EA002530B1 - Гелеобразная фармацевтическая композиция, способ ее получения и применение - Google Patents
Гелеобразная фармацевтическая композиция, способ ее получения и применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA002530B1 EA002530B1 EA200001125A EA200001125A EA002530B1 EA 002530 B1 EA002530 B1 EA 002530B1 EA 200001125 A EA200001125 A EA 200001125A EA 200001125 A EA200001125 A EA 200001125A EA 002530 B1 EA002530 B1 EA 002530B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition according
- phospholipid
- pharmaceutical composition
- active substance
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям для контролируемого высвобождения, по крайней мере, одного активного вещества, содержащим: а) терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного активного вещества, b) от 3 до 55 мас.% фосфолипида, с) от 16 до 72 мас.% одного или нескольких фармацевтически приемлемых растворителей и d) от 4 до 52 мас.%, по крайней мере, одной жирной кислоты. Указанная композиция отличается тем, что обладает свойством немедленного гелеобразования в присутствии водной фазы. Изобретение также относится к способам приготовления указанных композиций и их применению для лечения человека или животного.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые допускают длительное высвобождение, по крайней мере, одного активного вещества, способу приготовления этих композиций, а также к их применению для введения лекарственных препаратов подкожно и/или внутримышечно.
Существуют два основных внесосудистых пути парентерального введения - подкожный и внутримышечный. В сравнении с внутривенной инъекцией эти два пути введения одних и тех же водных растворов активного начала, как правило, создают слегка замедленный или слабо выраженный пролонгированный эффект. Биодоступность лекарственного препарата, как правило, также ослаблена, из-за замедления абсорбции или связывания, или деградации лекарственного препарата в месте инъекции или в тканях, через которые он проходит. Так, ТКН (тиреотропин высвобождающий гормон, трипептид) имеет биодоступность на мышах 67,5% после подкожного введения и 31,4% после внутримышечного введения (Кеббшд Τ.ν. и 8сйа11у А.У., ЬПе 8ск, 12, 23 (1970)).
Для того чтобы улучшить биодоступность и получить действительно длительно высвобождаемые препараты, были исследованы различные экспериментальные формы.
Так, включение в липосомы Р-18, которые являются пептидом с молекулярным весом ниже 5000 дальтон, показывает, что после внутримышечной инъекции пептид остается в месте инъекции в течение 7 дней (Стоттейи Ό.Ι.Α. апб 8!огт С. , Ιηΐ. Рйагт.Ь, 1, 179, (1987)).
Другое средство, обеспечивающее длительность высвобождения активного начала, заключается в его внедрении в имплантат. Эти имплантаты могут быть приготовлены из биоразрушаемых и небиоразрушаемых полимеров. Недостаток этой формы связан с методом ее подкожного введения путем надреза или с помощью траокара. Вдобавок, если используют небиоразрушаемый полимер, то имплантат должен быть извлечен путем надреза после диффузии всех активных начал из полимерной матрицы. Эти системы были широко использованы для введения таких гормонов, как ЬНКН (гормон, провоцирующий высвобождение лютеинизирующего гормона) и его синтетических аналогов. Так, госерелин, вводимый человеку в форме РЬА-СА (сополимера молочной и гликолевой кислот) имплантатов, позволяет достигнуть значительного и пролонгированного снижения уровня тестостерона в крови (Уоде1хап§ N.1., Сйобак С.\У.. 8о1о\\ау М.8., В1оск Ν.Η, 8с11е1111аттег Р.Р., 8тПй 1.А., Сар1ап К.1. и Кеппеа1еу С.Т., иго1оду, 46, 220 (1995)).
Могут быть также использованы другие полимерные подложки: микро- или наночастицы. В этом случае используют только биоразрушаемые полимеры. В сравнении с имплантатами эти частицы могут быть инъецированы с помощью обычного шприца, однако, они имеют тот недостаток, что они не могут быть извлечены из тела в случае появления проблемы. Весьма значительное и пролонгированное снижение уровня тестостерона наблюдалось также у пациентов после введения микрочастиц РЬА-СА, содержащих нафарелин.
Эти различные системы введения имеют тот недостаток, что из-за сложности и многостадийности их приготовления требуется специфическое оборудование.
В настоящем изобретении раскрыты новые фармацевтические композиции, которые получают чрезвычайно простым препаративным способом и которые допускают длительное высвобождение активного начала. Эти композиции обладают способностью к немедленному гелеобразованию в присутствии водной фазы. Таким образом они могут быть успешно использованы для достижения длительного запрограммированного высвобождения лекарственного препарата, как при подкожном, так и внутримышечном пути введения. При контакте со слизистыми мембранами под кожей или в мышце образуется гель, и лекарственный препарат может диффундировать и высвобождаться из геля.
Липидные композиции, которые претерпевают фазовую трансформацию при контакте с водой, уже были описаны в литературе.
В описании к европейской заявке 550960 раскрыты композиции для местного применения, которые предназначены для предотвращения перспирации, включающие антиперспирант, содержащий, по крайней мере, одно амфифильное вещество, причем этот антиперспирант способен образовывать в воде нерастворимую жидкокристаллическую фазу с периодичностью больше чем 1. В частности, пример 14 иллюстрирует композицию, которая способна при контакте с испариной образовывать инвертированную гексагональную кристаллическую фазу и которая состоит от 34 до 50% из олеиновой кислоты и от 50 до 66% из лецитина (фосфатидилхолина).
Международная патентная публикация \νϋ 94/10978 раскрывает эмульгирующие композиции, предназначенные для замены синтетических эмульгаторов, обычно используемых в пищевой, косметической промышленности, при производстве предметов туалета или фармацевтической промышленности. Эти композиции включают, по крайней мере, один мембранный липид(фосфолипид), по крайней мере, один природный амфифил, который не является основным эмульгатором (жирная кислота или жирный спирт от С12 до С22 или комбинация жирной кислоты и жирного спирта) и, необязательно, гидрофильную среду (алифатический спирт, такой как пропиленгликоль). Эти композиции обладают свойством образовывать кремы (эмульсия масло в воде) с маслами или маслянистыми веществами и способны образовывать стабильные эмульсии или кремы, когда они смешаны с липосомами.
В особенности пример 4 описывает композицию, состоящую из 15 мас.% гидрированного лецитина (фосфолипида) соевых бобов, 15 мас.% жирной кислоты, 45 мас.% жирного спирта и 25 мас.% спирта (10% этанола и 15% глицерина). Эта композиция находится в виде мягкой воскообразной массы.
В уровне техники упоминаются жидкие фармацевтические композиции, предназначенные для лечения периодонтитов, которые представляют собой более или менее вязкие эмульсии или суспензии и которые вводят в периодонтальный карман, как правило, с помощью шприца.
Международная патентная публикация XV О 95/34287 раскрывает биоразрушаемые липидные композиции в виде Ь2 кристаллических фаз, которые допускают контролируемое высвобождение активных веществ и которые включают помимо активного вещества, по крайней мере, один диацилглицерин ненасыщенной жирной кислоты, содержащий от 16 до 22 атомов углерода или диацилглицерин насыщенной жирной кислоты, содержащий от 14 до 22 атомов углерода, по крайней мере, один фосфолипид, выбранный из глицерофосфатидов и сфингофосфатидов и, необязательно, по крайней мере, одну полярную жидкость выбранную из воды, глицерина, этиленгликоля и пропиленгликоля. Эти композиции обладают способностью превращаться в кубические жидкокристаллические фазы при контакте с водой, что дает возможность «формировать» активное вещество в том месте, в котором требуется проявление его действия. В указанном документе отмечается, что среди прочих применений, возможно использование таких композиций для лечения периодонтита. Однако эффективность такой композиции при лечении периодонтита в этом документе не раскрывается.
Европейский патент 429224 описывает композиции, которые находятся в форме гелей, содержащих от 1 до 99 мас.% моноолеина и от 1 до 90 мас.% активного вещества, которые помещают в периодонтальную полость. В присутствии окружающей воды эти композиции становятся более вязкими и сохраняют активное вещество близко к месту его действия. Активное вещество медленно высвобождается под контролем.
