 지방 성분은 상기 지방 성분이 없는 조성물과 비교하여 절식 상태에서 그리고 섭식 상태에서 경구 투여에 의해 상기 친유성 화합물의 장 림프 수송을 향상 또는 촉진시키기에 충분한 양으로 존재한다.
본 발명에서, 상기 지방 성분은 장쇄 지방산의 모노-글리세라이드, 장쇄 지방산의 트리-글리세라이드, 및 장쇄 지방산의 모노- 및 트리-글리세라이드로부터 선택될 수 있고, 구체적으로 장쇄 지방산의 모노-글리세라이드 및 트리-글리세라이드를 포함하며, 트리글리세라이드 대 모노글리세라이드의 중량비는 2:1 내지 1:3의 범위일 수 있다.
본 발명에서, 상기 모노-글리세라이드 내 장쇄 지방산은 리놀렌산, 올레산, 팔미트산, 리놀레산 및 스테아르산으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서, 상기 트리-글리세라이드 내 장쇄 지방산은 리놀렌산, 올레산, 팔미트산, 리놀레산 및 스테아르산으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서, 상기 장쇄 지방산의 트리-글리세라이드를 포함하는 지방 성분이 자연 유래 오일(naturally derived oil)일 수 있다. 또한, 상기 자연 유래 오일은 예컨대 대두유(soybean oil), 올리브유, 참기름, 홍화유, 땅콩유, 유채유(rapeseed oil), 해바라기유, 코코넛유, 옥수수유, 해바라기씨유, 면실유(cotton seed oil), 팜유, 땅콩 오일(arachidis oil) 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서 상기 지방 성분은 올리브유, 대두유, 올리브유 및 글리세롤 모노-올레에이트의 혼합물, 및 대두유 및 글리세롤 모노-올레에이트의 혼합물로부터 선택된다. 또한, 일 구체예에서 상기 지방 성분은 어떠한 트리글리세라이드도 포함하지 않지만 단지 모노-글리세라이드, 예컨대 글리세롤 모노-올레에이트를 포함한다.
본 발명에서, 상기 (a):(b)의 중량비는 4:1 내지 1:2의 범위일 수 있다.
본 발명에서, 상기 비히클은 자기-유화성(self-emulsifying)을 갖는다.
본 발명에서, 상기 코어는 적어도 0.8의 AUC(0-inf)(절식) / AUC(0-inf)(섭식)을 나타낸다.
본 발명에서, 상기 적어도 5의 log P를 가지는 친유성 화합물은 상기 조성물 중량 기준으로 0.1 내지 60 중량%, 0.1 내지 50 중량%, 0.1 내지 40 중량%, 0.1 내지 30 중량%, 0.5 내지 60 중량%, 0.5 내지 50 중량%, 0.5 내지 40 중량% 또는 0.5 내지 30 중량% 양으로 존재할 수 있다. 여기서 "log P"는 물질의 분배계수를 지칭한다. 물질의 log P는 n-옥탄올 내 물질의 용해도 대 물 내 물질의 용해도의 비의 밑이 10인 로그값이다.
또한, 상기 친유성 화합물은 예컨대, 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate), 아시트레틴(acitretin), 알릴에스트레놀(allylestrenol), 알파 토코페롤(alpha tocopherol), 아미다론(amidarone), 아프레피탄트(aprepitant), 아트로바스타틴(atorvastatin), 벡사로텐(bexarotene), 브로모크립틴(bromocriptine), 칸데사르탄(candesartan), 시나칼세트(cinacalcet), 클로미펜(clomiphene), 디에틸 스틸베스트롤(diethyl stilbestrol), 디호모-감마-리놀레산(dihomo-gamma-linoleic acid), 에바스틴(ebastine), 에르고칼시페롤(ergocalciferol), 페노피브레이트(fenofibrate), 푸시드산(fucidic acid), 할로판트린(halofantrine), 이르베사르탄(irbesartan), 이소트레티노인(isotretinoin), 이트라코나졸(itraconazole), 라파티닙(lapatinib), 리라글루티드(liraglutide), 로라티딘(loratidine), 난드롤론 데카노에이트(nandrolone decanoate), 넬피나비르(nelfinavir), 올메사르탄(olmesartan), 오르리스타트(orlistat), 포사코나졸(posaconazole), 프로부콜(probucol), 랄록시펜(raloxifene), 리토나비르(ritonavir), 타목시펜(tamoxifen), 텔미사르탄(telmisartan), 테프레논(teprenone), 티프라나비르(tipranavir), 발사르탄(valsartan) 및 주클로펜틱솔(zuclopenthixol)로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 친유성 화합물은 유리 산, 유리 염기 또는 염기 형태일 수 있고, 치료적으로 효과적인 경우 친유성 화합물의 혼합물이 사용될 수 있다.
