BG104872A - Желиращи фармацевтични състави - Google Patents
Желиращи фармацевтични състави Download PDFInfo
- Publication number
- BG104872A BG104872A BG104872A BG10487200A BG104872A BG 104872 A BG104872 A BG 104872A BG 104872 A BG104872 A BG 104872A BG 10487200 A BG10487200 A BG 10487200A BG 104872 A BG104872 A BG 104872A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- phospholipid
- weight
- composition according
- active substance
- compositions
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до течни фармацевтични състави за контролирано освобождаване на поне едно активно вещество. Те съдържат в тегл. %: терапевтично ефективно количество от поне едно активно вещество, от 3 до 55, фосфолипид, от 16 до 72 от един или няколко фармацевтично приемливи разтворители и от 4 до 52 поне една мастна киселина. Съставите имат свойството да се желират мигновено в присъствието на водна фаза. Изобретението се отнася и до методи за получаване на съставите и до тяхното приложение в хуманната или ветеринарната медицина.
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася за фармацевтични състави, които позволяват продължително освобождаване на поне една активна съставна част, за методите за получаването на тези състави, както и за употребата им като медицински продукти прилагани субкутантно и/или интрамускулно.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Двата главни екстраваскуларни пътища за парентерално приложение са субкутантния и интрамускулния. Сравнено с интравенозното инжектиране тези два начина на приложение на воден разтвор, съдържащ активна съставка, обикновено произвеждат слабо задържане и непродължителен ефект. Също така биопригодността на медицинския продукт е най-често малка, поради бавната абсорбция, или свързването, или поради разграждането му в зоната на инжектиране, или при трансфера през кожата. Така, TRH (тиротропин отделящ хормон, трипептид) има биопригодност в мишка 67.5% след субкутантно приложение и 31.4% след интрамускулно приложение (Redding Т. W. и Schally A. V., Life Sch., 12, 23) 1970)).
За да се подобри биопригодността и да се осигурят наистина продължително освобождаващи препарати, са разработени различни експериментално получени форми за приложение.
Така херметизирането чрез липосоми на Р-18, който е пептид с молекулно тегло по-ниско от 5000 далтона, показва, че след интрамускулно инжектиране пептидът остава в зоната на инжектиране 7 дни (Crommelin D.J.A. и Storm G., Int. Pharm. J.,1,179, (1987)).
Друг способ за продължаване на освобождаването на активния принцип се състои в неговото присъединяване към имплантант. Такива имплантанти могат да се получат от биологично разграждащи се или неразграждащи се полимери. Неудобството при този подход е свързването му с необходимостта от субкутантно въвеждане чрез инцизия или с помощта на използвания полимер. Имплантантът трябва да бъде отделен чрез инцизия след дифузия на цялото количество активен принцип от полимерната матрица. Тези системи са широко разработени при приложението на хормони като LHRH (хормон, освобождаващ хормон на пожълтяване) и неговите синтетични аналози. Така госерелин, прилаган на хора под формата на PLA-GA (съполимер на млечната киселина и гликоловата киселина) имплантанти, допуска твърде значително снижаване на нивото на тестостерона в кръвта, каквото и се наблюдава. (Vogelzang N. J. , Chodak G. W., Soloway M.S., Block N.L., Schellhammer P. F., Smith J.A., Caplan R.J. и Kennealey G. T., Urology, 46, 220 (1995)).
Други полимерни носители, които могат да се използват, са под формата на микро и наночастици. В този случай се използват само биологично разграждащи се полимери. В сравнение с имплантантите тези частици могат да бъдат инжектирани с помощта на обикновена спринцовка, но имат този недостатък, че не могат да се отделят от тялото, което в случая е проблем. Твърде значително и трайно снижаване на нивото на тестостерон се наблюдава също така при хора след прилагане на микрочастици PLA-GA, съдържащи нафарелин.
Тези различни системи на приложение имат недостатъка, че са сложни за получаване и изискват специфични инсталации за производство.
Заявителят предлага нови фармацевтични състави, които се получават чрез изключително прост метод и позволяват продължително освобождаване на активния принцип. Тези състави имат свойството да желират мигновено в присъствието на водна фаза. Поради това те могат да се използват за въвеждане субкутантно или интрамускулно, с продължително и програмирано освобождаване на медикаментозните продукти. Гелът се образува под кожата или в мускула при контакт със слизести мембрани, като медикаментът може да дифундира и да се отдели
от гела.
Липидни състави, които претърпяват фазови превръщания при контакт с вода вече са известни от литературата.
Европейска патентна заявка 550960 описва състави за локално приложение, предназначени за предпазване от перспирация, съдържащи антиперспирант, който съдържа поне едно амфифилно вещество, като такова средство срещу перспирация има способността да образува във вода неразтворима течна кристална фаза с периодичност по-висока от 1. Поспециално Пример 14 илюстрира състав, имащ способността да се превръща в хексагонална кристална фаза при контакт с перспиратор и който се състои от 34 до 50 % олеинова киселина и 50 до 66% лецитин (фосфатидилхолин).
Международна патентна заявка WO 94/10978 описва емулгиращи състави, които са предназначени да изместят синтетичните емулгатори обикновено използвани в хранителната, козметична, санитарна или фармацевтична индустрии. Тези състави съдържат поне една липидна мембрана (фосфолипид), с поне един естествен амфифил, който не е първичен емулгатор (С12 до С22 мастна киселина или мастен алкохол, или комбинация от мастна киселина или мастен алкохол) и по избор, хидрофилна среда (алифатен алкохол като пропиленов гликол). Тези състави имат свойството да образуват сгъстени маси (маслено-водни емулсии) с масла или масленоподобни вещества и имат способността да образуват стабилни емулсии или сгъстени маси, когато се смесят с липосоми.
По-специално Пример 4 описва състави, съдържащи 15 тегловни % на хидриран соев лецитин (фосфолипид), 15 тегловни % мастна киселина, 45 тегловни % мастен алкохол и 25 тегловни % алкохол (10% етанол и 15% глицерин) Този състав е под формата на мека восъчна маса.
Литературата споменава, също така, течни фармацевтични състави, предназначени за лечение на пародонтоза, които са под формата на повече или по-малко вискозни емулсии или суспензии и които се въвеждат в пародонтозните джобове основно с помощта на спринцовки.
Международна патентна заявка WO 95/34287 описва биоразграждащи се липидни състави под формата на L2 кристални фази, които позволяват контролирано освобождаване на активния принцип и които съдържат, освен активното вещество, поне един ненаситен диацилглицерол на мастна киселина, който има 16 до 22 въглеродни атома или наситен диацилглицерол на мастна киселина, който има 14 до 22 въглеродни атома, поне един фосфолипид избиран от глицерофосфатиди и сфингофосфатиди, и по избор, поне една полярна течност избирана от вода, глицерин, етиленгликол и пропиленгликол. Тези състави имат характерната особеност да се трансформират във фази на кубични течни кристали при контакт с вода, което прави възможно „формирането“ на активно вещество в желано за въздействие местоположение. Указаният по-горе документ споменава, между другите приложения, възможността за използване на такива състави за лечение на пародонтоза. Обаче в този документ не се илюстрира ефикастността на такива състави при лечението на пародонтоза.
Европейски патент 429224 описва състави, които са под формата на гели, съдържащи от 1 до 99 тегловни % моноолеин и от 1 до 90 тегловни % активно вещество, които се поставят в пародонтозните отвори. В присъствието на вода в околната среда, тези състави започват да стават по-вискозни и задържат активното вещество в мястото им за въздействие. Активното вещество се освобождава бавно по контролиран способ.
Американски патент 5230895 описва употребата на състави, които са под формата на разтвори или пасти и които са способни да се трансформират в гел, когато бъдат поставени в пародонтозните джобове. Тези състави са биоразграждащи се и позволяват контролирано освобождаване на активното вещество в мястото за въздействие. Те съдържат смес от глицериди и активно вещество, избирано така, че да бъде способно да образува гел в зоната на пародонтозните джобове. Съставите, представени в този документ, съдържат поне 70% Myverol™ 18-92, който се състои от моноглицериди на слънчогледовото масло и има съдържание на моноглицерид поне 90%.