Патент И8 5230895 описывает применение композиций, которые находятся в виде растворов или паст, и которые способны трансформироваться в гель, когда их помещают в периодонтальный карман. Эти композиции являются биоразрушаемыми и допускают контролируемое высвобождение активного вещества в месте его действия. Они содержат смесь глицеридов и активного вещества, выбранных таким образом, чтобы она была способна к формированию геля в среде, существующей в периодонтальном кармане. Композиции, приведенные в указанной публикации, содержат, по крайней мере, 70% Мууего1™ 18-92, который представляет собой композицию моноглицеридов из подсолнечника, и их содержание составляет, по крайней мере, 90%.
Патент И8 5143934 описывает композиции, которые допускают введение активного вещества путем его контролируемого высвобождения в периодонтальном кармане и которые включают, по крайней мере, один моноглицерид и, по крайней мере, один вид растительного масла в пропорциях, достаточных для образования жидкокристаллической фазы при контакте с водой, присутствующей в периодонтальном кармане. Эти композиции являются твердыми при комнатной температуре, но они имеют температуру плавления ниже, чем температура тела.
Настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, которые допускают контролируемое высвобождение, по крайней мере, одного активного вещества и которые включают:
a) терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного активного вещества,
b) от 3 до 55 мас.% фосфолипида,
c) от 16 до 72 мас.% фармацевтически приемлемого растворителя и
б) от 4 до 52 мас.% жирной кислоты, причем указанные композиции обладают свойством немедленного гелеобразования в присутствии водной фазы.
В соответствии с другим аспектом изобретение относится к способам приготовления указанных композиций.
В соответствии с третьим аспектом изобретение относится к применению указанных композиций для контролируемого высвобождения одного или более активных веществ при подкожной и/или внутримышечной инъекции.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного активного соединения. Последнее может быть жирорастворимым или водорастворимым. В качестве примера могут быть упомянуты антибиотики, в частности антибиотики, которые активны против анаэробных бактерий, такие как доксициклин или миноциклин и их фармацевтически приемлемые соли, противоинфекционные агенты, такие как метронидазол, хлоргексидин, хлорид бензалкония, п-хлор-м-крезол, 1,2дихлорбензиловый спирт, гексамидин или хлорофен и их фармацевтически приемлемые соли, местные анестетики, такие как лидокаин, прокаин, тетракаин, артикаин, бупивакаин, мепивакаин или прилокаин и их фармацевтически приемлемые соли, стероидные или другие противовоспалительные агенты, такие как гидрокорти зон, кортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон или дексаметазон и их фармацевтически приемлемые соли, а также ацеклофенак, диклофенак, ибупрофен и пироксикам и их фармацевтически приемлемые соли, противогрибковые агенты, такие как гризеофульвин, амфотерицин В, натамицин или нистатин и их фармацевтически приемлемые соли или, альтернативно, активные вещества пептидной природы, такие как кальцитонин, соматостатин, инсулин, гормон роста костей и другие гормоны роста или факторы восстановления.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат от 3 до 55% фосфолипида. Фосфолипиды, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой фосфорные сложные эфиры полиолов и жирных кислот. Они могут происходить из очень разных источников как природных, так и полученных синтетическим путем. Фосфолипиды могут быть гидрированными и негидрированными. В качестве примера могут быть приведены фосфатидилхолин, гидрированный фосфатидилхолин, соли фосфатидилглицерина, соли дикапроилфосфатидилхолина или дистеароилфосфатидилглицерина. Эти фосфолипиды также могут быть использованы в виде смеси. Предпочтительно, фосфолипид, который представлен в композиции в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой фосфатидилхолин.
Когда фосфолипид выбирают из фосфатидилхолина, солей фосфатидилглицерина, солей дикапроилфосфатидилхолина или дистеароилфосфатидилглицерина, предпочтительные композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат от 15 до 55 мас.% фосфолипида. Когда фосфолипид представляет собой гидрированный фосфатидилхолин, композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержат от 3 до 11%, предпочтительно от 3 до 10 мас. % фосфолипида.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат один и более фармацевтически приемлемых растворителей. Выражение «фармацевтически приемлемый растворитель» предполагает такие растворители как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, минеральные масла, такие как жидкий парафин или силиконовые масла, или любой другой растворитель, в котором растворим используемый фосфолипид. Могут использоваться также смеси некоторых фармацевтически приемлемых растворителей. Предпочтительно использовать пропиленгликоль. Определение, что используемый растворитель является фармацевтически приемлемым, означает, что растворитель не будет вызывать каких бы то ни было биологические реакций, являющихся следствием инфекций, воспалений или других явлений отторжения.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением также содержат, по крайней мере, одну жирную кислоту в количестве от 4 до 52%. Жирные кислоты, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, являются насыщенными или ненасыщенными органическими карбоновыми кислотами, содержащими от 4 до 22 атомов углерода, предпочтительно от 8 до 18 атомов углерода. В качестве примера могут быть упомянуты олеиновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, миристиновая кислота, масляная кислота и так далее. Могут быть также использованы смеси жирных кислот. Предпочтительной жирной кислотой в соответствии с настоящим изобретением является олеиновая кислота.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут, но необязательно, содержать до 15 мас.% воды. Следует отметить, что количество воды, которое присутствует в композициях в соответствии с изобретением, выбирают таким образом, чтобы композиция имела желаемую консистенцию для рассматриваемого использования.
Было также обнаружено, что фосфолипиды, которые представлены в форме коммерчески доступных смесей, пригодны для композиций в соответствии с настоящим изобретением. В качестве примеров таких коммерчески доступных композиций могут быть упомянуты Рйо8а1 50 РС™ (55,8% фосфатидилхолина, 1,9% жирных кислот соевых бобов, 2,9% моноглицеридов подсолнечника, 1,9% этанола, 37,3% пропиленгликоля и 0,2% аскорбилпальмитата) и Р1ю5а1 53 МСТ™ (60,8% фосфатидилхолина, 2% олеиновой кислоты, 3% моноглицеридов подсолнечника, 5% этанола, 29% триглицеридов и 0,2% аскорбилпальмитата) от фирмы №111сгтапп Ρΐιοφίιοίίρίά СтЬН.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также содержать следующие необязательные компоненты: до 5 мас.% моноглицерида или диглицерида или смеси моно- и диглицерида и/или до 15 мас.% триглицеридов.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также содержать один или более консервантов (таких как этанол), один или более антиоксидантов (таких как аскорбилпальмитат) или один или более комплексообразующих агентов (таких как ЕЭТА (этилендиаминтетраацетат)).
Композиции в соответствии с настоящим изобретением допускают контролируемое высвобождение, по крайней мере, одного активного вещества. Термин «контролируемое высвобождение» подразумевает профиль высвобождения активного вещества, который желателен для рассматриваемой обработки. Высвобождение активного вещества можно, таким образом, более или менее сдерживать или замедлять как функцию используемого активного вещества и желаемого терапевтического эффекта.
Следует отметить, что высвобождение активного вещества может быть легко проконтролировано путем простых вариаций в пропорциях компонентов композиций в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом композиции хорошо подходят для разнообразных видов терапевтического применения, при которых контролируемое высвобождение активного вещества требуется на очень четко обозначенных биологических участках.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением представляют собой жидкие фармацевтические композиции, которые могут быть в виде эмульсий, суспензий или маслянистых препаратов. Они обладают способностью к немедленному гелеобразованию в присутствии водной фазы. В частности, если композиции по настоящему изобретению находятся в присутствии избытка водной фазы, они переходят из жидкого состояния в состояние геля, который не смешивается с окружающей водной фазой.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к способам приготовления композиций в соответствии с настоящим изобретением. Композиции в соответствии с настоящим изобретением получены способом, включающим следующие последовательные стадии:
ί) фосфолипид(ы) растворяют в фармацевтически приемлемом растворителе (лях);
ίί) жирную(ые) кислоту(ы) добавляют к раствору фосфолипида при перемешивании;
ϊϊΐ) активное(ые) вещество(а) вводят в смесь, полученную в конце стадии (п), и ίν) к композиции, полученной на стадии ίίί), добавляют, необязательно, воду.