또한, 상기 친유성 화합물은 캡슐제 내로 충전 이전에 상기 비히클 내에서 가용화될 수 있다.
본 발명에서, 상기 친수성 계면활성제는 본 명세서에 기술된 어느 것일 수 있다. 적합한 친수성 계면활성제는 수소화된 피마자유 에톡실레이트(예컨대, 폴리옥실 35 피마자유), 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80) 또는 10 이상의 친수성-친유성 밸런스(HLB) 값을 가지는 어떠한 기타 친수성 계면활성제, 및 상기 중 어느 하나의 어느 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 캡슐 쉘은 30 내지 60 중량%의 젤라틴 가수분해물 및 젤라틴 조성물 중 1종 이상, 20 내지 40 중량%의 가소제 및 20 내지 40 중량%의 물을 포함할 수 있고, 구체적으로 35 내지 55 중량%의 젤라틴 가수분해물 및 젤라틴 조성물 중 1종 이상, 20 내지 35 중량%의 가소제 및 20 내지 35 중량%의 물을 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로 40 내지 50 중량%의 젤라틴 가수분해물 및 젤라틴 조성물 중 1종 이상, 20 내지 30 중량%의 가소제 및 20 내지 35 중량%의 물을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 젤라틴 가수분해물은 13%를 초과하는 가수분해 정도(degree of hydrolysis; DH)를 갖을 수 있다. 여기서 DH는 단백질 분해효소에 의해 가수분해된 젤라틴 출발 물질에 존재하는 펩티드 결합의 총수에 대한 백분율이다. DH는 본 발명이 속하는 기술분야에서 널리 알려진 방법, 예를 들면, 애들러-니센 (Adler-Nissen) 방법에 의해 계산될 수 있다.
또한, 상기 젤라틴 가수분해물은 젤라틴 출발물질에 비해 보다 낮은 평균 분자량 및 보다 높은 일차 아민 함량을 가지는 것으로, 젤라틴 출발 물질에 비해 유리 글리신, 기타 아미노산 및 작은 펩티드의 양이 증가된 상이한 길이의 펩티드의 혼합물을 포함하여 가교-형성 반응을 방지할 수 있다. 이에 자기-유화성의 내용물(예컨대, 코어)를 포함하는 연질 캡슐 조성물에서 발생하기 쉬운 유효성분(예컨대, 친유성 화합물)의 피막(예컨대, 캡슐 쉘) 불용화(붕해지연)를 개선할 수 있다.
구체적으로, 상기 젤라틴 가수분해물은 100 내지 2000 Da의 평균 분자량을 가질 수 있고, 보다 구체적으로 100 내지 1500 Da의 평균 분자량을 가질 수 있으며, 보다 더 구체적으로 400 내지 1200 Da의 평균 분자량을 가질 수 있다. 상기 평균 분자량은 전자-분무 이온화 액체 크로마토그래피 질량 분석법(ESI-LC/MS)에 의해 측정된 젤라틴 가수분해 물의 분자량이다.
또한, 상기 젤라틴 가수분해물은 1 ㎍의 젤라틴 가수분해물 당 1.0 × 10-3 ~ 1.0 × 10-2 μMol의 평균 일차 아민 함량을 가질 수 있다.
또한, 상기 젤라틴 가수분해물은 20개 이하의 아미노산으로 구성된 평균 폴리펩티드 길이를 가질 수 있고, 구체적으로 6개 내지 18개의의 아미노산으로 구성된 평균 폴리펩티드 길이를 가질 수 있으며, 보다 구체적으로 4개 내지 18개의 아미노산으로 구성된 평균 폴리펩티드 길이를 가질 수 있다. 폴리펩티드 사슬의 길이는 크기-배제 크로마토그래피/고성능 액체 크로마토그래피(SEC/HPLC)에 의해 간접적으로 결정될 수 있다.
본 발명에서, 상기 젤라틴 조성물은 상기 젤라틴 가수분해물 및 보다 높은 분자량의 약학 등급 젤라틴을 포함한다. 구체적으로, 젤라틴 조성물은 중량 기준으로 1 내지 20%의 젤라틴 가수분해물 및 중량 기준으로 80 내지 99%의 젤라틴을 포함할 수 있고, 보다 구체적으로 중량 기준으로 5 내지 10%의 젤라틴 가수분해물 및 90 내지 95%의 젤라틴을 포함할 수 있다.