Американски патент 5143934 описва състави, които позволяват приложение чрез контролирано освобождаване на активно вещество в пародонтозен джоб, съдържащи поне един моноглицерид и поне едно растително масло в пропорции, достатъчни за образуване на фаза от течни кристали при контакт с водата, присъстваща в пародонтозния джоб. Тези състави са твърди при стайна температура, но имат температура на топене по-ниска от телесната температура.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение се отнася за течни фармацевтични състави, които позволяват контролирано освобождаване на поне едно активно вещество и които съдържат:
a) терапевтично ефективно количество от поне едно активно вещество,
b) от 3 до 55 тегловни % фосфолипид,
c) от 16 до 72 тегловни % фармацевтично приемлив разтворител и
d) от 4 до 52 тегловни % мастна киселина, като тези състави имат свойството да желират мигновено в присъствието на водна фаза.
Друг аспект на изобретението се отнася за методите за получаване на тези състави.
Трети аспект на изобретението се отнася за приложението на тези състави за контролирано освобождаване на едно или повече активно действащи вещества чрез субкутантно и/или интрамускулно инжектиране.
Съставите съгласно настоящето изобретение съдържат терапевтично ефективно количество на поне едно активно вещество. Последното може да бъде липидно разтворимо или водно разтворимо. Като част от примери, които могат да бъдат споменати за употреба, са антибиотици, по-специално антибиотици, които са активни срещу анаеробни бактерии, като доксициклин или миноциклин и фармацевтично приемливите соли от тях, антиинфекциозни средства като метронидазол, хлорхексидин, бензалкониев хлорид, р-хлоро-т-крезол, 1,2-дихлоробензилов алкохол, хексамидин или хлорофен и фармацевтично приемливи соли от тях, локални анестетици като лидокаин, прокаин, тетракаин, антикаин, бупивакаин, мепивакаин или прилокаин и техните фармацевтично приемливи соли.стероидни или други антивъзпалителни средства като хидрокортизон, кортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон или дексаметазон и техните фармацевтично приемливи соли, както и ацеклофенак, диклофенак, ибупрофен и пироксикам и техните фармацевтично приемливи соли, антимикотични средства като гризеофулвин, амфотерицин В, натамицин или нистатин и техните фармацевтично приемливи соли или, алтернативно, пептидно активни вещества като калцитонин, соматостатин, инсулин, хормон за растеж на костите и други фактори на растежа или възстановяването.
Съставите съгласно настоящето изобретение съдържат от 3 до 55 тегловни % фосфолипид. фосфолипидите, които могат да се използват съгласно настоящето изобретение, са фосфорни естери или многоатомни спиртове и мастни киселини.Те могат да произхождат от най-различни източници, както естествени, така и синтетични продукти, фосфолипидите могат да бъдат хидрирани или нехидрирани. Като част от примери, които
могат да бъдат споменати за употреба, са фосфатидилхолин, хидриран фосфатидилхолин, соли на фосфатидилглицерола, дикапроилфосфатидилхолин или соли на дистеароилфосфатидилглицерола. Тези фосфолипиди могат, също така, да бъдат използвани под формата на смес. Предпочитано в съставите на настоящето изобретение е фосфолипидът фосфатидилхолин.
Когато фосфолипидът е избиран от фосфатидилхолин, соли на фосфатидилглицерола, дикапроилфосфатидилхолин или соли на дистеароилфосфатидилглицерола, предпочитани състави съгласно настоящето изобретение са съдържащите от 15 до 55 тегловни % фосфолипид. Когато фосфолипидът е хидриран фосфатидилхолин, съставите съгласно настоящето изобретение съдържат от 3 до 11 % , предпочитано от 3 до 10 тегловни % фосфолипид.
Съставите съгласно настоящето изобретение съдържат един или повече фармацевтично приемливи разтворители. Терминът „фармацевтично приемлив разтворител“ се отнася за разтворител като пропиленгликол, полиетиленгликоли, минерални масла, като течен парафин или силиконови масла, или който и да е друг разтворител, в който използваният фосфолипид е разтворим. Смеси на няколко фармацевтично приемливи разтворители също така могат да бъдат използвани. Пропиленгликолът е предпочитан. Използваният разтворител е фармацевтично приемлив, когато не причинява биологична реакция, последвана от инфекции, възпаления или друго проявление за отхвърляне.
Съставите съгласно настоящето изобретение съдържат също от 4 до 52 % от поне една мастна киселина. Мастните киселини, които могат да бъдат използвани съгласно настоящето изобретение са наситени или ненаситени органични карбоксилови киселини, съдържащи от 4 до 22 въглеродни атома, предпочитано от 8 до 18 въглеродни атома. Като част от примери, които могат да бъдат споменати за употреба, са олеинова киселина, капринова киселина, капронова киселина, миристинова киселина, маслена киселина и подобни. Смеси на мастни киселини също могат да бъдат използвани. Предпочитана мастна киселина съгласно настоящето изобретение е олеиновата киселина.
Съставите съгласно настоящето изобретение по избор могат да съдържат до 15 тегловни % вода. Следва да се отбележи, че количеството на водата, която присъства в съставите съгласно изобретението, се избира така, че съставът да има желаната консистенция съобразно предназна
чението му.
Заявителят е установил, също така, че фосфолипидите, които са под формата на смеси, налични в търговската мрежа, са подходящи за съставите съгласно настоящето изобретение. Като примери на такива налични в търговията състави с възможност да бъдат използвани са Phosal 50 PG™(55.8% фосфатидилхолин, 1.9% соеви мастни киселини, 2.9% моноглицериди на слънчогледовото масло,1.9% етанол, 37.3% пропиленгликол и 0.2% аскорбилов палмитат) и Phosal 53 МОТ™ (60.8 % фосфатидилхолин, 2% олеинова киселина, 3% моноглицериди на слънчогледовото масло, 5% етанол, 29% триглицериди и 0.2% аскорбилов палмитат), които се произвеждат от Nattermann Phospholipid GmbH.
Съставите съгласно настоящето изобретение могат да съдържат, също така, следните компоненти по избор: до 5 тегловни % моноглицерид или диглицерид или смес от моно- и диглицерид, и/или до 15 тегловни % триглицериди.
Съставите съгласно настоящето изобретение могат също така да съдържат един или повече консерванти (като етанол), един или повече антиоксиданти (като аскорбилов палмитат) или едно или повече комплексни вещества (като EDTA (етилендиаминтетраацетат)).
Съставите съгласно настоящето изобретение позволяват контролирано освобождаване на поне едно активно вещество. Терминът „контролирано освобождаване“ е предназначен да означава контур на освобождаване на активно вещество, в който е желано да се провежда предвиденото лечение. Така освобождаването на активното вещество може да бъде повече или по-малко забавяно или спирано като действие на използваното активно вещество и за постигане на желан терапевтичен ефект. Следва да се отбележи, че освобождаването на активно вещество може лесно да бъде контролирано чрез прости промени в пропорциите на съставните части на съставите съгласно настоящето изобретение. По такъв начин съставите много лесно се пригаждат за различни терапевтични приложения, при които контролираното освобождаване на активно вещество се търси в точно определено биологично местоположение.
Съставите съгласно настоящето изобретение са течни фармацевтични състави, които са под формата на емулсии, суспензии или маслени препарати. Те имат свойството да желират мигновено в присъствието на водна фаза. По-специално, когато съставите съгласно настоящето изобретение се поставят в присъствието на водна фаза в излишък, те преминават от течно състояние в състояние на гел, който не се поддава на смесване със заобикалящата го водна фаза.
Съгласно друг аспект, настоящето изобретение се отнася за методите за получаване на съставите съгласно изобретението. Съставите съгласно настоящето изобретение се получават по метод, състоящ се в следните последователни етапи:
i) фосфолипид/и се разтваря/т във фармацевтично приемлив/и разтворител/и;
ii) прибавя/т се мастна/и киселина/и към фосфолипидния разтвор при разбъркване;
iii) активното/ите вещество/а се въвежда/т в сместа, получена в края на етап ii) и iv) по избор се добавя вода към съставът, получен в етап iii).