Когда активное вещество растворимо в воде, его растворяют в минимальном количестве воды, прежде чем его вводят на стадии ίίί). Когда активное вещество нерастворимо в воде, его вводят на стадии ίίί) в смеси фосфолипида, фармацевтически приемлемого растворителя и жирной кислоты. В случае вещества, которое нерастворимо как в воде, так и нерастворимо или относительно нерастворимо в липиде, его также вводят на стадии ίίί, необязательно в микронизированной форме.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, однако, при этом не ограничивая его. В приведенных примерах все части выражены по массе. Следующие коммерчески доступные продукты были получены от компании №111сгтап ΡΗοκρΗοΙίρίά СшЬН и представляли собой следующие композиции (мас.%):
Фосфолипон 90™ : фосфатидилхолин;
Ρΐιοδαΐ 50 ΡΟ™ : 55,8% фосфатидилхолина,
1,9% жирных кислот соевых бобов, 2,9% моноглицеридов подсолнечника, 1,9% этанола, 37,3% пропиленгликоля и 0,2% аскорбилпальмитата;
ΝΑΤ 8449™ : 60% фосфатидилхолина и 40% пропиленгликоля;
Ρΐιοδαΐ 53 МСТ™ (60,8% фосфатидилхолина, 2% олеиновой кислоты, 3% моноглицеридов подсолнечника, 5% этанола, 29% триглицеридов и 0,2% аскорбилпальмитата);
Фосфолипон Ο-Ν™ : натриевая соль 3(38и-фосфатидил)глицерина из соевых бобов;
Фосфолипон СС™ : 1,2-дикапроил-§иглицеро(3)фосфохолин;
Фосфолипон 80-Иа™ : натриевая соль1,2дистеароил-8и-глицеро(3)фосфоглицерина;
Фосфолипон 90Н™ : гидрированный (3-§ифосфатидил)холин из соевых бобов.
Пример 1.
Этот пример иллюстрирует приготовление разнообразных композиций в соответствии с изобретением. Композиции, описанные ниже, существуют в форме более или менее вязких эмульсий, суспензий или растворов, которые немедленно образуют гель в присутствии водной фазы.
Общая процедура.
Смешивают при перемешивании Ρΐιοδαΐ 50 ΡΟ™ или ΝΑΤ 8449™ и олеиновую кислоту. При перемешивании в смесь вводят активное вещество. После гомогенизации необязательно добавляют воду для того, чтобы сделать препарат более вязким.
Общая процедура Ь.
Смешивают при перемешивании Р1ю5а1 50 ΡΟ™ или ΝΑΤ 8449™ и олеиновую кислоту. Активное вещество растворяют в воде и полученный таким образом раствор вводят при перемешивании в смесь Ρΐιοδαΐ 50 ΡΟ™ или ΝΑΤ 8449™/олеиновая кислота.
1.1. Состав с бензоатом метронидазола.
Указанные составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 1, получают согласно общей процедуре а.
Таблица 1
Композиции с метронидазолом А и В, (части)
Композиция | А1 | А2 | А3 | в, | В2 |
Ρ1ο§αί 50 ΡΟ™ | 54,6 | 77,4 | 81,9 | - | - |
ΝΑΤ 8449™ | - | - | - | 72,8 | 45,5 |
Олеиновая кислота | 36,4 | 13,6 | 9,1 | 18,2 | 45,5 |
Бензоат метродиназола | 5,0 | 5,0 | 5,.0 | 5,0 | 5,0 |
Вода | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 |
1.2. Состав с диацетатом хлоргексидина.
Указанные составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 2, получают согласно общей процедуре а.
Таблица 2
Композиции с хлоргексидином С и Б (части)
Композиция | С1 | С2 | Эх | Э2 |
Ρ1ο§αί 50 ΡΟ™ | 51,0 | 63,8 | - | - |
ΝΑΤ 8449™ | - | - | 59,5 | 51,0 |
Олеиновая кислота | 34,0 | 21,2 | 25,5 | 34,0 |
Хлоргексидин | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
1.3. Состав с хиклатом доксициклина.
Указанные составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 3, получают согласно общей процедуре Ь.
Таблица 3
Композиции с доксициклином Е и Г (части)
Композиция | Е1 | Е2 | Г1 | Г2 |
РЬо8а1 50 РС™ | 43,0 | 64,5 | - | - |
ΝΑΤ 8449™ | - | - | 51,6 | 34,4 |
Олеиновая кислота | 43,0 | 21,5 | 34,4 | 51,6 |
Диоксициклин хиклат | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
Вода | 9,0 | 9,0 | 9,0 | 9,0 |
1.4. Состав с хлоргидратом моноциклина.
Составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 4, получают согласно общей процедуре а.
Таблица 4
Композиции с миноциклином С- и Н (части)
Композиция | С1 | С2 | Н1 | Н2 |
РЬо§а1 50 РС™ | 45,5 | 77,4 | - | - |
ΝΑΤ 8449™ | - | - | 68,3 | 45,5 |
Олеиновая кислота | 45,5 | 13,6 | 22,7 | 45,5 |
Моноциклин | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
Вода | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 |
1.5. Состав с 1,2-дихлорбензиловым спиртом.
Указанные составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 5, получают согласно общей процедуре а.
Таблица 5
Композиции с 1,2-дихлорбензиловым спиртом I и 1 (части)
Композиция | I | I |
Рйоза1 50 РС ™ | 80,0 | - |
ΝΑΤ 8449 ™ | - | 80,0 |
Олеиновая кислота | 19 | 19 |
1,2-дихлорбензиловый | 1 | 1 |
1.6. Состав с сукцинатом гидрокортизона. Указанные составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 6, получают согласно общей процедуре Ь.
Таблица 6
Композиции с гидрокортизоном К и Ь (части)
Композиция | К | Ь |
Рйо8а1 50 РС™ | 80 | - |
ΝΑΤ 8449™ | - | 67,0 |
Олеиновая кислота | 15 | 28 |
Гидрокортизон | 1 | 1 |
Вода | 4 | 4 |
1.7. Состав с хлоргидратом лидокаина.
Указанные составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 7, получают согласно общему способу Ь.
Таблица 7
Композиции с лидокоином М и N (части)
Композиция | М | Ν |
Р1н>8а1 50 РС™ | 80 | - |
ΝΑΤ 8449™ | - | 66 |
Олеиновая кислота | 14 | 28 |
Лидокаин хлоргидрат | 2 | 2 |
Вода | 4 | 4 |
1.8. Состав с соматостатином.
Указанные составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 8, получают согласно следующим процедурам: состав Ζ1: процедура а; составы от Ζ2 до Ζ5 : процедура Ь.
Таблица 8
Композиции с соматостатином Ζ1 и Ζ5 (части)
Композиция | Ζ1 | Ζ2 | Ζ3 | Ζ4 | Ζ5 |
РЬо8а1 50 РС™ | 85 | 62,25 | 74,70 | 62,25 | 74,70 |
РЕС | - | - | 8,30 | - | 8,30 |
Пропиленгликоль | - | 20,75 | - | 20,75 | - |
Олеиновая кислота | 14,95 | 13 | 13 | 13 | 13 |
Соматостатин | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
Ацетатный буфер | - | 3,95 | 3,95 | - | - |
Ацетатный буфер+ 7,5% лаурилсульфат | 3,95 | 3,95 |
Пример 2. Тесты по высвобождению.
Составы А2 и В1, полученные по примеру 1, подвергают тесту на высвобождение, осуществляемому согласно стандартам, описанным в 23 издании Фармакопеи США (И8Р 23), используя аппарат № 1 при температуре 37°С с вращающимися при 50 об./мин лопастями.
Этот тест показывает, что состав А2 высвобождает приблизительно 60% активного начала в течение 6 ч, затем высвобождение продолжается медленнее и достигает приблизительно 65% в течение 24 ч. Что касается состава В!, то он высвобождает приблизительно 45% активного начала в течение 6 ч, и затем высвобождение продолжается медленнее и достигает приблизительно 55% в течение 24 ч.