상기 젤라틴은 통상적으로 높은 평균 분자량을 가진다. 구체적으로, 상기 젤라틴은 200,000 Da보다 큰 평균 분자량을 가질 수 있고, 150,000 Da보다 큰 평균 분자량을 가질 수 있으며, 또는 100,000 Da 내지 200,000 Da의 평균 분자량을 가질 수 있다.
상기 젤라틴 가수분해물은 광범위한 물리적 특성 및 기능적 특성을 갖는 수 개의 타입의 젤라틴과 혼합될 수 있다. 특정한 젤라틴의 선택은 젤라틴 조성물의 의도된 용도에 따라 크게 변할 수 있다. 일반적으로, 젤라틴은 통상적으로 동물의 피부 및 뼈와 같은 여러 적합한 원재료로부터 입수가능한 콜라겐 또는 콜라겐 풍부 조직(collagen rich tissue)으로부터 유래된다. 예컨대, 젤라틴은 타입 A 젤라틴, 타입 B 젤라틴, 또는 타입 A 젤라틴 및 타입 B 젤라틴의 혼합물일 수 있다. 효소적 방법에 의해 제조된 젤라틴은 타입 A 및/또는 타입 B 젤라틴을 대체하기 위해 이용될 수 있다.
상기 젤라틴 가수분해물 또는 젤라틴 조성물의 제조방법은 국제공개번호 WO 2006/128685를 참조한다.
본 발명에서, 상기 젤라틴 가수분해물 및 젤라틴 조성물 중 1종 이상의 젤리 강도(jelly strength)는 160 내지 200 블룸(bloom)일 수 있다.
본 발명에서, 상기 가소제는 글리세린, 소르비톨, 소르비탄, 말티톨, 폴리글리시톨, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있고, 구체적으로 글리세린, 소르비톨, 소르비탄 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있으며, 보다 구체적으로 소르비톨과 소르비탄의 혼합물 또는 글리세린과 소르비톨의 혼합물일 수 있다.
본 발명에서, 상기 캡슐 쉘은 착색제, 차광제, 착향제, 감미제, 산미제, 산화방지제 및 보존제로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 연질 캡슐 조성물의 파열 강도는 6.0 내지 9.0 N일 수 있다.
한편, 상기 연질 캡슐 조성물을 제조하는 방법은 당업계에서 연질 캡슐 제제의 제조를 위해 통상적으로 사용되는 방법을 채용하거나 또는 이를 적절히 변경할 수 있으므로 본 발명은 이에 대한 구체적인 설명은 생략한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 비교예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ~ 4, 비교예 1: 연질 캡슐의 제조
1. 연질 캡슐 피막의 제조
표 1에 나타낸 조성으로 원료를 피막 제조용 멜팅 탱크에 투입한 후, 팽윤, 가온 용해(70 ~ 80℃), 탈포 공정을 거쳐 연질 캡슐 피막을 제조하였다.
성분 종류 비교예 1 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
Gelatin 150 LB 젤라틴 42.25% - - - -
Glycerin 가소제 11.70% - - - -
Sorbitol Special 가소제 11.05% - - - -
RXL 젤라틴 가수분해물 - 43.20% 43.20% 30.00%
RXL R2 젤라틴 가수분해물 및 젤라틴 혼합 - - - 49.00% 10.00%
polysorb 가소제 - - 24.80% 27.00% 26.00%
A-810 가소제 - 24.80%
정제수 35.00% 32.00% 32.00% 24.00% 34.00%
여기서, 원료는 아래의 것을 사용하였다.
Gelatin 150 LB: 2000 ~ 4000 Da 분자량을 갖는 시판되는 일반 젤라틴(Rousselot사 제품)
RXL: 국제공개번호 WO 2006/128685에 개시된 방법으로 획득 100 ~ 2000 Da의 평균 분자량 및 1 ㎍의 젤라틴 가수분해물 당 1.0 × 10-3 ~ 1.0 × 10-2 μMol의 평균 일차 아민 함량을 갖는 젤라틴 가수분해물(gelita사 제품)
RXL R2: 상기 젤라틴 가수분해물 및 젤라틴이 각각 중량 기준으로 1 내지 20% 및 80 내지 99%로 혼합된 젤라틴 조성물(gelita사 제품)
Sorbitol Special: SPI Pharma사 Sorbitol Special®
polysorb: Roquette사 polysorb® 85/70/00
A-810: SPI Pharma사 Sorbitol Special® A-810
2. 연질 캡슐 내용물의 제조
표 2에 요약된 바와 같이 여섯 개의 자기-유화 약물 송달 시스템(SEDDS)에 친유성 화합물이 부가된 연질 캡슐 내용물을 표 3에 나타낸 조성으로 하여 제조하였다. SEDDS의 오일 성분을 분산 및 혼합하여 투명한 모노-상 플라시보 비히클 시스템을 얻었다. 친유성 화합물의 하나로 아비라테론 아세테이트를 부가하고 플라시보 비히클 시스템 내에 용해하였다.