Когато активното вещество е водоразтворимо, то се разтваря в минимално количество вода преди въвеждането му в етап iii). Когато активното вещество е неразтворимо във вода, то се въвежда в етап iii) смесено с фосфолипид, фармацевтично приемлив разтворител или мастна киселина. В случая, когато веществото е неразтворимо във вода или относително неразтворимо в липид, то също се въвежда в етап iii) по избор микронизирано.
Следващите примери илюстрират настоящето изобретение без по този начин да го ограничават. В тези примери всички съставни части са дадени в тегловни проценти. Дадените по-долу налични в търговската мрежа продукти са производство на Nattermann Phospholipid GmbH и имат следните състави (в тегловни проценти):
-фосфолипон 90™ : фосфатидилхолин;
-фозал 50 PG™ : 55.8% фосфатидилхолин, 1.9% соеви мастни киселини, 2.9% моноглицериди на слънчогледовото масло, 1.9 етанол, 37.3% пропиленгликол и 0.2% аскорбилов палмитат;
-NAT 8449™ : 60% фосфатидилхолин и 40% пропиленгликол;
-фозал 53 МС : 60.8% фосфатидилхолин, 2% олеинова киселина, 3% моноглицериди на слънчогледовото масло, 5% етанол, 29% триглицериди и 0.2% аскорбилов палмитат;
-фосфолипон G-Na™ : натриева сол на 3(3-зп-фосфатидил)-глицерол от соя;
-фосфолипон СС™ : 1,2-дикапроил-зп-глицеро(3)фосфохолин;
-фосфолипон SG-Na : натриева сол на 1,2-дистеароил-Бпглицеро(3)фосфоглицерол;
-фосфолипон 9 Н™ : хидриран соев (З-вп-фосфатидил) холин;
ПРИМЕРИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ
Пример 1
Този Пример илюстрира получаването на разнообразни състави съгласно изобретението.Съставите, описани по-долу, са под формата на повече или по-малко вискозни емулсии, суспензии или разтвори, които желират мигновено в присъствието на водна фаза.
Обща процедура а:
-фозал 50 PG™ или NAT 8449™ и олеинова киселина се смесват при разбъркване. Активното вещество се въвежда в сместа при разбъркване. След хомогенизиране по избор се добавя вода до постигане на по-вискозен препарат.
Обща процедура Ь:
-фозал 50 PG™ или NAT 8449™ и олеинова киселина се смесват при разбъркване. Активното вещество се разтваря във вода и така полученият разтвор се въвежда в сместа фозал 50 PG™ или NAT 8449™/олеинова киселина при разбъркване.
1.1. Препарат с метронидазобензоат
Препаратите, имащи съставите, представени на Таблица 1, се получават по обща процедура а.
Таблица 1 - Метронидазолни състави А и В (части)
Състав | А1 | а2 | Аз | в1 | В2 |
Фозал 50 PG™ | 54.6 | 77.4 | 81.9 | - | - |
NAT 8449™ | - | - | - | 72.8 | 45.5 |
Олеинова киселина | 36.4 | 13.6 | 9.1 | 18.2 | 45.5 |
Метродиназолбензоат | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
Вода | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
1.2. Препарат с хлорхексидиндиацетат.
Препаратите , имащи съставите, представени на Таблица 2, се получават по обща процедура а.
Таблица 2 - Хлорхексидинови състави С и D (части)
Състав | с2 | D1 | d2 | |
Фозал 50 PG™ | 51.0 | 63.8 | - | - |
NAT 8449™ | - | - | 59.5 | 51.0 |
Олеинова киселина | 34.0 | 21.2 | 25.5 | 34.0 |
Хлорхексидиндиацетат | 15.0 | 15.0 | 15.0 | 15.0 |
1.3. Препарат с доксициклинхиклат.
Препаратите, имащи съставите, представени на Таблица 3, се получават по обща процедура Ь.
Таблица 3 - Доксициклинови състави Е и F (части)
Състав | Е! | е2 | f2 | |||
фозал 50 PG™ | 43.0 | 64.5 | - | - | ||
NAT 8449™ | - | - | 51.6 | 34.4 | ||
Олеинова киселина | - | 43.0 | 21.5 | 34.4 | 51.6 | |
Доксациклинхиклат | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | ||
Вода | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 |
1.4. Препарат с миноциклинхидрохлорид
Препаратите, имащи съставите, представени на Таблица 4, се получават по обща процедура а.
Таблица 4 - Миноциклинови състави G и Н (части)
Състав | θι | θ2 | Η, | н2 |
фозал 50 ΡΘ™ | 45.5 | 77.4 | - | - |
NAT 8449™ | - | - | 68.3 | 45.5 |
Олеинова киселина | 45.5 | 13.6 | 22.7 | 45.5 |
Миноциклинхидрохлорид | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
Вода | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
1.5. Препарат с 1,2-дихлорбензилов алкохол
Препаратите, имащи съставите, представени на Таблица 5, се получават по обща процедура а.
5лииа 5 - 1,2-Дихлорбензилалкохолни състави I Състав I | I и J (части) J | |
Фозал 50 PG™ | 80 | - |
NAT 8449™ | - | 80 |
Олеинова киселина | 19 | 19 |
1,2-Дихлорбензилов алкохол | 1 | 1 |
1.6. Препарат с хидрокортизонсукцинат
Препаратите, имащи съставите, представени на Таблица 6, се получават по обща процедура Ь.
Таблица 6 - Хидрокортизонови състави К и L (части)
Състав | К | L |
Фозал 50 PG™ | 80 | - |
NAT 8449™ | - | 67.0 |
Олеинова киселина | 15 | 28.0 |
Хидрокортизонсукцинат | 1 | 1 |
Вода | 4 | 4 |
1.7. Препарат с лидокаинхидрохлорид.
Препаратите, имащи съставите, представени на Таблица 7, се получават по обща процедура Ь.
Таблица 6 - Лидокаинови състави М и N (части)
Състав Μ N
Фозал 50 PG™ | 80 | - |
NAT 8449™ | - | 66 |
Олеинова киселина | 14 | 28.0 |
Аидокаинхидрохлорид | 2 | 2 |
Вода | 4 | 4 |
1.8. Препарат със соматостатин.
Препаратите, имащи съставите, представени на Таблица 8, се получават по следните процедури: препарат : обща процедура а, препарати Z2 до Z5: процедура Ь.
Таблица 8 - Соматостатинови състави otZ, of Z5 (части)
Състав | А | z2 | z3 | z4 | z5 |
фозал 50 PG™ | 85 | 62.25 | 74.70 | 62.25 | 74.70 |
PEG | - | - | 8.30 | - | 8.30 |
Полиетиленгликол | - | 20.75 | - | 20.75 | - |
Олеинова киселина | 14.95 | 13 | 13 | 13 | 13 |
Соматостатин | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
ацетатен буфер | - | 3.95 | 3.95 | - | - |
ацетатен буфер+7.5% натриев | - | - | - | 3.95 | 3.95 |
лаурилсулфат
Пример 2. Опити за освобождаване
2.1. Препаратите Аг и , получавани съгласно Пример 1, се подлагат на опит за освобождаване, който се провежда по стандартната процедура в 23то издание на U.S. фармакопея (USP 23), с прилагане на апаратура No 1 при температура 37°С и скорост на въртене на лопатките 50 оборота/мин.
Този опит показва, че препаратът А2 отделя приблизително 60% от активния принцип за 6 часа, след което освобождаването продължава бавно до достигане на приблизително 65% за 24 часа. При препарат В! освобождаването на активния принцип е 45% за 6 часа, след което освобождаването продължава бавно до достигане приблизително 55% за 24 часа.
2.2. Препаратите 7_л до Z5, получавани съгласно Пример 1, се подлагат на опит за освобождаване, който се провежда съгласно стандартите в 23-то издание на U.S. фармакопея (USP 23), като се използва апаратура No 1 при температура 37°С със скорост на лопатките 50 оборота /мин.
Този опит показва, че препаратът Z5 отделя приблизително 23% от активния принцип за 24 часа, след което освобождаването продължава бавно до достигане на приблизително 31% за 48 часа. При препарат Z3 освобождаването на активния принцип е 18% за 24 часа; препарат отделя приблизително 14% от активния принцип за 24 часа; препаратите Z2 и Z4 отделят приблизително 7% за 24 часа. Тези резултати показват, че е възможно въздействието върху освобождаването на активния принцип чрез модифициране на състава на препаратите.