2.2. Составы от Ζ1 до Ζ5, полученные по примеру 1, подвергают тесту на высвобождение, осуществляемому согласно стандартам, описанным в 23 издании Фармакопеи США (И8Р 23), используя аппарат № 1 при температуре 37°С с вращающимися при 50 об./мин лопастями. Этот тест показывает, что состав Ζ5 высвобождает приблизительно 23% активного начала в течение 24 ч, затем высвобождение продолжается и достигает приблизительно 31% в течение 48 ч; состав Ζ3 высвобождает приблизительно 18% активного начала в течение 24 ч, состав Ζ1 высвобождает приблизительно 14% активного начала в течение 24 ч и составы Ζ2 и Ζ4 высвобождают приблизительно 7% активного начала в течение 24 ч. Эти результаты показывают, что возможно влиять на высвобождение активного начала, модифицируя композицию состава.
Пример 3.
Этот пример показывает, что различные фармацевтически приемлемые соли могут быть применены в композициях в соответствии с настоящим изобретением.
3.1. Композиция О: Фосфолипон 90™ (30 мас.ч.) растворяют в полиэтиленгликоле 400 (45 мас. ч.), пока он горячий. После охлаждения при перемешивании добавляют олеиновую кислоту.
При контакте с водным раствором составы не11 медленно превращаются в гель. Этот пример показывает, что пропиленгликоль может быть заменен на РЕС 400.
3.2. Композиции Р: 40,9 частей ΝΑΤ 8449™, 27,3 частей РЕС 400 и 22,8 частей по массе олеиновой кислоты добавляют при перемешивании. Чтобы сделать состав более вязким, при перемешивании добавляют воду (9 мас.ч.).
Составы, которые представляют собой композиции, включенные в табл. 9, получают согласно указанной процедуре.
Таблица 9
Композиции Р (части)
Композиция | Р1 | Р2 | Рэ |
ΝΑΤ 8449 ™ | 34,1 | 40,9 | 61,4 |
РЕС 400 | 34,1 | 27,3 | 6,8 |
Олеиновая кислота | 22,8 | 22,8 | 22,8 |
Вода | 9,0 | 9,0 | 9,0 |
Пример 4.
Этот пример показывает, что композиции в соответствии с изобретением могут также содержать триглицериды.
Композиция О: 61,2 части Рйо§а1 50 РС™, 20,4 части Р1ю5а1 53 МСТ™ и 14,4 части олеиновой кислоты смешивают при перемешивании. К смеси при перемешивании добавляют 4 части воды.
Эти составы немедленно превращаются в гель при контакте с водной фазой.
Пример 5.
Этот пример показывает, что композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать различные типы фосфолипидов. Используемые фосфолипиды представляют собой натриевые соли 3-(3§и-фосфатидил)глицерина из соевых бобов (Фосфолипон С-Να™), 1,2дикапроил-8и-глицеро(3)фосфохолина (Фосфолипон СС™), натриевую соль 1,2-дистеароил8и-глицеро(3)фосфоглицерина (Фосфолипон 8С-№™) и гидрированный (3-8Ифосфатидил)холин из соевых бобов (Фосфолипон 90Н™).
Композиции Р, включенные в табл. 10, получают путем смешивания различных компо нентов при перемешивании. Указанные четыре композиции немедленно превращаются в гель в присутствии водной фазы.
Таблица 10
Композиции К (части)
Композиция | К1 | К2 | Ка | К4 |
Фосфолипон С-Να™ | - | - | - | - |
Фосфолипон СС™ | - | 30 | - | - |
Фосфолипон 8С-Ыа™ | - | - | 15 | - |
Фосфолипон 90 Н™ | - | - | - | 3 |
РЕС 400 | 45 | 45 | 60 | 72 |
Олеиновая кислота | 25 | 25 | 25 | 25 |
Пример 6.
Этот пример показывает, что олеиновая кислота в композициях в соответствии с настоящим изобретением, может быть заменена на другие жирные кислоты или жирные спирты.
Композиции 8, включенные в табл. 11, получают смешиванием различных компонентов при перемешивании.
Указанные четыре композиции немедленно превращаются в гель в присутствии водной фазы.
Таблица 11
Композиции 8 (части)
Композиция | 81 | 82 | 83 | 84 |
Рйоза1 50 РС ™ | 80 | 80 | 80 | 80 |
Каприловая кислота | 20 | - | - | - |
Капроновая кислота | - | 20 | - | - |
Олеиновая кислота | - | - | 20 | 3 |
Олеиновый спирт | - | - | - | 20 |
Пример 7. Измерение скорости высвобождения как функции эксиципиентов.
7.1. Композиции Т, включенные в табл. 12, получают путем добавления требуемого количества водного раствора, содержащего 10% 81соше!-ГОС Ыие красителя к смеси остальных компонентов, при перемешивании.
Композиции от Т1 до Т6 немедленно превращаются в гель в присутствии водной фазы; гель наиболее жидок в композиции 7.
Таблица 12
Композиции Т (части)
Композиция | Контроль | Т1 | Т2 | Т3 | Т4 | Т5 | Т6 | Т7 |
Рйо§а1 50 РС™ | - | 81,6 | 68,3 | 68,3 | 68,3 | 68,3 | 68,3 | 40,8 |
Олеиновая кислота | - | 14,4 | 22,7 | 18,2 | 13,7 | 18,2 | 9,0 | 14,4 |
Мщ1уо1 810 Ν™ | - | - | - | 4,5 | 9,0 | - | 13,7 | - |
РНо5а1 53 МСТ™ | - | - | - | - | - | 4,5 | - | 40,8 |
Раствор красителя | 100 | 4,0 | 9,0 | 9,0 | 9,0 | 9,0 | 9,0 | 4,0 |
Тесты на высвобождение проводят следующим образом. Равные количества составов от Т1 до Т7 и контрольного раствора помещают в лунку, которая сделана в центре слоя агара триптиказа-соевого, который имеет постоянную толщину и который залили в чашку Петри. Скорость диффузии красителя определяют путем измерения диаметра пятна красителя как функции от времени. Результаты, полученные для контрольного раствора и растворов от Т1 до Т7, приведены в табл. 13.
Таблица 13
Скорость высвобождения составов от Т1 до Т7 Диаметр пятна в мм
Время, ч | Кон | Т | Т | Т | Т | Т | Т |
0 | 16,9 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | * |
3 | 49,5 | - | - | - | - | - | * |
6 | 62,1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 3 | * |
24 | 90,1 | 5 | 3 | 3 | 2 | 5 | * |
36 | 96,2 | 5 | 3 | 3 | 3 | 5 | * |
72 | 108 | 6 | 3 | 3 | 3 | 6 | * |
*диффузия не наблюдается
Этот пример показывает, что скорость высвобождения активного соединения может контролироваться путем выбора компонентов состава.
7.2. Аналогично были получены композиции и, приведенные в табл. 14.
Таблица 14
Композиции и (части)
Композиция | и. | и, | и3 | |
Рйоза1 50 РО ™ | 81,6 | 86,4 | 91,2 | 91,2 |
Олеиновая кислота | 14,4 | 9,6 | 4,8 | 4,8 |
Раствор красителя | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 |
Тест на высвобождение, как описано в примере 7.1, осуществляют для композиций от и1 до и4; для сравнения тест на высвобождение одновременно проводят с раствором Т7 и с раствором, содержащим 10% 8|соте1-ГБС Ыие 1 (контроль). Результаты этих тестов приведены в табл. 15.
Таблица 15
Скорость высвобождения составов от и1 до и4 и Т7 Диаметр пятна в мм
Время, ч | Контроль | Ц | и7 | и3 | ||
2 | 46 | 18 | 24 | 27 | 24 | 18 |
4 | 55 | 18 | 28 | 34 | 26 | 18 |
6 | 62 | 18 | 33 | 40 | 28 | 18 |
24 | 82 | 23 | 48 | 47 | 37 | 18 |
Эти результаты показывают, что скорость высвобождения активного соединения может контролироваться путем выбора компонентов в композиции.
Пример 8. Опыты ίη νίνο. Подкожные и внутримышечные инъекции состава с кальцитонином.
Кальцитонин вызывает снижение уровня кальция в сыворотке крови, которое напрямую связано с его активностью. Во время указанных опытов отслеживают изменение во времени уровень кальция в сыворотке крови крыс после подкожной и внутримышечной инъекции составов в соответствии с изобретением, содержащих 20 м. е. кальцитонина лосося.
8.1. Композиции.
Композиции, содержащие кальцитонин лосося, которые используют в этих опытах, приведены в табл. 16.