종류 SEDDS 성분의 요약
S1 60% 지방(올리브유, 글리세롤 모노-올레에이트 1:3)
40% 가용화제(폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유 1:1)
S2 60% 지방(대두유, 글리세롤 모노-올레에이트 1:1)
40% 가용화제(폴리옥실 35 피마자유)
S3 80% 지방(대두유, 글리세롤 모노-올레에이트 1:1)
20% 가용화제(폴리옥실 35 피마자유)
S4 60% 지방(올리브유, 글리세롤 모노-올레에이트 65:35)
40% 가용화제(폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유 1:1)
S5 60% 지방(글리세롤 모노-올레에이트)
40% 가용화제(폴리옥실 35 피마자유)
S6 70% 지방(대두유, 글리세롤 모노-올레에이트 1:1)
30% 가용화제(폴리옥실 35 피마자유)
성분 SEDDS(mg)
S1 S2 S3 S4 S5 S6
올리브유 9.00 - - 34.4 - -
대두유 - 54.0 18.0 - - 54.0
글리세롤 모노-올레에이트 27.0 54.0 18.0 12.6 36.0 54.0
폴리소르베이트 80 12.0 - - - - -
폴리옥실 35 피마자유 12.0 72.0 9.0 24.0 24.0 46.3
합계 60.0 180.0 45.0 60.0 60.0 154.3
3. 연질 캡슐의 제조
상기 1.에서 제조한 연질 캡슐 피막 및 상기 2.에서 제조한 연질 캡슐 내용물을 로터리다이 방식의 연질 캡슐 자동성형기에 충전하고 성형하여 연질 캡슐을 제조하였다.
실험예 1: 연질 캡슐의 안정성 및 용출률 평가
상기 3.에서 제조한 연질 캡슐의 안정성을 평가하였다.
구체적으로, 상기 1.에서 제조한 연질 캡슐 피막 및 상기 2.에서 SEDDS로 S3을 이용하여 제조한 연질 캡슐 내용물을 로터리다이 방식의 연질 캡슐 자동성형기에 충전하고 성형하여 연질 캡슐 1개당 60.5 mg의 친유성 화합물, 80% 지방 SEDDS에 대해 1100 mg SEDDS, 306 mg의 젤라틴 성분을 함유하도록 제조하였다. 제조한 연질 캡슐의 안정성 평가를 위해 성상 변화를 확인하였다.
그 결과, 실시예 1 내지 실시예 4의 성상에 큰 변화가 없음을 확인하였다.
또한, 제조한 연질 캡슐의 용출률을 장기간에 걸쳐 평가하였다. 용출매질로 대한약전 일반시험법 중 물 900 ml(3% SLS(Sodium Lauryl Sulfate), 가용화제)를 사용하였고, 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제 2법에 따라 시험하였으며, 패들의 회전 속도는 75 rpm이며 싱커를 사용하였다. 정해진 시간에 용출액 5mL를 취하여 채취하고, 이를 10 um 필터로 여과한 액 약 2 mL를 버리고 잔여액을 검액으로 하였다. 따로 아비라테론 아세테이트 표준품 약 68 mg을 정밀히 달아 위의 용출액 900 ml에 녹인 다음 표준액으로 하여 액체크로마토그래프법으로 함량을 측정하였다.
용출시험 시작 후 15분, 30분, 45분 및 60분에서 용출액을 채취하고, 액체크로마토그래피법으로 254 nm 파장에서 정량하였다. 이동상은 1 mL 아세트산이 포함된 HPLC급 물 800 mL과 200 mL의 Acetonitrile의 혼합액이었고, 유속은 2 mL/min이었으며, 시료 주입량은 10 ㎕이었다.