ПримерЗ.
Този пример показва, че в съставите съгласно настоящето изобретение могат да бъдат използвани различни фармацевтично приемливи соли.
3.1. Състав О: фосфолипон 90™ (30 тегловни части) се разтваря при нагряване в полиетиленгликол 400 (45 тегловни части). След охлаждане се добавя при разбъркване олеинова киселина. При контакт с воден разтвор препаратът желира мигновено.
Този Пример показва, че пропиленгликолът може да бъде заместен с PEG 400.
3.2. Състав Р: 40.9 части от NAT 8449™, 27.3 части PEG 400 и 22.8 части олеинова киселина (всички тегловни) се смесват при разбъркване. Също при разбъркване се добавя вода (9 тегловни части) в случай, че следва препаратът да се направи по-вискозен.
Препаратите, имащи съставите, представени на Таблица 9, се получават по тази процедура.
Таблица 9- Състави Р (части)
Състав | Р1 | Р2 | Рз |
NAT 8449™ | 34.1 | 40.9 | 61.4 |
PEG 400 | 34.1 | 27.3 | 6.8 |
Олеинова киселина | 22.8 | 22.8 | 22.8 |
Вода | 9.0 | 9.0 | 9.0 |
Този пример показва, че съставите съгласно настоящето изобретение могат също така да съдържат триглицериди.
Състав Q: 61.2 части Фозал 50 PG™, 20.4 части фозал 53 МСТ™ и 14.4 части олеинова киселина се смесват при разбъркване. След това към тази смес се добавят 4 части вода също при разбъркване.
Този препарат желира мигновено при контакт с водна фаза.
Пример 5,
Този пример показва, че съставите съгласно настоящето изобретение могат да съдържат различни видове фосфолипиди. Използвани фосфолипиди са натриевата сол на 3-(3-зп-фосфатидил)глицерол от соя (фосфолипон GNa™), 1,2-дикапроил-зп-глицеро(3)фосфохолин (фосфо-липон СС™), натриевата сол на 1,2-дистеароил-зп-глицеро(3)фосфоглицерол (фосфолипон SG-Na™) и хидриран соев (З-зп-фосфатидил)холин (фосфолипон 90Н™).
Съставите Р, представени в Таблица 10, се получават чрез смесване на различните съставни части при разбъркване. Тези четири състава желират мигновено в присъствието на водна фаза.
Таблица 10- Състави R (тегловни части)
Състав | Ri | r2 | Пз | r4 |
фосфолипон G-Na™ | 30 | - | - | - |
фосфолипон СС™ | - | 30 | - | - |
фосфолипон SG-Na™ | - | - | 15 | - |
фосфолипон 90Н™ | - | - | - | 3 |
PEG 400 | 45 | 45 | 60 | 72 |
Олеинова киселина | 25 | 25 | 25 | 25 |
П ример_6.
Този Пример показва, че в съставите съгласно настоящето изобретение олеиновата киселина може да бъде заместена с други мастни киселини или с мастен алкохол.
Съставите S, представени в Таблица 11, се получават чрез смесване на различните съставни части при разбъркване. Тези четири състава желират мигновено в присъствието на водна фаза.
Μ»φТаблица 11 - Състави S (части)
Състав | s1 | s2 | S3 | S4 |
Фозал 50 PG™ | 80 | 80 | 80 | 80 |
Каприлова киселина | 20 | - | - | - |
Капринова киселина | - | 20 | - | - |
Олеинова киселина | - | - | 20 | - |
Олеилов алкохол | - | - | - | 20 |
Пример 7 . Измерване степента на освобождаването като функция на
ексципиентите.
7.1. Съставите Т , представени на Таблица 12, се получават чрез добавяне на желано количество воден разтвор, съдържащ 10% Sicomet-FDC синьо 1 оцветител, към сместа от другите съставни части при разбъркване.
Съставите Т1 до Т6 желират мигновено в присъствието на водна фаза; гелът е по-течен за състав Т7.
- Състави Т (части)
Състав | Контрола | т2 | Т3 | т4 | т5 | т6 | т7 | |
Фозал 50 PG™ | 81.6 | 68.3 | 68.3 | 68.3 | 68.3 | 68.3 | 40.8 | |
Олеинова киселина | 14.4 | 22.7 | 18.2 | 13.7 | 18.2 | 9.0 | 14.4 | |
Миглиол 810 N™ | - | - | - | 4.5 | 9.0 | - | 13.7 | |
Фозал 53 МСТ™ | - | - | - | 4.5 | 40.8 | |||
Оцветяващ | 100 | 4.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 4.0 |
разтвор
Опитът за освобождаването се провежда по следния начин: Равни количества от препаратите до Т7 и от контролния разтвор се поставят в съд, който е пробит в центъра и отвора е закрит с пласт от гранулиран соев агар, с константна дебелина и този съд се поставя в чаша на Петри. Степента на дифузията на оцветителя се определя чрез измерване на диаметъра оцветеното петно като функция от времето. Получените резултати за контролния разтвор и за разтворите до Т7 се дават в Таблица 13.
Таблица 13 - Степен на освобождаване на препарати Т, до Т7.
Време Диаметър на петното в мм
(часове) | Конт- рола | т2 | Тз | т4 | т5 | т6, т? | |
0 | 16.97 | 18.74 | 18.61 | 17.66 | 18.36 | 18.49 | * |
3 | 49.55 | - | - | - | - | - | * |
6 | 62.18 | 29.56 | 29.14 | 28.58 | 23.12 | 33.33 | * |
24 | 90.10 | 51.00 | 30.38 | 30.57 | 24.59 | 52.96 | * |
36 | 96.29 | 57.45 | 34.02 | 33.67 | 31.23 | 54.55 | * |
72 | 108.52 | 60.45 | 39.29 | 34.58 | 31.82 | 68.67 | * |
*Не се наблюдава дифузия.
Този пример показва, че степента на освобождаване на активното вещество може да бъде контролирана чрез избор на съставните части в препарата.
7.2. По подобен начин се получават съставите U, дадени в Таблица 14.
Таблица 14 Съставни (части)
Състав | и. | и2 | и3 | и4 |
фозал 50PGtM | 81.6 | 86.4 | 91.2 | 91.2 |
Олеинова киселина | 14.4 | 9.6 | 4.8 | 4.8 |
Оцветяващ разтвор | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
Опитът за освобождаване, описан в Пример 7.1. се прилага за съставите U, до U4; опитът за освобождаване, провеждан едновременно с разтвор Т7 и разтвор, съдържащ 10% Sicomet-FDC синьо 1 (контрола) се използва за сравнение. Резултатите от този опит се представят в Таблица 15.
Таблица 15 - Степен на освобождаване за препаратите U1 до U4 и Т7 Време Диаметър на петното в мм
(часове) | Контрола | Ц | и2 | и3 | и4 | т7 |
2 | 46 | 18 | 24 | 27 | 24 | 18 |
4 | 55 | 18 | 28 | 34 | 26 | 18 |
6 | 62 | 18 | 33 | 40 | 28 | 18 |
24 | 82 | 23 | 48 | 47 | 37 | 18 |
Тези резултати показват, че степента на освобождаване на активното вещество може да бъде контролирана чрез избор на съставните части в препарата.
Пример 8. Опити in vivo. Субкутантно и интрамускулно инжектиране на препарат с калцитонин.
Калцитонинът причинява нарастване на нивото на калциевия серум, което е пряко свързано с неговата активност. По време на тези опити, след субкутантно или интрамускулно инжектиране на плъхове с препарати съгласно изобретението, съдържащи 20 IU салмонов калцитонин, последва нарастване във времето на нивото на калциевия серум.
8.1. Форми на приложение
Съставите, съдържащи салмонов калцитонин, които се използват при опитите in vivo, се дават в Таблица 16.