Таблица 16
Композиции X (части)
Композиция | Х1 | Х2 | Х3 |
РЬо§а1 50 РО™ | - | 40.8 | 81.6 |
РЬо§а1 53 МСТ™ | - | 40.8 | - |
Олеиновая кислота | - | 14.4 | 14.4 |
Кальцитонин | 10.000 м.е | 10.000 м.е. | 10.000 м.е. |
Ацетатный буфер рН | 100 | 4,0 | 4,0 |
Используемый кальцитонин содержит 5660 м.е./мг. 10.000 м.е., присутствующие в составах от Х1 до Х3 соответствуют 1,767 мг.
8.2. Эксперименты на животных.
Эксперимент проводят над двумя группами животных: 18 не голодных, находящихся в сознании самцов крыс ^1к1ат (происходящих от ΙΡΡΑ СРЕБО), весящих от 169,1 до 193,6 г (означает: 183,0 г); ошибка опыта: 5,9 г, в первой группе, и весящих от 170,2 до 189,1 г (означает 180 г); ошибка опыта: 5,2 г, во второй группе. Каждая группа из 18 животных разделена на 3 серии по 6 животных:
Первая группа.
Серия 1: каждая крыса получает 200 мкл состава Хь т.е. 20 м.е. кальцитонина подкожно в область живота;
Серия 2: каждая крыса получает 200 мкл состава Х2, т.е. 20 м.е. кальцитонина подкожно в область живота;
Серия 3: каждая крыса получает 200 мкл состава Х3 , т.е. 20 м.е. кальцитонина подкожно в область живота;
Вторая группа.
Серия 4: каждая крыса получает 200 мкл состава Хь т.е. 20 м.е. кальцитонина внутримышечно в мышцу бедра;
Серия 5: каждая крыса получает 200 мкл состава Х2, т.е. 20 м.е. кальцитонина внутримышечно в мышцу бедра;
Серия 6: каждая крыса получает 200 мкл состава Х3, т.е. 20 м.е. кальцитонина внутримышечно в мышцу бедра.
После введения составов крысы получали пищу с низким содержанием кальция и деионизированной водой.
Забирают образцы крови по 300 мкл из вены хвоста до введения (1=0) и после введения через следующие промежутки времени: 30 мин, 1, 2, 4, 8, 24, 32, 48 ч. Образцы оставляют стоять на 1 ч при комнатной температуре, прежде чем проводить 2 последовательных центрифугирования при 6000 об./мин в течение 10 мин. Собранную сыворотку замораживают при -20°С, до того, как будет проводиться определение кальция в сыворотке крови.
8.3. Определение кальция в сыворотке крови.
Образец сыворотки в количестве 90 мкл добавляют к 2 мл раствора хлорида лантана (15 ммоль/л) в соляной кислоте (50 ммоль/л). Уровень кальция в образце, разбавленном таким образом, измеряют, используя атомноабсорбционный спектрометр (Уапап 8рес1та А15
40) (экстинкция при 422.7 нм). Стандартную кривую строят на основе 5 стандартных растворов:
- пустой раствор, включающий хлорид натрия (140 ммоль/л), хлорид калия (5 ммоль/л), соляную кислоту (30 ммоль/л) и ацетат магния (1 ммоль/л),
- стандартные растворы, содержащие в дополнение к пустому раствору, карбонат кальция в концентрациях 1,25/2,5/5 и 7,5 ммоль/л.
Аппарат калибруют перед каждой из серий крыс. Уровень кальция в образцах рассчитывают по стандартной кривой (Иа1а δίαΐίοη Уапаи). Рассчитанные концентрации затем выражают как процент от первоначальной величины, например, величины, полученной перед обработкой (1=0). Указанные первоначальные величины варьируются в зависимости от животного от 3,34 до 2,26 ммоль/л.
Результаты, полученные в сериях 1, 2 и 3 (подкожное введение), представлены в табл. 17, в которой приведены значения уровней кальция в сыворотке крови, выраженные как процент от первоначальной концентрации (1=0) и стандартные погрешности, полученные для составов Х1, Х2 и Х3.
Таблица 17
Уровни содержания кальция в сыворотке крови ± стандартная погрешность как функция времени после подкожной инъекции составов Х1, Х2 и Х3
Время | Х1 | Х2 | Х3 |
0 | 100 | 100 | 100 |
0,5 | 86,52 ± 2,90 | 91,11 ± 1,59 | 90,72 ± 2,17 |
1 | 80,33 ± 2,29 | 84,00 ± 2,05 | 86,59 ± 2,39 |
2 | 69,13 ± 1,79 | 74,43 ± 2,38 | 75,69 ± 1,62 |
4 | 59,26 ± 0,86 | 73,62 ± 4,41 | 69,19 ± 2,39 |
8 | 55,04 ± 1,12 | 82,30 ± 7,26 | 66,52 ± 1,13 |
24 | 97,14 ± 2,99 | 95,65 ± 3,93 | 73,38 ± 3,59 |
32 | 101,03 ± 2,99 | 93,85 ± 3,90 | 75,98 ± 2,40 |
48 | 97,32 ± 3,44 | 100,09 ± 1,75 | 87,13 ± 1,51 |
Результаты, полученные в сериях 4, 5 и 6 (внутримышечное введение), представлены в табл. 18, в которой приведены значения уровней кальция в сыворотке крови, выраженных как процент от первоначальной концентрации (1=0) и стандартные погрешности, полученные для составов Х1, Х2 и Х3.
Таблица 18 Уровни содержания кальция в сыворотке крови ± стандартная погрешность как функция времени после внутримышечной инъекции составов
X!, Х2 и Х3
Время | Х1 | Х2 | Х3 |
0 | 100 | 100 | 100 |
0,5 | 86,51±2,90 | 89,06±1,39 | 88,27±1,64 |
2 | 78,77±1,80 | 79,31±1,55 | 81,81±1,86 |
2 | 73,89±1,82 | 75,82±2,52 | 72,74±1,57 |
4 | 65,63±1,32 | 68,58±2,14 | 72,74±1,57 |
8 | 62,93±1,55 | 63,91±1,45 | 66,01±1,55 |
24 | 83,70±3,25 | 78,66±4,07 | 74,12±2,38 |
32 | 94,50±1,70 | 85,83±4,41 | 78,12±2,24 |
48 | 98,53±2,76 | 105,33±4,15 | 100,62±1,34 |
Эти результаты показывают пролонгирование эффекта кальцитонина после внутримышечного и подкожного введения в течение нескольких часов для составов Х2 и Х3 по отношению к эффекту упомянутого раствора Х1, причем этот эффект выше для состава Х3, чем для состава Х2.
Эти исследования также показывают, что возможно изменять ίη νίνο биологическую активность активного начала путем модификации композиции в составах. Это становится ясным исходя из табл. 19, в которой приведены относительные биодоступности ( относительно раствора Х1) составов Х2 и Х3 после подкожной (к.е.) и внутримышечной (1.ш.) инъекций.
Таблица 19
Относительная биодоступность (%) составов
Х2 и Х3
Инъекции | Х1 | Х2 |
Подкожно | 63.89 | 172.56 |
Внутримышечно | 110.41 | 128.72 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Жидкая фармацевтическая композиция, допускающая контролируемое высвобождение, по крайней мере, одного активного вещества, которая включает терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного активного вещества, от 3 до 55 мас.% фосфолипида, от 16 до 72 мас.% фармацевтически приемлемого растворителя и от 4 до 52 мас.% жирной кислоты, причем композиция обладает свойством немедленного гелеобразования в присутствии водной фазы.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что активное вещество выбирают из антибиотиков, противоинфекционных агентов, местных анестетиков, противовоспалительных агентов, противогрибковых агентов и веществ пептидной природы.
- 3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что фосфолипид выбирают из фосфатидилхолина, солей фосфатидилглицерина, солей дикапроилфосфатидилхолина и дистеароилфосфатидилглицерина или их смесей.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она содержит от 15 до 55 мас.%, предпочтительно от 15 до 51% фосфолипида.
- 5. Фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что фосфолипид представляет собой гидрированный фосфатидилхолин.
- 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что она содержит от 3 до 11% , предпочтительно от 3 до 10 мас.% фосфолипида.