그 결과, 표 4 내지 표 8에 나타낸 바와 같이, 비교예 1은 실시예 1 내지 실시예 4에 비해 15개월에서 용출시험의 초기 결과값(15분)이 제조시점(T=0)보다 현저히 저하되어 있음을 확인하였으며, 이는 붕해지연에 의한 것으로 보인다. 반면, 실시예 1 내지 실시예 4에서는, 초기 결과값(45분)이 제조시점(T=0) 수준으로 향상된 것, 즉 시험기간 동안 용출률의 변화가 적음을 확인하였다.
장기시험 비교예 1
개월 T=0 T=2 T=3 T=6
Dissolution
test		 15 85.3(11.5) 74.9(7.1) 49.6(8.3) 20.9(19.2)
30 87.9(10.6) 94.9(4.7) 104.7(12.9) 90.2(11.1)
45 94.3(3.5) 95.9(2.5) 97.9(3.8) 98.6(4.4)
60 96.6(6.5) 97(2.0) 96.4(1.2) 100.7(2.2)
장기시험 실시예 1
개월 T=0 T=1 T=5 T=6
Dissolution
test		 15 84(3.8) 73(1.8) 81(4.5) 80(1.6)
30 92(1.9) 94(1.1) 94(2.6) 96(1.4)
45 96(1.0) 97(0.7) 98(0.7) 99(0.7)
60 97(0.5) 98(0.3) 98(0.6) 99(0.5)
장기시험 실시예 2
개월 T=0 T=1 T=5 T=6
Dissolution
test		 15 82(5.1) 83(5.5) 70(9.1) 76(3.5)
30 93(2.4) 96(1.3) 86(7.7) 89(42)
45 96(1.2) 97(0.4) 93(4.1) 92(3.9)
60 97(0.8) 98(0.4) 95(2.2) 95(1.5)
장기시험 실시예 3
개월 T=0 T=1 T=5 T=6
Dissolution
test		 15 90(3.6) 82(5.0) 83(3.4) 99(2.0)
30 96(1.3) 96(1.2) 94(1.0) 99(1.0)
45 98(0.6) 98(0.5) 97(0.6) 100(0.9)
60 97(0.7) 99(0.5) 97(0.6) 101(0.9)
장기시험 실시예 4
개월 T=0 T=1 T=5 T=6
Dissolution
test		 15 87(2.6) 83(7.6) 78(4.4) 74(6.1)
30 93(2.1) 96(2.3) 93(2.3) 88(4.9)
45 95(1.2) 97(0.9) 96(1.4) 96(0.8)
60 97(0.7) 98(0.5) 97(0.8) 97(0.3)
상기 결과를 통해 실시예 1 내지 4의 연질 캡슐은 피막의 주성분으로 높은 일차 아민 함량을 갖는 저분자량 젤라틴 가수분해물을 포함함으로써, 유리글리신, 기타 아미노산 및 작은 펩티드의 양이 증가하여 젤라틴의 가교형성이 감소하고, 이로 인해 붕해지연이 개선되어 친유성 화합물을 안정적으로 용출하는 것을 알 수 있다.

Claims (21)

  1. i) 적어도 5의 log P를 가지는 친유성 화합물 및 비히클을 포함하는 코어(core); 및
    ii) 젤라틴 가수분해물 및 젤라틴 가수분해물과 젤라틴을 포함하는 젤라틴 조성물 중 1종 이상, 가소제 및 물을 포함하는 캡슐(capsule) 쉘을 포함하고,
    여기에서, 상기 비히클은 (a) 포유동물에서 림프 흡수를 달성하기에 충분한 적어도 500 mg의 지방 성분 및 (b) 친수성 계면활성제를 포함하며; 상기 지방 성분은 장쇄 지방산의 모노-글리세라이드, 장쇄 지방산의 트리-글리세라이드, 및 장쇄 지방산의 모노- 및 트리-글리세라이드로부터 선택되고; 상기 모노글리세라이드 내 장쇄 지방산은 14 내지 24 탄소 원자를 가지는 지방산 사슬로부터 선택되며, 상기 트리글리세라이드 내 장쇄 지방산은 14 내지 24 탄소 원자를 가지는 지방산 사슬로부터 선택되고; 트리글리세라이드 대 모노글리세라이드의 중량비는 2.8:1 내지 1:5의 범위이며; 중량비 (a):(b)는 10:1 내지 1:2이고,
    상기 젤라틴 가수분해물은 100 내지 2000 Da의 평균 분자량 및 1 ㎍의 젤라틴 가수분해물 당 1.0 × 10-3 ~ 1.0 × 10-2 μMol의 평균 일차 아민 함량을 갖는 것이며,
    상기 젤라틴 조성물은 젤라틴 조성물 중량 기준으로 1 내지 20%의 젤라틴 가수분해물 및 중량 기준으로 80 내지 99%의 젤라틴을 포함하는 것인,
    연질 캡슐 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 지방 성분이 장쇄 지방산의 모노-글리세라이드 및 트리-글리세라이드를 포함하고, 트리-글리세라이드 대 모노-글리세라이드의 중량비는 2:1 내지 1:3의 범위인 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 코어가 적어도 0.8의 AUC(0-inf)(절식) / AUC(0-inf)(섭식)을 나타내는 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  4. 