- Състави X (части)
Състави | Х1 | х2 | Хз |
фозал 50 PG™ | - | 40.8 | 81.6 |
фозал 53 МСТ™ | - | 40.8 | - |
Олеинова киселина | - | 14.4 | 14.4 |
Калцитонин | 10,000 IU | 10,000 IU | 10,000 IU |
ацетатен буфер pH 4.3 | 100 | 4.0 | 4.0 |
Използваният калцитонин съдържа 5660 IU/мг. 10,000 IU, присъстващи в препаратите Xi до Х3 съответстват на 1.767 мг.
8.2. Опити с животни
Опитите обхващат две групи от по 18 преднамерено обездвижени мъжки плъхове Wistar (произхождащи от IFFA CREDO) с тегло от 169.1 г до 193.6 г (средно 183.0 г ; стандартно отклонение 5.9 г) за първата група и с тегло от 170.2 г до 189.1 г (средно 180.0 г; стандартно отклонение 5.2 г ) за втората група. Всяка група от 18 животни се разделя на три серии по 6: Първа група:
• Серия 1: всеки плъх получава 200 мкл от препарата Xi , т.е. 20 IU калцитонин, субкутантно в коремната област;
• Серия 2: всеки плъх получава 200 мкл от препарата Х2, т.е. 20 IU калцитонин, субкутантно в коремната област;
• Серия 3: всеки плъх получава 200 мкл от препарата Х2, т.е. 20 IU калцитонин, субкутантно в коремната област;
Втора група:
• Серия 4: всеки плъх получава 200 мкл от препарата Xi , т.е. 20 IU калцитонин, интрамускулно в бедрената област;
• Серия 5: всеки плъх получава 200 мкл от препарата Х2, т.е. 20 IU калцитонин, интрамускулно в бедрената област;
• Серия 6: всеки плъх получава 200 мкл от препарата Х2, т.е. 20 IU калцитонин, интрамускулно в бедрената област;
След приложението на препаратите животните получават храна, която е с ниско съдържание на калций и дейонизирана вода.
Вземат се проби по 300 мкл кръв от опашната вена преди прилагането на препаратите (t=0) и на определено време след приложението: 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 8 ч, 24 ч, 32 ч, 48 ч. Пробите престояват 1 час при стайна температура преди да се подложат 2 пъти последователно на центрофугиране при 6000 оборота/мин. в продължени^ на 10 минути. Събраният серум се съхранява при -20°С до опита за серумен калций.
8.3. Опит за серумен калций.
мкл проба от серум се добавя към 2 мл разтвор на лантаниев хлорид (15 ммола/л) в солна киселина (50 ммола/л). В така разтворената проба се измерва нивото на калция като се прилага атомноабсорбционен спектрофотометър (Varian Spectra А-40) (екстинкция при 422.7 нм). Стандартната крива се построява в началото с 5 стандартни разтвора:
- празна проба, съдържаща натриев хлорид (140 ммола/л), калиев хлорид ( 5 ммола/л), солна киселина (30 ммола/л) и магнезиев ацетат (1 ммол/л).
- стандартни разтвори, съдържащи освен веществата в празната проба , калциев карбонат с концентрации съответно 1.25 / 2.5/ 5 и 7.5 ммола/л.
Апаратът се калибрира преди всяка серия от плъхове. Нивото на калция в пробите се определя по стандартната крива (Data Station Varian). Така определените концентрации се представят в проценти от началната стойност, т.е. стойността получена преди обработката (t = 0). Началните стойности варират според животното от 3.34 до 2.26 ммола/л.
Резултатите, получени в серии 1, 2 и 3 (субкутантно приложение) се представят в Таблица 17, която дава средните стойности на нивата на серумния калций, представени като проценти от началната концентрация (t=0) и стандартното отклонение на тези стойности за препаратите Χυ Х2 и
ХзТаблица 17 - Нива на серумния калций + стандартно отклонение като функция от времето след субкутантно инжектиране на формите за приложение Хл, Х2 и Х3
Време (ч) | X, | Х2 | Хз |
0 | 100 | 100 | 100 |
0.5 | 86.52l2.90 | 91.11 ±1.59 | 90.72 ±2.17 |
1 | 80.33 ±4.29 | 84.00 ±2.05 | 86.59 ±2.39 |
2 | 69.13 ±1.79 | 74.43 ± 2.38 | 75.69 ±1.62 |
4 | 59.26 ±0.86 | 73 62 ±4.41 | 69.19 ±2.39 |
8 | 55.04 ±1.12 | 82.30 ±7.26 | 66.52 ±1.13 |
24 | 97.14 ±2.38 | 95.65 ±3.39 | 73.38 ±3.59 |
32 | 101.03 ±2.99 | 93.85 ±3.90 | 75.98 ±2.40 |
48 | 97.32 ±3.44 | 100.09 ±1.75 | 87.13 ±1.51 |
Резултатите, получени от сериите 4, 5 и 6 (интрамускулно приложение) се представят в Таблица 18, която дава средните стойности на нивата на серумния калций, представени като проценти от началната концентрация (t=0) и стандартното отклонение на тези стойности за препаратите Х„ Х2иХ3.
- Нива на серумния калций ± стандартно отклонение като функция от времето след интрамускулно инжектиране на формите за приложение X,, Х2 и Х3
Време (ч) | Х< | Х2 | Хз |
0 | 100 | 100 | 100 |
0.5 | 86.51 ±2.09 | 89.06 ±1.39 | 88.27 ±1.64 |
1 | 78.77 ±1.80 | 79.31 ±1.55 | 81.81 ±1.86 |
2 | 73.89 ±1.82 | 75.82 ±2.52 | 75.95 ±1.31 |
4 | 65.63 ±1.32 | 68.58 ±2.14 | 72.74 ±1.57 |
8 | 62.93 ±1.55 | 63.91 ±1.45 | 66.01 ±1.55 |
24 | 83.70 ± 3..25 | 78.66 ±4.07 | 74.12 ±2.38 |
32 | 94.50 ±1.70 | 85.83 ±4.41 | 78.12 ±2.24 |
48 | 98.53 ±2.76 | 105.33 ±4.15 | 100.62 ±1.34 |
Тези резултати показват удължаване на ефекта от калцитонин (след субкутантно или интрамускулно приложение) с няколко часа за препаратите Х2 и Х3 спрямо ефектът на указания разтвор Х1, като този ефект е по-висок за препарата Х3, отколкото за препарата Х2.
Тези опити показват също, че е възможно да бъде модифицирана in vivo биологичната активност на активния принцип чрез модифициране на съставите на препаратите. Това става съвсем ясно от Таблица 19, която дава относителните биопригодности (спрямо разтвора XJ на препаратите Х2 и Х3 след субкутантно и интрамускулно инжектиране.
Таблица 19 - Относителна биопригодност (%) на препаратите Х2 и Х3
Инжектиране
Х2
Хз
Субкутантно
Интрамускулно
Claims (14)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Течен фармацевтичен състав, който позволява контролирано освобождаване на поне едно активно вещество и характеризиращ се с това, че съдържа:a) терапевтично ефективно количество от поне едно активно вещество,b) от 3 до 55 тегловни % фосфолипид,c) от 16 до 72 тегловни % фармацевтично приемлив разтворител иd) от 4 до 52 тегловни % мастна киселина, като указаният състав има свойството да желира мигновено в присъствието на водна фаза.
- 2. фармацевтичен състав съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че активното вещество е избирано от антибиотици, антиинфекционни средства, локални анестетици, антивъзпалителни средства, антигъбични средства и пептидни активни вещества.
- 3. фармацевтичен състав съгласно която и да е от Претенции 1 и 2, характеризиращ се с това, че фосфолипидът е избиран от фосфатидилхолин, соли на фосфатидилглицерола, дикапроилфосфатидилхолин и соли на дистеароилфосфатидилглицерола, самостоятелно или под формата на смес.
- 4. фармацевтичен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че съдържа от 15 до 55 тегловни % фосфолипид, предпочитано от 15 до 51 тегловни % фосфолипид.
- 5. фармацевтичен състав съгласно която и да е от Претенции 1 и 2, характеризиращ се с това, че фосфолипидът е хидриран фосфатидилхолин.
- 6. Състав съгласно Претенция 5, характеризиращ се с това, че съдържа от 3 до 11%, предпочитано от 3 до 10 тегловни % фосфолипид.
- 7. Състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливият разтворител е избиран от пропиленгликол, полиетиленгликоли и минерални масла като течен парафин или силиконово масло, самостоятелно или като смес.
- 8. Състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че използваните мастни киселини са наситени или ненаситени органични карбоксилови киселини, съдържащи от 4 до 22 въглеродни атома, предпочитано от 8 до 18 въглеродни атома.
- 9. фармацевтичен състав съгласно Претенция 8, характеризиращ се с това, че мастните киселини са избирани от олеинова киселина, каприлова киселина, капринова киселина, капронова киселина, миристинова киселина и маслена киселина, самостоятелно или като смес.
- 10. фармацевтични състави съгласно която и да е от Претенции от 1 до 9, характеризиращ се с това, че съдържа също до 5 тегловни % моноглицерид или диглицерид или смес от моно- и диглицерид, и/или до 15 тегловни % триглицериди.
- 11. Метод за производството на фармацевтичен състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 10, характеризиращ се с това, че се състои от следните последователни етапи:i) фосфолипид/и се разтваря/т във фармацевтично приемлив/и разтворител/и;ii) прибавя/т се мастна/и киселина/и към фосфолипидния разтвор при разбъркване;iii) активното/ите вещество/а се въвежда/т в сместа, получена в края на етап ii) и iv) по избор се добавя вода към съставът, получен в етап iii).
- 12. Метод съгласно Претенция 11, характеризиращ се с това, че активното/ите вещество/а се разтваря/т в минимално количество вода преди да бъде/ат въведено/и в етап iii).
- 13. Метод съгласно Претенция 11, характеризиращ се с това, че активното/ите вещество/а се въвежда/т в етап iii) по избор микронизирано/и.
- 14. Приложението на състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 13 за контролирано освобождаване на едно или повече активни вещества чрез субкутантно и/или интрамускулно инжектиране на активните вещества.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BE9800329A BE1011899A6 (fr) | 1998-04-30 | 1998-04-30 | Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG104872A true BG104872A (bg) | 2001-07-31 |
BG64723B1 BG64723B1 (bg) | 2006-01-31 |
Family
ID=3891230
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG104872A BG64723B1 (bg) | 1998-04-30 | 2000-10-17 | Желиращи фармацевтични състави |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6464987B1 (bg) |
EP (2) | EP1073415B1 (bg) |
JP (2) | JP2002513749A (bg) |
KR (1) | KR100567975B1 (bg) |
CN (1) | CN1183901C (bg) |
AT (2) | ATE219659T1 (bg) |
AU (2) | AU3708599A (bg) |
BE (1) | BE1011899A6 (bg) |
BG (1) | BG64723B1 (bg) |
BR (1) | BR9910066A (bg) |
CA (1) | CA2330500C (bg) |
DE (2) | DE69927963T2 (bg) |
DK (1) | DK1073415T3 (bg) |
EA (1) | EA002530B1 (bg) |
ES (2) | ES2249891T3 (bg) |
HK (1) | HK1033263A1 (bg) |
HU (1) | HU226556B1 (bg) |
ID (1) | ID26221A (bg) |
IL (1) | IL139113A0 (bg) |
IS (1) | IS2354B (bg) |
NO (1) | NO20005431L (bg) |
NZ (1) | NZ507707A (bg) |
RS (1) | RS50025B (bg) |
TR (1) | TR200003158T2 (bg) |
WO (2) | WO1999056726A1 (bg) |
ZA (1) | ZA200005915B (bg) |
Families Citing this family (152)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE1011899A6 (fr) * | 1998-04-30 | 2000-02-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables. |
US11026768B2 (en) | 1998-10-08 | 2021-06-08 | Align Technology, Inc. | Dental appliance reinforcement |
DE10024413A1 (de) * | 2000-05-19 | 2001-12-06 | Mika Pharma Gmbh | Pharmazeutische und/oder kosmetische Zubereitung |
DE10057769A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Beiersdorf Ag | Haarpflegeprodukte mit einem Gehalt an dispersen Flüssigkristallen, welche kubische Phasen darstellen |
CN1607937A (zh) * | 2001-10-19 | 2005-04-20 | 爱德士实验室公司 | 用于药理活性化合物的可控释放的可注射组合物 |
US6946137B2 (en) * | 2001-10-19 | 2005-09-20 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
MXPA04008906A (es) | 2002-03-12 | 2005-09-08 | Ethypharm Sa | Composicion que tiene propiedades gelificantes para el suministro prolongado de sustancias bioactivas. |
FR2837099B1 (fr) * | 2002-03-12 | 2005-03-18 | Ethypharm Sa | Composition a proprietes gelifiantes destinee a la delivrance prolongee de substances bio-actives |
US8435942B2 (en) * | 2002-05-31 | 2013-05-07 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods for formulating stabilized insulin compositions |
US20040018237A1 (en) * | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
US20050031650A1 (en) * | 2002-08-26 | 2005-02-10 | Ethypharm | Composition with gelling properties for the sustained delivery of bioactive substances |
DE10255195A1 (de) | 2002-11-27 | 2004-06-09 | Lipoid Gmbh | Micellare wasserlösliche Konzentrate |
WO2006075124A1 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Camurus Ab | Somatostatin analogue formulations |
US8865021B2 (en) | 2003-11-07 | 2014-10-21 | Camurus Ab | Compositions of lipids and cationic peptides |
US20070232695A1 (en) * | 2004-01-28 | 2007-10-04 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Gelled Periodontal Anesthetic Preparation |
US9492245B2 (en) | 2004-02-27 | 2016-11-15 | Align Technology, Inc. | Method and system for providing dynamic orthodontic assessment and treatment profiles |
GB0412530D0 (en) * | 2004-06-04 | 2004-07-07 | Camurus Ab | Formulation |
JP5127449B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2013-01-23 | カムルス エービー | 流体デポ製剤 |
US7858115B2 (en) * | 2004-06-24 | 2010-12-28 | Idexx Laboratories | Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same |
CA2580363A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Idexx Laboratories, Inc. | Compositions for controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
US20060115785A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-01 | Chunhua Li | Systems and methods for intra-oral drug delivery |
US20060115782A1 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-01 | Chunhua Li | Systems and methods for coating a dental appliance |
US20070059350A1 (en) * | 2004-12-13 | 2007-03-15 | Kennedy John P | Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof |
US20060127437A1 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-15 | Misty Anderson Kennedy | Semisolid system and combination semisolid, multiparticulate system for sealing tissues and/or controlling biological fluids |
US9649382B2 (en) * | 2005-01-14 | 2017-05-16 | Camurus Ab | Topical bioadhesive formulations |
WO2006075123A1 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Camurus Ab | Topical bioadhesive formulations |
DE602005026998D1 (de) * | 2005-01-14 | 2011-04-28 | Camurus Ab | Somatostatin-analog-formulierungen |
SI1845942T1 (sl) * | 2005-01-14 | 2014-06-30 | Camurus Ab | Gnrh analogne formulacije |
KR101245022B1 (ko) * | 2005-01-21 | 2013-03-19 | 카무러스 에이비 | 약제학적 지질 조성물 |
CA2609810C (en) * | 2005-06-06 | 2012-05-22 | Camurus Ab | Glp-1 analogue formulations |
SE531318C2 (sv) * | 2007-02-22 | 2009-02-24 | Tigran Technologies Ab Publ | Injicerbar suspension innefattande titan-,titanlegerings- eller titanoxidpartiklar av mikrostruktur |
US7878805B2 (en) | 2007-05-25 | 2011-02-01 | Align Technology, Inc. | Tabbed dental appliance |
GB0711656D0 (en) | 2007-06-15 | 2007-07-25 | Camurus Ab | Formulations |
GB0716385D0 (en) | 2007-08-22 | 2007-10-03 | Camurus Ab | Formulations |
WO2009047434A2 (fr) * | 2007-09-12 | 2009-04-16 | Galderma Research & Development | Utilisation d'excipients en tant que conservateurs et composition pharmaceutique les comprenant |
US8738394B2 (en) | 2007-11-08 | 2014-05-27 | Eric E. Kuo | Clinical data file |
FR2926996B1 (fr) * | 2008-01-31 | 2013-06-21 | Ethypharm Sa | Composition pharmaceutique a proprietes gelifiantes contenant un derive de tyrosine |
US8108189B2 (en) | 2008-03-25 | 2012-01-31 | Align Technologies, Inc. | Reconstruction of non-visible part of tooth |
US9492243B2 (en) | 2008-05-23 | 2016-11-15 | Align Technology, Inc. | Dental implant positioning |
US8092215B2 (en) | 2008-05-23 | 2012-01-10 | Align Technology, Inc. | Smile designer |
US8172569B2 (en) | 2008-06-12 | 2012-05-08 | Align Technology, Inc. | Dental appliance |
GB0815435D0 (en) | 2008-08-22 | 2008-10-01 | Camurus Ab | Formulations |
US20110229565A1 (en) | 2008-09-17 | 2011-09-22 | Karp Jeffrey M | Drug Delivery Composition Comprising a Self-Assembled Gelator |
US8152518B2 (en) | 2008-10-08 | 2012-04-10 | Align Technology, Inc. | Dental positioning appliance having metallic portion |
US8292617B2 (en) | 2009-03-19 | 2012-10-23 | Align Technology, Inc. | Dental wire attachment |
US20100297194A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-25 | Nathaniel Catron | Formulation for oral administration of apoptosis promoter |
US20100278921A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Fischer Cristina M | Solid oral formulation of abt-263 |
US8362013B2 (en) * | 2009-04-30 | 2013-01-29 | Abbvie Inc. | Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof |
US20100280031A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Paul David | Lipid formulation of apoptosis promoter |
US8728516B2 (en) * | 2009-04-30 | 2014-05-20 | Abbvie Inc. | Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter |
TWI532484B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 包含凋亡促進劑之固態分散劑 |
TWI471321B (zh) * | 2009-06-08 | 2015-02-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Bcl-2族群抑制劑之口服醫藥劑型 |
SI2387391T1 (sl) | 2009-07-24 | 2017-04-26 | Mika Pharma Gesellschaft Fuer Die Entwicklung Und Vermarktung Pharmazeutischer Produkte Mbh | Postopek za pripravo tekočega sestavka, ki se nanaša na kožo v obliki pene, in sestavka, ki se lahko nanaša topično |
US8765031B2 (en) | 2009-08-13 | 2014-07-01 | Align Technology, Inc. | Method of forming a dental appliance |
SG181916A1 (en) * | 2009-12-22 | 2012-08-30 | Abbott Lab | Abt-263 capsule |
RU2012138047A (ru) * | 2010-03-02 | 2014-04-10 | Имадженетикс, Инк. | Композиции, содержащие миристиновую кислоту, и их применения |
US9211166B2 (en) | 2010-04-30 | 2015-12-15 | Align Technology, Inc. | Individualized orthodontic treatment index |
US9241774B2 (en) | 2010-04-30 | 2016-01-26 | Align Technology, Inc. | Patterned dental positioning appliance |
WO2012040623A2 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nanostructured gels capable of controlled release of encapsulated agents |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
WO2012125214A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical nitric oxide systems and methods of use thereof |
WO2012144943A1 (en) * | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Lipidor Ab | Liquid carrier for oral delivery of a pharmacologically active agent |
US9403238B2 (en) | 2011-09-21 | 2016-08-02 | Align Technology, Inc. | Laser cutting |
US8716363B2 (en) * | 2011-09-28 | 2014-05-06 | Globus Medical, Inc. | Biodegradable putty compositions and implant devices, methods, and kits relating to the same |
JP6081480B2 (ja) * | 2011-12-05 | 2017-02-15 | カムルス エービー | 頑強な徐放性製剤 |
AU2011383612C1 (en) * | 2011-12-21 | 2015-01-29 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Treatment or reduction of dental conditions with ascorbyl esters |
US9375300B2 (en) | 2012-02-02 | 2016-06-28 | Align Technology, Inc. | Identifying forces on a tooth |
US9220580B2 (en) | 2012-03-01 | 2015-12-29 | Align Technology, Inc. | Determining a dental treatment difficulty |
WO2013168167A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Painreform Ltd. | Depot formulations of a hydrophobic active ingredient and methods for preparation thereof |
US9414897B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-08-16 | Align Technology, Inc. | Adjustment of tooth position in a virtual dental model |
CA2874367C (en) | 2012-05-25 | 2020-08-18 | Camurus Ab | Somatostatin receptor agonist formulations |
EP3791861A1 (en) | 2012-07-26 | 2021-03-17 | Camurus AB | Opioid formulations |
US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US10449016B2 (en) | 2014-09-19 | 2019-10-22 | Align Technology, Inc. | Arch adjustment appliance |
US9610141B2 (en) | 2014-09-19 | 2017-04-04 | Align Technology, Inc. | Arch expanding appliance |
US9744001B2 (en) | 2014-11-13 | 2017-08-29 | Align Technology, Inc. | Dental appliance with cavity for an unerupted or erupting tooth |
US10504386B2 (en) | 2015-01-27 | 2019-12-10 | Align Technology, Inc. | Training method and system for oral-cavity-imaging-and-modeling equipment |
US9610242B2 (en) * | 2015-08-18 | 2017-04-04 | Concept Labs, Inc. | Water-gel emulsion compositions and methods |
WO2017062818A1 (en) * | 2015-10-08 | 2017-04-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Stabilized assembled nanostructures for delivery of encapsulated agents |
US11554000B2 (en) | 2015-11-12 | 2023-01-17 | Align Technology, Inc. | Dental attachment formation structure |
US11931222B2 (en) | 2015-11-12 | 2024-03-19 | Align Technology, Inc. | Dental attachment formation structures |
US11596502B2 (en) | 2015-12-09 | 2023-03-07 | Align Technology, Inc. | Dental attachment placement structure |
US11103330B2 (en) | 2015-12-09 | 2021-08-31 | Align Technology, Inc. | Dental attachment placement structure |
CN115837006A (zh) | 2016-05-06 | 2023-03-24 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 用于向软骨中受控递送被囊封的药剂的二元自组装凝胶 |
EP3471653B1 (en) | 2016-06-17 | 2021-12-22 | Align Technology, Inc. | Orthodontic appliance performance monitor |
WO2017218947A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Align Technology, Inc. | Intraoral appliances with sensing |
KR20230154476A (ko) | 2016-07-27 | 2023-11-08 | 얼라인 테크널러지, 인크. | 치아 진단 기능이 있는 구강 내 스캐너 |
US10595966B2 (en) | 2016-11-04 | 2020-03-24 | Align Technology, Inc. | Methods and apparatuses for dental images |
US11376101B2 (en) | 2016-12-02 | 2022-07-05 | Align Technology, Inc. | Force control, stop mechanism, regulating structure of removable arch adjustment appliance |
CA3043049A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Align Technology, Inc. | Methods and apparatuses for customizing rapid palatal expanders using digital models |
PL3547952T3 (pl) | 2016-12-02 | 2021-05-31 | Align Technology, Inc. | Ekspander podniebienny |
WO2018102702A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Align Technology, Inc. | Dental appliance features for speech enhancement |
US10548700B2 (en) | 2016-12-16 | 2020-02-04 | Align Technology, Inc. | Dental appliance etch template |
US11020410B2 (en) | 2017-02-03 | 2021-06-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Self-assembled gels formed with anti-retroviral drugs, prodrugs thereof, and pharmaceutical uses thereof |
US10779718B2 (en) | 2017-02-13 | 2020-09-22 | Align Technology, Inc. | Cheek retractor and mobile device holder |
US10613515B2 (en) | 2017-03-31 | 2020-04-07 | Align Technology, Inc. | Orthodontic appliances including at least partially un-erupted teeth and method of forming them |
EP3621594A1 (en) | 2017-05-08 | 2020-03-18 | Alivio Therapeutics, Inc. | Formulation of nanostructured gels for increased agent loading and adhesion |
US11045283B2 (en) | 2017-06-09 | 2021-06-29 | Align Technology, Inc. | Palatal expander with skeletal anchorage devices |
US11996181B2 (en) | 2017-06-16 | 2024-05-28 | Align Technology, Inc. | Automatic detection of tooth type and eruption status |
US10639134B2 (en) | 2017-06-26 | 2020-05-05 | Align Technology, Inc. | Biosensor performance indicator for intraoral appliances |
US10885521B2 (en) | 2017-07-17 | 2021-01-05 | Align Technology, Inc. | Method and apparatuses for interactive ordering of dental aligners |
US11419702B2 (en) | 2017-07-21 | 2022-08-23 | Align Technology, Inc. | Palatal contour anchorage |
EP4278957A3 (en) | 2017-07-27 | 2024-01-24 | Align Technology, Inc. | System and methods for processing an orthodontic aligner by means of an optical coherence tomography |
WO2019023461A1 (en) | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Align Technology, Inc. | TINT, TRANSPARENCY AND DENTAL ENAMEL |
WO2019035979A1 (en) | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Align Technology, Inc. | EVALUATION AND CALCULATION OF BUCCAL CORRIDOR |
US11123156B2 (en) | 2017-08-17 | 2021-09-21 | Align Technology, Inc. | Dental appliance compliance monitoring |
US10813720B2 (en) | 2017-10-05 | 2020-10-27 | Align Technology, Inc. | Interproximal reduction templates |
WO2019084326A1 (en) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | Align Technology, Inc. | OTHER BORE ADJUSTMENT STRUCTURES |
EP3703608B1 (en) | 2017-10-31 | 2023-08-30 | Align Technology, Inc. | Determination of a dental appliance having selective occlusal loading and controlled intercuspation |
CN115252177A (zh) | 2017-11-01 | 2022-11-01 | 阿莱恩技术有限公司 | 自动治疗规划 |
US11534974B2 (en) | 2017-11-17 | 2022-12-27 | Align Technology, Inc. | Customized fabrication of orthodontic retainers based on patient anatomy |
EP3716885B1 (en) | 2017-11-30 | 2023-08-30 | Align Technology, Inc. | Orthodontic intraoral appliances comprising sensors |
WO2019118876A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Align Technology, Inc. | Closed loop adaptive orthodontic treatment methods and apparatuses |
US10980613B2 (en) | 2017-12-29 | 2021-04-20 | Align Technology, Inc. | Augmented reality enhancements for dental practitioners |
AU2019212649A1 (en) | 2018-01-26 | 2020-07-02 | Align Technology, Inc. | Diagnostic intraoral scanning and tracking |
US11937991B2 (en) | 2018-03-27 | 2024-03-26 | Align Technology, Inc. | Dental attachment placement structure |
CN108498376B (zh) * | 2018-04-02 | 2020-11-13 | 榛硕(武汉)智能科技有限公司 | 一种甲基硅油乳液及其制备方法 |
WO2019200008A1 (en) | 2018-04-11 | 2019-10-17 | Align Technology, Inc. | Releasable palatal expanders |
JP7323608B2 (ja) | 2018-10-11 | 2023-08-08 | アリヴィオ セラピューティクス, インコーポレイテッド | スマート放出のための非注射用ヒドロゲル製剤 |
BR112021007214A2 (pt) | 2018-10-15 | 2021-08-10 | Cipla Limited | formulação farmacêutica |
EP3848016A1 (en) * | 2020-01-08 | 2021-07-14 | 3M Innovative Properties Company | Oral care composition containing fatty acid components for treating caries |
US11992483B2 (en) | 2021-03-31 | 2024-05-28 | Cali Biosciences Us, Llc | Emulsions for local anesthetics |
JP7092922B1 (ja) * | 2021-06-11 | 2022-06-28 | キユーピー株式会社 | 製剤 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5230899A (en) * | 1985-08-07 | 1993-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | Methods and compositions for making liposomes |
US5262164A (en) | 1989-11-17 | 1993-11-16 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
US5230895A (en) * | 1990-05-01 | 1993-07-27 | Copley Pharmaceutical Inc. | Sustained released delivery system for use in the periodontal pocket |
US5567456A (en) * | 1991-11-04 | 1996-10-22 | Creative Products Inc. Of Rossville | Food release compositions with organic fluidizing agents |
CA2082561A1 (en) * | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Francis J. Leng | Antiperspirant materials and compositions |
JP3190441B2 (ja) * | 1992-07-20 | 2001-07-23 | エーザイ株式会社 | 塩酸アゼラスチンを含有する安定な製剤 |
GB9224010D0 (en) | 1992-11-16 | 1993-01-06 | Phares Pharma Holland | Composition and method |
EP0711148B1 (en) | 1993-07-28 | 2000-08-30 | Pharmaderm Laboratories Ltd. | Biphasic multilamellar lipid vesicles |
EP0704206B1 (de) * | 1994-09-30 | 2002-09-04 | MIKA Pharma Gesellschaft für die Entwicklung und Vermarktung pharmazeutischer Produkte mbH | Pharmazeutische Zusammensetzung |
US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
BE1011899A6 (fr) * | 1998-04-30 | 2000-02-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables. |
-
1998
- 1998-04-30 BE BE9800329A patent/BE1011899A6/fr active
-
1999
- 1999-04-16 CA CA002330500A patent/CA2330500C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 KR KR1020007011844A patent/KR100567975B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 WO PCT/EP1999/002552 patent/WO1999056726A1/fr active IP Right Grant
- 1999-04-16 US US09/674,159 patent/US6464987B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 DK DK99923418T patent/DK1073415T3/da active
- 1999-04-16 ES ES99923418T patent/ES2249891T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 EP EP99923418A patent/EP1073415B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 EP EP99919243A patent/EP1073414B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 AU AU37085/99A patent/AU3708599A/en not_active Abandoned
- 1999-04-16 CN CNB998062669A patent/CN1183901C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 DE DE69927963T patent/DE69927963T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 NZ NZ507707A patent/NZ507707A/en unknown
- 1999-04-16 RS YUP-666/00A patent/RS50025B/sr unknown
- 1999-04-16 TR TR2000/03158T patent/TR200003158T2/xx unknown
- 1999-04-16 WO PCT/EP1999/002551 patent/WO1999056725A1/fr active IP Right Grant
- 1999-04-16 AT AT99919243T patent/ATE219659T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 EA EA200001125A patent/EA002530B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 ES ES99919243T patent/ES2178430T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 HU HU0101580A patent/HU226556B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 ID IDW20002199A patent/ID26221A/id unknown
- 1999-04-16 DE DE69901951T patent/DE69901951T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 JP JP2000546753A patent/JP2002513749A/ja not_active Withdrawn
- 1999-04-16 IL IL13911399A patent/IL139113A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 AU AU40308/99A patent/AU738455B2/en not_active Ceased
- 1999-04-16 JP JP2000546752A patent/JP2002513748A/ja active Pending
- 1999-04-16 AT AT99923418T patent/ATE307569T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 BR BR9910066-5A patent/BR9910066A/pt not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-16 US US09/674,163 patent/US6471970B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 BG BG104872A patent/BG64723B1/bg unknown
- 2000-10-17 IS IS5669A patent/IS2354B/is unknown
- 2000-10-23 ZA ZA200005915A patent/ZA200005915B/xx unknown
- 2000-10-27 NO NO20005431A patent/NO20005431L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-16 HK HK01103389A patent/HK1033263A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-17 US US10/259,366 patent/US6818224B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG104872A (bg) | Желиращи фармацевтични състави | |
US11110084B2 (en) | Opioid formulations | |
JP6577548B2 (ja) | 疎水性有効成分のデポー製剤及びその調製方法 | |
JP6081479B2 (ja) | 頑強な徐放性ペプチド製剤 | |
US20130190341A1 (en) | High bioavailability opioid formulations | |
US20240226091A9 (en) | Opioid formulations | |
US5747069A (en) | Percutaneously absorbable preparation | |
JP6374380B2 (ja) | ソマトスタチン受容体作動薬製剤 | |
TW202228645A (zh) | 緩釋製劑組合物 | |
MXPA00010497A (en) | Pharmaceutical compositions capable of being gelled | |
CZ20004010A3 (cs) | Farmaceutické kompozice schopné vytvářet gel | |
JPH07116045B2 (ja) | 経皮投与製剤 |