- 7. Композиция по любому из пп. с 1 по 6, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый растворитель выбирают из пропиленгликоля, полиэтиленгликолей и минеральных масел, таких как жидкий парафин или силиконовые масла, или их смесей.
- 8. Композиция по любому из пп. с 1 по 7, отличающаяся тем, что используемые жирные кислоты являются насыщенными или ненасыщенными органическими карбоновыми кислотами, содержащими от 4 до 22 атомов углерода, предпочтительно от 8 до 18 атомов углерода.
- 9. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что жирные кислоты выбирают из олеиновой кислоты, каприловой кислоты, каприновой кислоты, капроновой кислоты, миристиновой кислоты и масляной кислоты или их смесей.
- 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. с 1 по 9, отличающаяся тем, что дополнительно включает до 5% по массе моноглицерида или диглицерида или смесь моно- и диглицерида, и/или до 15 мас. % триглицеридов.
- 11. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. с 1 по 10, отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:ί) фосфолипид(ы) растворяют в фармацевтически приемлемом растворителе(лях);ίί) жирную(ые) кислоту(ы) добавляют к раствору фосфолипида при перемешивании;ίίί) активное(ые) вещество(а) вводят в смесь, полученную в конце стадии и); и ίν) к композиции, полученной на стадии ίίί) необязательно добавляют воду.
- 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что активное вещество растворяют в минимальном количестве воды перед стадией введения ίίί).
- 13. Способ по п.11, отличающийся тем, что активное вещество вводят на стадии ίίί) необязательно в микронизированной форме.
- 14. Применение композиции по любому из пп. с 1 по 10 для контролируемого высвобождения одного или более активных веществ с помощью подкожной и/или внутримышечной инъекции активных соединений.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BE9800329A BE1011899A6 (fr) | 1998-04-30 | 1998-04-30 | Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables. |
PCT/EP1999/002551 WO1999056725A1 (fr) | 1998-04-30 | 1999-04-16 | Compositions pharmaceutiques gelifiables |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200001125A1 EA200001125A1 (ru) | 2001-04-23 |
EA002530B1 true EA002530B1 (ru) | 2002-06-27 |
Family
ID=3891230
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200001125A EA002530B1 (ru) | 1998-04-30 | 1999-04-16 | Гелеобразная фармацевтическая композиция, способ ее получения и применение |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6464987B1 (ru) |
EP (2) | EP1073415B1 (ru) |
JP (2) | JP2002513748A (ru) |
KR (1) | KR100567975B1 (ru) |
CN (1) | CN1183901C (ru) |
AT (2) | ATE307569T1 (ru) |
AU (2) | AU738455B2 (ru) |
BE (1) | BE1011899A6 (ru) |
BG (1) | BG64723B1 (ru) |
BR (1) | BR9910066A (ru) |
CA (1) | CA2330500C (ru) |
DE (2) | DE69901951T2 (ru) |
DK (1) | DK1073415T3 (ru) |
EA (1) | EA002530B1 (ru) |
ES (2) | ES2178430T3 (ru) |
HK (1) | HK1033263A1 (ru) |
HU (1) | HU226556B1 (ru) |
ID (1) | ID26221A (ru) |
IL (1) | IL139113A0 (ru) |
IS (1) | IS2354B (ru) |
NO (1) | NO20005431L (ru) |
NZ (1) | NZ507707A (ru) |
RS (1) | RS50025B (ru) |
TR (1) | TR200003158T2 (ru) |
WO (2) | WO1999056726A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200005915B (ru) |
Families Citing this family (152)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE1011899A6 (fr) * | 1998-04-30 | 2000-02-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables. |
US11026768B2 (en) | 1998-10-08 | 2021-06-08 | Align Technology, Inc. | Dental appliance reinforcement |
DE10024413A1 (de) * | 2000-05-19 | 2001-12-06 | Mika Pharma Gmbh | Pharmazeutische und/oder kosmetische Zubereitung |
DE10057769A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Beiersdorf Ag | Haarpflegeprodukte mit einem Gehalt an dispersen Flüssigkristallen, welche kubische Phasen darstellen |
US6946137B2 (en) * | 2001-10-19 | 2005-09-20 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
AU2002335077B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-07 | Idexx Laboratories, Inc. | Injectable compositions for the controlled delivery of pharmacologically active compound |
FR2837099B1 (fr) * | 2002-03-12 | 2005-03-18 | Ethypharm Sa | Composition a proprietes gelifiantes destinee a la delivrance prolongee de substances bio-actives |
AU2003227827B2 (en) | 2002-03-12 | 2008-09-25 | Ethypharm | Composition having gelling properties for the prolonged delivery of bioactive substances |
US20040018237A1 (en) * | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
US8435942B2 (en) * | 2002-05-31 | 2013-05-07 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods for formulating stabilized insulin compositions |
US20050031650A1 (en) * | 2002-08-26 | 2005-02-10 | Ethypharm | Composition with gelling properties for the sustained delivery of bioactive substances |
DE10255195A1 (de) | 2002-11-27 | 2004-06-09 | Lipoid Gmbh | Micellare wasserlösliche Konzentrate |
WO2005046642A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Camurus Ab | Compositions of lipids and cationic peptides |
US20070232695A1 (en) * | 2004-01-28 | 2007-10-04 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Gelled Periodontal Anesthetic Preparation |
US9492245B2 (en) | 2004-02-27 | 2016-11-15 | Align Technology, Inc. | Method and system for providing dynamic orthodontic assessment and treatment profiles |
EP1768650B1 (en) | 2004-06-04 | 2008-07-16 | Camurus Ab | Liquid depot formulations |
GB0412530D0 (en) * | 2004-06-04 | 2004-07-07 | Camurus Ab | Formulation |
US7858115B2 (en) * | 2004-06-24 | 2010-12-28 | Idexx Laboratories | Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same |
AU2005302554A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Idexx Laboratories, Inc. | Compositions for controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
US20060115785A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-01 | Chunhua Li | Systems and methods for intra-oral drug delivery |
US20060115782A1 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-01 | Chunhua Li | Systems and methods for coating a dental appliance |
US20060127437A1 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-15 | Misty Anderson Kennedy | Semisolid system and combination semisolid, multiparticulate system for sealing tissues and/or controlling biological fluids |
US20070059350A1 (en) * | 2004-12-13 | 2007-03-15 | Kennedy John P | Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof |
EP1848403B8 (en) * | 2005-01-14 | 2010-05-19 | Camurus Ab | Topical bioadhesive formulations |
US9649382B2 (en) * | 2005-01-14 | 2017-05-16 | Camurus Ab | Topical bioadhesive formulations |
DE602005026998D1 (de) * | 2005-01-14 | 2011-04-28 | Camurus Ab | Somatostatin-analog-formulierungen |
PL1843746T3 (pl) * | 2005-01-14 | 2011-09-30 | Camurus Ab | Formulacje analogów somatostatyny |
ES2343641T3 (es) * | 2005-01-14 | 2010-08-05 | Camurus Ab | Formulaciones bioadhesivas topicas. |
EP1843751B1 (en) | 2005-01-21 | 2020-09-30 | Camurus Ab | Pharmaceutical lipid compositions |
DK1888031T3 (da) * | 2005-06-06 | 2013-02-18 | Camurus Ab | GLP-1-analogformuleringer |
SE531318C2 (sv) * | 2007-02-22 | 2009-02-24 | Tigran Technologies Ab Publ | Injicerbar suspension innefattande titan-,titanlegerings- eller titanoxidpartiklar av mikrostruktur |
US7878805B2 (en) | 2007-05-25 | 2011-02-01 | Align Technology, Inc. | Tabbed dental appliance |
GB0711656D0 (en) | 2007-06-15 | 2007-07-25 | Camurus Ab | Formulations |
GB0716385D0 (en) | 2007-08-22 | 2007-10-03 | Camurus Ab | Formulations |
EP2505192B1 (fr) * | 2007-09-12 | 2016-05-04 | Galderma Research & Development | Utilisation d'excipients en tant que conservateurs et composition pharmaceutique les comprenant |