제1항에 있어서, (a):(b)의 중량비가 4:1 내지 1:2의 범위인 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 모노-글리세라이드 내 장쇄 지방산이 리놀렌산, 올레산, 팔미트산, 리놀레산 및 스테아르산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 트리-글리세라이드 내 장쇄 지방산이 리놀렌산, 올레산, 팔미트산, 리놀레산 및 스테아르산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 장쇄 지방산의 트리-글리세라이드를 포함하는 지방 성분이 자연 유래 오일(naturally derived oil)인 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  8. 제7항에서 있어서, 상기 자연 유래 오일이 대두유(soybean oil), 올리브유, 참기름, 홍화유, 땅콩유, 유채유(rapeseed oil), 해바라기유, 코코넛유, 옥수수유, 해바라기씨유, 면실유(cotton seed oil), 팜유, 땅콩 오일(arachidis oil) 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 비히클이 자기-유화성(self-emulsifying)인 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 친유성 화합물이 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate), 아시트레틴(acitretin), 알릴에스트레놀(allylestrenol), 알파 토코페롤(alpha tocopherol), 아미다론(amidarone), 아프레피탄트(aprepitant), 아트로바스타틴(atorvastatin), 벡사로텐(bexarotene), 브로모크립틴(bromocriptine), 칸데사르탄(candesartan), 시나칼세트(cinacalcet), 클로미펜(clomiphene), 디에틸 스틸베스트롤(diethyl stilbestrol), 디호모-감마-리놀레산(dihomo-gamma-linoleic acid), 에바스틴(ebastine), 에르고칼시페롤(ergocalciferol), 페노피브레이트(fenofibrate), 푸시드산(fucidic acid), 할로판트린(halofantrine), 이르베사르탄(irbesartan), 이소트레티노인(isotretinoin), 이트라코나졸(itraconazole), 라파티닙(lapatinib), 리라글루티드(liraglutide), 로라티딘(loratidine), 난드롤론 데카노에이트(nandrolone decanoate), 넬피나비르(nelfinavir), 올메사르탄(olmesartan), 오르리스타트(orlistat), 포사코나졸(posaconazole), 프로부콜(probucol), 랄록시펜(raloxifene), 리토나비르(ritonavir), 타목시펜(tamoxifen), 텔미사르탄(telmisartan), 테프레논(teprenone), 티프라나비르(tipranavir), 발사르탄(valsartan) 및 주클로펜틱솔(zuclopenthixol)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 캡슐 쉘은 30 내지 60 중량%의 젤라틴 가수분해물 및 젤라틴 조성물 중 1종 이상, 20 내지 40 중량%의 가소제 및 20 내지 40 중량%의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 젤라틴 가수분해물은 13%를 초과하는 가수분해 정도(degree of hydrolysis)를 갖는 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 젤라틴 가수분해물의 평균 분자량은 100 내지 1500 Da의 범위인 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 평균 분자량은 400 내지 1200 Da의 범위인 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 젤라틴 조성물은 중량 기준으로 5 내지 10%의 젤라틴 가수분해물 및 90 내지 95%의 젤라틴을 포함하는 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 젤라틴 가수분해물 및 젤라틴 조성물 중 1종 이상 의 젤리 강도(jelly strength)가 160 내지 200 블룸(bloom)인 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 가소제가 글리세린, 소르비톨, 소르비탄, 말티톨, 폴리글리시톨, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  18. 제17항에서 있어서, 상기 가소제가 글리세린, 소르비톨, 소르비탄 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  19. 제18항에서 있어서, 상기 가소제가 소르비톨과 소르비탄의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  20. 제18항에서 있어서, 상기 가소제가 글리세린과 소르비톨의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 캡슐 쉘이 착색제, 차광제, 착향제, 감미제, 산미제, 산화방지제 및 보존제로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐 조성물.
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