US8738394B2 (en) | 2007-11-08 | 2014-05-27 | Eric E. Kuo | Clinical data file |
FR2926996B1 (fr) * | 2008-01-31 | 2013-06-21 | Ethypharm Sa | Composition pharmaceutique a proprietes gelifiantes contenant un derive de tyrosine |
US8108189B2 (en) | 2008-03-25 | 2012-01-31 | Align Technologies, Inc. | Reconstruction of non-visible part of tooth |
US9492243B2 (en) | 2008-05-23 | 2016-11-15 | Align Technology, Inc. | Dental implant positioning |
US8092215B2 (en) | 2008-05-23 | 2012-01-10 | Align Technology, Inc. | Smile designer |
US8172569B2 (en) | 2008-06-12 | 2012-05-08 | Align Technology, Inc. | Dental appliance |
GB0815435D0 (en) | 2008-08-22 | 2008-10-01 | Camurus Ab | Formulations |
WO2010033726A2 (en) | 2008-09-17 | 2010-03-25 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Drug delivery composition comprising a self-assembled gelator |
US8152518B2 (en) | 2008-10-08 | 2012-04-10 | Align Technology, Inc. | Dental positioning appliance having metallic portion |
US8292617B2 (en) | 2009-03-19 | 2012-10-23 | Align Technology, Inc. | Dental wire attachment |
US20100297194A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-25 | Nathaniel Catron | Formulation for oral administration of apoptosis promoter |
US20100280031A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Paul David | Lipid formulation of apoptosis promoter |
US8728516B2 (en) * | 2009-04-30 | 2014-05-20 | Abbvie Inc. | Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter |
US20100278921A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Fischer Cristina M | Solid oral formulation of abt-263 |
US8362013B2 (en) * | 2009-04-30 | 2013-01-29 | Abbvie Inc. | Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof |
TWI540132B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-07-01 | 亞培公司 | Bcl-2族群抑制劑之口服醫藥劑型 |
TWI532484B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 包含凋亡促進劑之固態分散劑 |
US20110269704A1 (en) * | 2009-07-24 | 2011-11-03 | Seigfried Bernd G | Method for developing a liquid composition to be applied to the skin as a foam and a composition that can be applied topically |
US8765031B2 (en) | 2009-08-13 | 2014-07-01 | Align Technology, Inc. | Method of forming a dental appliance |
CA2780177A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Abbott Laboratories | Abt-263 capsule |
WO2011109472A1 (en) * | 2010-03-02 | 2011-09-09 | Imagenetix, Inc. | Compositions comprising myristic acid and uses thereof |
US9211166B2 (en) | 2010-04-30 | 2015-12-15 | Align Technology, Inc. | Individualized orthodontic treatment index |
US9241774B2 (en) | 2010-04-30 | 2016-01-26 | Align Technology, Inc. | Patterned dental positioning appliance |
WO2012040623A2 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nanostructured gels capable of controlled release of encapsulated agents |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
CN103547258B (zh) | 2011-03-17 | 2017-10-20 | 特兰斯德梅尔生物工艺股份有限公司 | 局部一氧化氮系统及其使用方法 |
EP2699267A4 (en) * | 2011-04-18 | 2014-11-12 | Lipidor Ab | LIQUID CARRIER FOR THE ORAL DELIVERY OF A PHARMACOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE |
US9403238B2 (en) | 2011-09-21 | 2016-08-02 | Align Technology, Inc. | Laser cutting |
US8716363B2 (en) * | 2011-09-28 | 2014-05-06 | Globus Medical, Inc. | Biodegradable putty compositions and implant devices, methods, and kits relating to the same |
BR112014013693B1 (pt) * | 2011-12-05 | 2023-01-31 | Camurus Ab | Pré-formulação, e, uso de uma pré-formulação |
JP2015511117A (ja) * | 2011-12-21 | 2015-04-16 | ヒルズ・ペット・ニュートリシャン・インコーポレーテッド | アスコルビル・エステルによる歯の病気の治療または減少 |
US9375300B2 (en) | 2012-02-02 | 2016-06-28 | Align Technology, Inc. | Identifying forces on a tooth |
US9220580B2 (en) | 2012-03-01 | 2015-12-29 | Align Technology, Inc. | Determining a dental treatment difficulty |
CA2871820C (en) * | 2012-05-10 | 2020-11-03 | Painreform Ltd. | Depot formulations of a hydrophobic active ingredient and methods for preparation thereof |
US9414897B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-08-16 | Align Technology, Inc. | Adjustment of tooth position in a virtual dental model |
MX350964B (es) | 2012-05-25 | 2017-09-27 | Camurus Ab | Formulaciones de agonistas del receptor de somatostatina. |
EP2877155B1 (en) | 2012-07-26 | 2020-10-28 | Camurus AB | Opioid formulations |
US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US10449016B2 (en) | 2014-09-19 | 2019-10-22 | Align Technology, Inc. | Arch adjustment appliance |
US9610141B2 (en) | 2014-09-19 | 2017-04-04 | Align Technology, Inc. | Arch expanding appliance |
US9744001B2 (en) | 2014-11-13 | 2017-08-29 | Align Technology, Inc. | Dental appliance with cavity for an unerupted or erupting tooth |
US10504386B2 (en) | 2015-01-27 | 2019-12-10 | Align Technology, Inc. | Training method and system for oral-cavity-imaging-and-modeling equipment |
US9610242B2 (en) | 2015-08-18 | 2017-04-04 | Concept Labs, Inc. | Water-gel emulsion compositions and methods |
WO2017062818A1 (en) * | 2015-10-08 | 2017-04-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Stabilized assembled nanostructures for delivery of encapsulated agents |
US11554000B2 (en) | 2015-11-12 | 2023-01-17 | Align Technology, Inc. | Dental attachment formation structure |
US11931222B2 (en) | 2015-11-12 | 2024-03-19 | Align Technology, Inc. | Dental attachment formation structures |
US11103330B2 (en) | 2015-12-09 | 2021-08-31 | Align Technology, Inc. | Dental attachment placement structure |
US11596502B2 (en) | 2015-12-09 | 2023-03-07 | Align Technology, Inc. | Dental attachment placement structure |
CN109310775B (zh) | 2016-05-06 | 2022-11-18 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 用于向软骨中受控递送被囊封的药剂的二元自组装凝胶 |
US10383705B2 (en) | 2016-06-17 | 2019-08-20 | Align Technology, Inc. | Orthodontic appliance performance monitor |
EP3471599A4 (en) | 2016-06-17 | 2020-01-08 | Align Technology, Inc. | INTRAORAL DEVICES WITH SENSOR |
CN115869098A (zh) | 2016-07-27 | 2023-03-31 | 阿莱恩技术有限公司 | 具有牙科诊断能力的口内扫描仪 |
WO2018085718A2 (en) | 2016-11-04 | 2018-05-11 | Align Technology, Inc. | Methods and apparatuses for dental images |
WO2018102702A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Align Technology, Inc. | Dental appliance features for speech enhancement |
US10993783B2 (en) | 2016-12-02 | 2021-05-04 | Align Technology, Inc. | Methods and apparatuses for customizing a rapid palatal expander |
EP3547952B1 (en) | 2016-12-02 | 2020-11-04 | Align Technology, Inc. | Palatal expander |
US11376101B2 (en) | 2016-12-02 | 2022-07-05 | Align Technology, Inc. | Force control, stop mechanism, regulating structure of removable arch adjustment appliance |
US10548700B2 (en) | 2016-12-16 | 2020-02-04 | Align Technology, Inc. | Dental appliance etch template |
WO2018144991A1 (en) | 2017-02-03 | 2018-08-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Self-assembled gels formed with anti-retroviral drugs, prodrugs thereof, and pharmaceutical uses thereof |
US10779718B2 (en) | 2017-02-13 | 2020-09-22 | Align Technology, Inc. | Cheek retractor and mobile device holder |
US10613515B2 (en) | 2017-03-31 | 2020-04-07 | Align Technology, Inc. | Orthodontic appliances including at least partially un-erupted teeth and method of forming them |
EP3621594A1 (en) | 2017-05-08 | 2020-03-18 | Alivio Therapeutics, Inc. | Formulation of nanostructured gels for increased agent loading and adhesion |
US11045283B2 (en) | 2017-06-09 | 2021-06-29 | Align Technology, Inc. | Palatal expander with skeletal anchorage devices |
CN110769777B (zh) | 2017-06-16 | 2023-08-11 | 阿莱恩技术有限公司 | 牙齿类型和萌出状态的自动检测 |
US10639134B2 (en) | 2017-06-26 | 2020-05-05 | Align Technology, Inc. | Biosensor performance indicator for intraoral appliances |
US10885521B2 (en) | 2017-07-17 | 2021-01-05 | Align Technology, Inc. | Method and apparatuses for interactive ordering of dental aligners |
WO2019018784A1 (en) | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Align Technology, Inc. | ANCHOR OF CONTOUR PALATIN |
US11633268B2 (en) | 2017-07-27 | 2023-04-25 | Align Technology, Inc. | Tooth shading, transparency and glazing |
EP4278957A3 (en) | 2017-07-27 | 2024-01-24 | Align Technology, Inc. | System and methods for processing an orthodontic aligner by means of an optical coherence tomography |
US11116605B2 (en) | 2017-08-15 | 2021-09-14 | Align Technology, Inc. | Buccal corridor assessment and computation |
WO2019036677A1 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Align Technology, Inc. | SURVEILLANCE OF CONFORMITY OF DENTAL DEVICE |
US10813720B2 (en) | 2017-10-05 | 2020-10-27 | Align Technology, Inc. | Interproximal reduction templates |
WO2019084326A1 (en) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | Align Technology, Inc. | OTHER BORE ADJUSTMENT STRUCTURES |
EP3703608B1 (en) | 2017-10-31 | 2023-08-30 | Align Technology, Inc. | Determination of a dental appliance having selective occlusal loading and controlled intercuspation |
CN115252177A (zh) | 2017-11-01 | 2022-11-01 | 阿莱恩技术有限公司 | 自动治疗规划 |
WO2019100022A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Align Technology, Inc. | Orthodontic retainers |
CN114948315A (zh) | 2017-11-30 | 2022-08-30 | 阿莱恩技术有限公司 | 用于监测口腔矫治器的传感器 |
WO2019118876A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Align Technology, Inc. | Closed loop adaptive orthodontic treatment methods and apparatuses |
US10980613B2 (en) | 2017-12-29 | 2021-04-20 | Align Technology, Inc. | Augmented reality enhancements for dental practitioners |
CN111655191B (zh) | 2018-01-26 | 2022-04-08 | 阿莱恩技术有限公司 | 诊断性口内扫描和追踪 |
US11937991B2 (en) | 2018-03-27 | 2024-03-26 | Align Technology, Inc. | Dental attachment placement structure |
CN108498376B (zh) * | 2018-04-02 | 2020-11-13 | 榛硕(武汉)智能科技有限公司 | 一种甲基硅油乳液及其制备方法 |
AU2019251474A1 (en) | 2018-04-11 | 2020-10-29 | Align Technology, Inc. | Releasable palatal expanders |
CN113825495A (zh) | 2018-10-11 | 2021-12-21 | 阿利维奥治疗学股份有限公司 | 用于智能释放的不可注射水凝胶调配物 |
US20210346302A1 (en) | 2018-10-15 | 2021-11-11 | Cipla Limited | Pharmaceutical Formulation |
EP3848016A1 (en) * | 2020-01-08 | 2021-07-14 | 3M Innovative Properties Company | Oral care composition containing fatty acid components for treating caries |
US11992483B2 (en) | 2021-03-31 | 2024-05-28 | Cali Biosciences Us, Llc | Emulsions for local anesthetics |
JP7092922B1 (ja) | 2021-06-11 | 2022-06-28 | キユーピー株式会社 | 製剤 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5230899A (en) * | 1985-08-07 | 1993-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | Methods and compositions for making liposomes |
US5262164A (en) * | 1989-11-17 | 1993-11-16 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
US5230895A (en) * | 1990-05-01 | 1993-07-27 | Copley Pharmaceutical Inc. | Sustained released delivery system for use in the periodontal pocket |
US5567456A (en) * | 1991-11-04 | 1996-10-22 | Creative Products Inc. Of Rossville | Food release compositions with organic fluidizing agents |
CA2082561A1 (en) * | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Francis J. Leng | Antiperspirant materials and compositions |
JP3190441B2 (ja) * | 1992-07-20 | 2001-07-23 | エーザイ株式会社 | 塩酸アゼラスチンを含有する安定な製剤 |
GB9224010D0 (en) * | 1992-11-16 | 1993-01-06 | Phares Pharma Holland | Composition and method |
WO1995003787A1 (en) * | 1993-07-28 | 1995-02-09 | University Of Saskatchewan | Biphasic multilamellar lipid vesicles |
ATE223202T1 (de) * | 1994-09-30 | 2002-09-15 | Mika Pharma Ges Fuer Die Entwi | Pharmazeutische zusammensetzung |
US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
BE1011899A6 (fr) * | 1998-04-30 | 2000-02-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables. |
-
1998
- 1998-04-30 BE BE9800329A patent/BE1011899A6/fr active
-
1999
- 1999-04-16 AU AU40308/99A patent/AU738455B2/en not_active Ceased
- 1999-04-16 DE DE69901951T patent/DE69901951T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 EA EA200001125A patent/EA002530B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 IL IL13911399A patent/IL139113A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 RS YUP-666/00A patent/RS50025B/sr unknown
- 1999-04-16 HU HU0101580A patent/HU226556B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 JP JP2000546752A patent/JP2002513748A/ja active Pending
- 1999-04-16 US US09/674,159 patent/US6464987B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 AT AT99923418T patent/ATE307569T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 EP EP99923418A patent/EP1073415B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 CA CA002330500A patent/CA2330500C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 EP EP99919243A patent/EP1073414B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 CN CNB998062669A patent/CN1183901C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 AT AT99919243T patent/ATE219659T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 KR KR1020007011844A patent/KR100567975B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 DE DE69927963T patent/DE69927963T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 ID IDW20002199A patent/ID26221A/id unknown
- 1999-04-16 ES ES99919243T patent/ES2178430T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 AU AU37085/99A patent/AU3708599A/en not_active Abandoned
- 1999-04-16 WO PCT/EP1999/002552 patent/WO1999056726A1/fr active IP Right Grant
- 1999-04-16 BR BR9910066-5A patent/BR9910066A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 TR TR2000/03158T patent/TR200003158T2/xx unknown
- 1999-04-16 NZ NZ507707A patent/NZ507707A/en unknown
- 1999-04-16 JP JP2000546753A patent/JP2002513749A/ja not_active Withdrawn
- 1999-04-16 ES ES99923418T patent/ES2249891T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 DK DK99923418T patent/DK1073415T3/da active
- 1999-04-16 WO PCT/EP1999/002551 patent/WO1999056725A1/fr active IP Right Grant
-
2000
- 2000-04-16 US US09/674,163 patent/US6471970B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 BG BG104872A patent/BG64723B1/bg unknown
- 2000-10-17 IS IS5669A patent/IS2354B/is unknown
- 2000-10-23 ZA ZA200005915A patent/ZA200005915B/xx unknown
- 2000-10-27 NO NO20005431A patent/NO20005431L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-16 HK HK01103389A patent/HK1033263A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-17 US US10/259,366 patent/US6818224B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA002530B1 (ru) | Гелеобразная фармацевтическая композиция, способ ее получения и применение | |
JP5171262B2 (ja) | ソマトスタチン類似体製剤 | |
US8273711B2 (en) | Topical drug delivery using phosphatidylcholine | |
JP5557738B2 (ja) | ペプチド徐放性製剤 | |
JP5107725B2 (ja) | GnRH類似体製剤 | |
EP2714004B1 (en) | Controlled release peptide formulations | |
MXPA05007023A (es) | Composiciones de suministro de farmaco topicas, estables. | |
US8871712B2 (en) | Somatostatin analogue formulations | |
CA2169172A1 (en) | Percutaneously absorbable preparation | |
EA035495B1 (ru) | Состав-предшественник, содержащий агонист рецепторов соматостатина, способ лечения путем его введения, его применение, предварительно заполненное устройство, содержащее его, и набор, содержащий указанное устройство | |
CZ20004010A3 (cs) | Farmaceutické kompozice schopné vytvářet gel | |
MXPA00010497A (en) | Pharmaceutical compositions capable of being gelled | |
JPH07116045B2 (ja) | 経皮投与製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |