TW202228645A - 緩釋製劑組合物 - Google Patents

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武曲
嵇元欣
王青松
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大陸商南京清普生物科技有限公司
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Abstract

本發明涉及一種藥物組合物，包含液體油，藥學上可接受的凝膠因子，藥學上可接受的穩定劑以及藥學上的活性成分。該藥物組合物尤其適用於具有麻醉、鎮痛活性的藥物製劑開發，相對於其他緩釋鎮痛藥體系具有更多的優勢，例如對於鎮痛活性成分的釋放持續穩定，不僅可以注射給藥，而且適用於穩定便捷的局部給藥，患者耐受性好，副作用少。

Description

緩釋製劑組合物
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種緩釋製劑組合物及其製備方法和用途。
手術後疼痛是手術後即刻發生的急性疼痛，通常持續不超過3~7天，如果不能在初始狀態下被充分控制，則可能發展為慢性疼痛。目前常用的臨床治療手段是採用鎮痛泵進行治療，但是鎮痛泵裡含有的藥物多為阿片類鎮痛藥和一些輔助鎮痛藥如曲馬多等，儘管療效較好，但也伴隨著一系列副作用如呼吸抑制、噁心嘔吐、低血壓及潛在成癮性等。
採用局部麻醉藥治療術後疼痛可以避免上述不良反應，但是局部麻醉藥通常作用時間較短，單次給藥後藥效僅維持數小時，無法滿足術後疼痛的治療週期。因此開發長效局部麻醉藥製劑是目前的研究熱點。
目前上市的長效局部麻醉藥製劑有PACIRA開發的布比卡因多囊脂質體混懸注射液，商品名為Exparel ®，用於治療術後疼痛及神經阻滯，鎮痛效果可持續24小時。將布比卡因包裹在多囊脂質體中能起到良好的緩釋作用，但是多囊脂質體製程複雜，且對儲藏條件要求高。
2020年8月28日，FDA批准Innocoll公司XARACOLL ®鹽酸布比卡因植入劑，用於成人腹股溝疝修補術，在給藥部位可持續24小時鎮痛。但由於XARACOLL ®海綿體積較大，可能導致切口部位腫脹，此外由於所需手術創面較大，後期適應症拓展空間較小。
Heron Therapeutics Inc開發的Zynrelef ®（HTX-011）複方布比卡因美洛昔康溶液已於2020年9月24日被EMA批准，成為全球第三個長效布比卡因製劑。Zynrelef採用高分子材料聚原酸酯作為緩釋載體，可能存在給藥部位降解過慢的風險。
此外，DURECT公司開發了一種以小分子酯作為緩釋載體的長效布比卡因製劑POSIMIR ®，相關專利CN101035562記載一種含有布比卡因、蔗糖醋酸異丁酸酯（SAIB）和苯甲醇的藥物組合物。目前POSIMIR®已進入III期臨床，但臨床結果與布比卡因溶液相比未表現出統計學差異。Gilbert J. Grant博士開發了布比卡因的大多室脂質體（LMVV），與Exparel脂質體結構相同，但粒徑、製備工藝和穩定性有差異，4℃儲存有洩漏風險，目前進入臨床I期。合肥合源藥業有限公司開發了帕莫酸布比卡因共晶HYR-PB21-LA，由於溶解度僅為0.076 mg/mL，在注射部位可實現長效釋放。但存在製備工藝較為複雜等缺點。
專利CN111655236A記載一種控釋藥物組合物，其包含生物相容性和可生物蝕解的半固體凝膠，該半固體凝膠包含蓖麻油、膠凝劑、布比卡因和任選的皮質類固醇、鎮痛劑或抗炎劑。其中蓖麻油和甘油酯的比例為10:1至6:3（w/w）。由於蓖麻油中含有不飽和脂肪鏈，在儲存過程中可能存在被氧化的風險，此外由於蓖麻油比例較高，隨著放置時間的延長，可能存在析油風險。
因此，極需開發一種適於藥用，穩定性、安全性、耐受性和/或緩釋性能得到改善的緩釋製劑系統。
本申請要求2021年1月14日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202110051096.4，發明名稱為“一種緩釋製劑組合物”的在先申請的優先權。該在先申請的全文通過引用的方式結合於本申請中。
為改善現有技術中存在的問題，本發明提供一種藥物組合物，包括如下組分： a.液體油 b.藥學上可接受的凝膠因子，該凝膠因子選自如式I的脂肪酸甘油酯中的一種或多種：
Figure 02_image001
式I 其中，R’、R’’可以相同或不同，彼此獨立地選自H或RaCO，R’’’選自RaCO；每個Ra彼此獨立地選自飽和或不飽和脂肪烴基； c.藥學上可接受的穩定劑，該穩定劑選自式II或式III化合物中的一種或多種： 該式II化合物為
Figure 02_image002
，或
Figure 02_image004
，其中，Rs選自H，
Figure 02_image006
，
Figure 02_image008
，
Figure 02_image010
，
Figure 02_image012
，
Figure 02_image014
；每個R 1、R 2相同或不同，彼此獨立地選自飽和或不飽和脂肪烴基；每個R 3、R 4、R 5相同或不同，彼此獨立地選自H或烷基；L選自亞烷基； 該式III化合物為
Figure 02_image016
，其中，R選自烷基；以及 d.至少一種藥學上的活性成分。
根據本發明的實施例，該式I中，每個Ra獨立地選自烷基，優選的，每個Ra獨立地選自C 1-40烷基，更優選的，每個Ra獨立地選自C 7-40烷基；
在一些實施例中，R’、R’’選自H，R’’’選自（C 11-40烷基）C（=O）；在一些實施例中，R’選自H，R’’選自RaCO，且R’’、R’’’中各自獨立所選Ra烷基的碳數總和大於18；在一些實施例中，R’、R’’、R’’’均選自RaCO，且R’、R’’、R’’’中各自獨立所選Ra烷基的碳數總和大於17。
根據本發明的實施例，該b組分藥學上可接受的凝膠因子包括月桂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、C 8-C 18的混合脂肪酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、椰油酸甘油酯、氫化椰子油甘油酯以及氫化棕櫚油甘油酯中的一種或多種；
優選的，所述b組分藥學上可接受的凝膠因子包括例如單硬脂酸甘油酯，雙硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、單山嵛酸甘油酯、雙山崳酸甘油酯、單棕櫚酸硬脂酸甘油酯、雙棕櫚酸硬脂酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、雙棕櫚酸甘油酯以及棕櫚酸硬脂酸甘油酯中的一種或多種。
根據本發明的實施例，該式II中，每個R 1、R 2相同或不同，彼此獨立地選自C 10-30飽和或不飽和脂肪烴基，例如C 13-21烷基；每個R 3、R 4、R 5相同或不同，彼此獨立地選自H或C 1-10烷基，例如彼此獨立地選自H、甲基或乙基；該L選自C 1-10亞烷基，優選的，L選自C 1-6亞烷基，例如為亞甲基或亞乙基；
根據本發明的實施例，式III所示化合物中，R選自C 1-10烷基，例如C 8-10烷基。
根據本發明的實施例，該c組分藥學上可接受的穩定劑選自HSPC（氫化大豆磷脂）、DMPC（二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼）、DPPC（二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼）、DSPC（二硬脂醯基磷脂醯膽鹼）、DLPC（二月桂醯磷脂醯膽鹼）、SPC大豆磷脂醯膽鹼（大豆磷脂）、EPC（蛋黃磷脂）、油菜籽磷脂、向日葵磷脂、DEPC（二芥醯基卵磷脂）、DOPC（二油酸醯基卵磷脂）、POPC（棕櫚醯基油醯基卵磷脂）、鞘磷脂、二硬脂醯磷脂酸（DSPA）、二油醯磷脂醯乙醇胺（DOPE）、二棕櫚醯磷脂酸（DPPA）、肉豆蔻醯溶血磷脂（M-lysoPC）、棕櫚醯溶血磷脂（P-lysoPC）、1-硬脂醯-溶血磷脂醯膽鹼（S-lysoPC）、二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺（DPPE）、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺（DSPE）、二油醯磷脂醯甘油（DOPG）、二肉豆蔻醯磷脂醯乙醇胺（DMPE）、二肉豆蔻醯磷脂醯甘油（DMPG）、二棕櫚醯磷脂醯甘油（DPPG）、1-棕櫚醯-2-油醯磷脂醯甘油（POPG）、二硬脂醯醯磷脂醯甘油（DSPG）、二棕櫚醯磷酯醯絲氨酸（DPPS）、磷脂醯肌醇（PI）以及膽固醇（CHO）中的一種或多種。
根據本發明的實施例，該藥物組合物還包含e.至少一種藥學上可接受的溶劑。
根據本發明的實施例，該藥物組合物可以進一步包含g.藥學上可接受的釋放調節劑。
根據本發明的實施例，該藥物組合物可以進一步包含f.藥學上可接受的酸。
根據本發明的實施例，該液體油選自蓖麻油、芝麻油、玉米油、大豆油、橄欖油、紅花油、棉籽油、花生油、魚油、茶油、杏仁油、巴巴蘇油、黑醋栗種子油、琉璃苣油、卡諾拉油、棕櫚油、棕櫚仁油、向日葵油、中鏈甘油三酯、二油酸甘油酯以及單油酸甘油酯中的一種或多種組合。
根據本發明的實施例，該至少一種藥學活性成分不限於治療類型，並可為抗炎藥、局部麻醉藥、鎮痛藥、抗精神失常藥、抗焦慮藥、鎮靜催眠藥、抗抑鬱藥、抗高血壓藥、類固醇激素、抗癲癇藥、殺菌劑、抗驚厥藥、抗帕金森病藥、中樞神經興奮藥、抗精神病藥、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、抗甲狀腺藥、解毒藥、止吐藥、降糖藥、抗結核病藥、抗愛滋病藥、抗B型肝炎藥、抗腫瘤藥、抗排斥藥以及其混合物。
根據本發明的實施例，合適的藥學活性成分可選自下述化合物中的一種或多種的組合：阿司匹林、對乙醯氨基酚、貝諾酯、吲哚美辛、舒林酸、雙氯芬酸、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、氟比洛芬酯、洛索洛芬、萘丁美酮、酮咯酸、保泰松、丁苯羥酸、非諾洛芬、塞來昔布、羅非昔布、Polmacoxib、尼美舒利、美洛昔康、氯諾昔康、吡羅昔康、依託度酸、伐地考昔、帕瑞昔布、艾瑞昔布、盧米昔布、布比卡因、左旋布比卡因、羅呱卡因、甲呱卡因、利多卡因、普魯卡因、苯佐卡因、丁卡因、達克羅寧、腦啡肽、強啡肽、β-內啡肽、納曲酮、丁丙諾啡、嗎啡、二甲基嗎啡、可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫可酮、納布啡、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、曲馬多、去甲曲馬多、他噴他多、地佐辛、噴他佐辛、美沙酮、呱替啶、氯胺酮、地西泮、氯甲西泮、賴右苯丙胺、右丙氧芬、Difelikefalin、Oliceridine、氯丙嗪、三氟丙嗪、美索噠嗪、呱西他嗪、硫利達嗪、氯普噻噸、地西泮、阿普唑侖、氯硝西泮、奧沙西泮、丙咪嗪、阿密曲替林、多慮平、去甲替林、阿莫沙平、反苯環丙胺、苯乙肼、普魯卡因胺、亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、心得安、美托洛爾、呱唑嗪、酚妥拉明、咪噻吩、卡托普利、依那普利、可樂定、右美托咪定、腎上腺素、去甲腎上腺素、替紮尼定、α-甲基多巴、格隆溴銨、可的松、氫化可的松、倍他米松、曲安奈德、地塞米松、地塞米松酯、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍氯米松、氯倍他索、黃體酮、睪固酮、庚酸睪固酮、十一烷酸睪固酮、環戊丙酸睪固酮、孕酮、氟維司群、別孕烯醇酮、Ganaxolone、苯妥英、乙妥英、苯紮氯銨、苄索氯銨、醋酸磺胺米隆、甲苄索氯銨、呋喃西林、硝甲酚汞、苯巴比妥、異戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、卡比多巴、左旋多巴、阿尼西坦、奧拉西坦、吡拉西坦、多沙普侖、阿立呱唑、奧氮平、氟呱啶醇、喹硫平、利培酮、氯氮平、帕利呱酮、阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、氨氯地平、尼莫地平、單硝酸異山梨酸酯、依前列醇、曲前列尼爾、伊洛前列素、貝前列素、甲巰咪唑、丙巰氧嘧啶、普萘洛爾、納洛酮、洛非西定、氟馬西尼、苯丙胺、格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊、東莨菪鹼、多潘立酮、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、優降糖、格列齊特、甲苯磺丁脲、利拉魯肽、艾塞拉肽、度拉魯肽、索馬魯肽、達蘆那韋、多替拉韋鈉、恩曲他濱、拉替拉韋、利托那韋、司他夫定、奈韋拉平、齊多夫定、司他夫定、依曲韋林、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定、替諾福韋二吡呋酯、磷丙替諾福韋、氨硫脲、吡嗪醯胺、丙硫異煙胺、環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、卡莫司汀、洛莫司汀、馬法蘭、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、長春新鹼、博來黴素、阿黴素、他莫昔芬、環孢素、他克莫司、依維莫司、西羅莫司以及所述化合物的藥學可接受的鹽、立體異構物及衍生物。
根據本發明的實施例，該藥學活性成分選自醯胺類局部麻醉藥，例如選自布比卡因、羅呱卡因、左旋布比卡因、甲呱卡因、利多卡因及其鹽。該醯胺類局部麻醉藥的鹽可以選自其脂肪酸鹽和水溶性鹽，形成鹽的酸包括月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、棕櫚酸、山嵛酸、花生酸、鹽酸、磺酸、磷酸、醋酸、枸櫞酸、馬來酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸以及乳酸等。
根據本發明的實施例，該藥學活性成分除了包含醯胺類局部麻醉藥，還進一步包含第二種活性成分，該藥學活性成分可選自COX受體抑制藥、腎上腺素受體激動藥和糖皮質激素類藥中的一種。該COX受體抑制藥包括非選擇性COX抑制藥和選擇性COX-2抑制藥。這些類別中代表的非類固醇抗發炎藥包括，但不限於，下列非選擇性COX抑制藥：阿司匹林、對乙醯氨基酚、貝諾酯、吲哚美辛、舒林酸、雙氯芬酸、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、洛索洛芬、萘丁美酮、吡羅昔康、酮咯酸、保泰松、丁苯羥酸以及非諾洛芬；下列選擇性COX-2抑制藥：塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利、美洛昔康、氯諾昔康、依託度酸、伐地考昔、帕瑞昔布、艾瑞昔布以及盧米昔布。以及該化合物的藥學可接受的鹽、立體異構物及衍生物。該腎上腺素受體激動藥主要是α2-腎上腺素受體激動藥，包括但不限於可樂定、右美托咪定、腎上腺素、去甲腎上腺素、替紮尼定以及α-甲基多巴。該糖皮質激素類藥包括，但不限於可的松、氫化可的松、倍他米松、曲安奈德、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍氯米松以及氯倍他索。
在一些實施方式中，該藥學活性成分選自羅呱卡因、布比卡因、左旋布比卡因、美洛昔康、塞來昔布、酮咯酸、曲安奈德中的一種或幾種的組合。在一些實施方式中，該藥學活性成分選自醯胺類局部麻醉藥與非類固醇抗發炎藥的組合，例如羅呱卡因和美洛昔康組合物、左旋布比卡因和美洛昔康組合物、布比卡因和美洛昔康組合物、羅呱卡因和塞來昔布組合物、左旋布比卡因和塞來昔布組合物以及布比卡因和塞來昔布組合物等。
根據本發明的實施例，該藥學上可接受的釋放調節劑選自小分子酯類和表面活性劑。該小分子酯類為三醋酸甘油酯、硬脂酸異丙酯、月桂酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯以及苯甲酸苄酯。
在一些實施方式中，該表面活性劑為非離子型表面活性劑。
在一些實施方式中，該表面活性劑包括硬脂酸聚烴氧40酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂醯聚氧乙烯甘油酯、硬脂醯聚氧乙烯甘油酯、油醯聚氧乙烯甘油酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、泊洛沙姆、聚山梨酯、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯以及丙二醇單辛酸酯等。該泊洛沙姆可選自例如泊洛沙姆407以及泊洛沙姆188，該聚山梨酯可選自例如聚山梨酯80。
根據本發明的實施例，該藥學上可接受的酸（f組分）選自醋酸、乳酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、亞油酸、山梨酸、辛酸、壬酸、月桂酸、棕櫚酸、油酸、鹽酸、鄰苯二甲酸、癸酸、肉豆蔻酸、丙酸、丁酸、庚酸、戊酸、蘋果酸、酒石酸、草酸、檸檬酸、抗壞血酸、水楊酸、咖啡酸以及維生素E琥珀酸等。
根據本發明的實施例，該組合物還可以進一步包括一種或多種抗氧化劑。抗氧化劑可用於防止或減少本發明中該緩釋遞藥系統中磷脂或液體油的氧化。本發明提供的抗氧化劑包括但不限於維生素C（抗壞血酸）、半胱氨酸或其鹽酸鹽、維生素E（生育酚）、抗壞血酸棕櫚酸酯、谷胱甘肽、α硫辛酸、硫代甘油、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、乙二胺四乙酸及其鈉鹽、檸檬酸以及酒石酸。
根據本發明的實施例，該組合物還可以進一步包括其他藥學領域常規的賦形劑，合適的藥物賦形劑的實例在Excipients and their use in injectable products. PDA J Pharm Sci Technol. 第51卷，1997年7-8月，第166-171頁和Excipient Selection In Parenteral Formulation Development，Pharma Times，第45卷，第3期，2013年3月，第65-77頁中描述，它們通過引用整體併入本發明中。
根據本發明的實施例，該液體油占組合物總量的約20%至約90%（w/w），例如約21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%以及79%。在一些實施例中，該液體油比例約為30至90%（w/w）。在一些實施例中，該液體油比例約為40%至79%（w/w）。
根據本發明的實施例，該凝膠因子占組合物總量的2%至50%（w/w），例如2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%以及50%。在一些實施例中，該凝膠因子占組合物總量2%至30%（w/w）。
根據本發明的實施例，該穩定劑占組合物總量的1%至40%（w/w），例如1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%以及40%。在一些實施例中，該穩定劑占組合物總量5%至30%（w/w）。
根據本發明的實施例，該藥學活性成分占組合物總量的0.01%至50.0%（w/w）。根據一些實施例，藥學活性成分占組合物總量的0.01%至15%（w/w），例如0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%、10.5%、11.0%、11.5%、12.0%、12.5%、13.0%、13.5%、14.0%、14.5%以及15.0%。根據一些實施方式，藥學活性成分以3%（w/w）至10%（w/w）的量存在。根據一些實施方式，當藥學活性成分選自兩種以上時，每種藥學活性成分可以占組合物總量的0.01%至10%（w/w），例如0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%以及10.0%。
根據本發明的實施例，該溶劑總量占組合物總量的0%至50%（w/w），在一些實施例中，可以不含有溶劑，在一些實施例中，該溶劑總量可以占組合物總量的0.01至50%，優選為2至50%，例如為2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%以及50%。在一些實施例中，該溶劑總量占組合物總量的5%至50%（w/w），在一些實施例中，該溶劑總量占組合物總量的5%至30%（w/w）。當溶劑選自兩種以上的組合時，每種溶劑可以占組合物總量的0%至30%（w/w），優選為0.01至30%，例如1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%以及30%。
根據本發明的實施例，該溶劑為非水溶劑，該非水溶劑選自醇類、N-甲基吡咯烷酮、苯甲酸苄酯以及二甲亞碸中的一種或多種組合。該醇類選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油、苯甲醇、苯乙醇以及聚乙二醇。
優選的，該非水溶劑選自苯甲醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、無水乙醇中的一種或多種組合。
根據本發明的實施例，該釋放調節劑占組合物總量的0%至40%（w/w），優選的，為0.1%至40%（w/w），在一些實施方式中，該釋放調節劑可以占組合物總量的0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%或40%，在一些實施方式中，當該釋放調節劑選自小分子酯類時，該釋放調節劑用量為1~35%；在一些實施方式中，當該釋放調節劑選自表面活性劑時，該釋放調節劑用量為0.1%至5%（w/w）。
根據本發明實施例，該藥學上可接受的酸（f組分）占組合物總量的0%至20%（w/w），在一些實施例中，可以不含酸，在一些實施例中，該酸占組合物總量的0.01%至20%，優選為0.05至20%，例如0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%，在一些實施方式中，該酸占組合物總量的4%至20%。
本發明提供的藥物組合物為半固體製劑。在本發明的藥物組合物中，該藥學上可接受的溶劑和釋放調節劑可以作為黏度調節劑，使該組合物適於注射。在一些實施方式中，在30 ℃時，該組合物的黏度小於20000 cP。在一些實施方式中，在30 ℃時該組合物的黏度在5000至10000 cP的範圍內。在一些實施方式中，在30 ℃時，該組合物的黏度在3000至5000 cP的範圍內。在一些實施方式中，在30 ℃時，該組合物的黏度在1000至3000 cP的範圍內。
本發明提供了一種該藥物組合物的製備方法，包括如下步驟： （a1）將液體油、藥學上可接受的凝膠因子以及藥學上的穩定劑和溶劑混合，在加熱條件下攪拌至澄清均一的混合溶液； （a2）將至少一種藥學上的活性成分添加到該混合溶液中，攪拌至形成均一混合物； （a3）將（a2）形成的均一混合物冷卻至室溫。
根據本發明的實施例，該步驟（a1）的混合還包括加入至少一種釋放調節劑，例如，該步驟（a1）可以為將液體油、凝膠因子、藥學上的穩定劑以及藥學上可接受的溶劑與釋放調節劑混合。
在一些實施方式中，該方法包括： 1. 在50~70 ℃下將液體油、凝膠因子、穩定劑以及藥學上的活性分子和藥學上的溶劑混合，直至得到澄清透明溶液。 2. 將熱溶液過0.22 μm濾膜除菌。 3. 將該過濾後的混合溶液冷卻至室溫。
在一些實施方式中，該方法包括： 1. 在50~70 ℃下將液體油、凝膠因子、藥學上的穩定劑、藥學上的活性分子以及藥學上的溶劑和釋放調節劑混合，直至得到澄清透明溶液。 2. 將熱溶液過0.22 μm濾膜除菌。 3. 將該過濾後的混合溶液冷卻至室溫。
在一些實施方式中，可以根據不同藥學活性分子的性質，將較難溶解的活性分子先溶於部分溶劑，再加入由液體油、凝膠因子以及剩餘部分溶劑加熱混合形成的溶液中而製備所需的藥物組合物。
在一些實施方式中，該方法包括： 1. 在50~70 ℃下將液體油、凝膠因子和穩定劑與部分溶劑混合，直至得到澄清透明溶液。 2. 將藥學上的活性分子加入部分溶劑中，直至完全溶解。 3. 將藥物溶液與1中的溶液混合均勻。 4. 將熱溶液過0.22 μm濾膜除菌。 5. 將該過濾後的混合溶液冷卻至室溫。
在一些實施方式中，可以根據不同藥學活性分子的性質，將較難溶解的活性分子先溶於部分溶劑，再加入由液體油、凝膠因子、部分溶劑、釋放調節劑加熱混合形成的溶液中而製備所需的藥物組合物。
在一些實施方式中，該方法包括： 1. 在50~70 ℃下將液體油、凝膠因子，穩定劑，部分溶劑和釋放調節劑混合，直至得到澄清透明溶液。 2. 將藥學上的活性分子加入部分溶劑中，直至完全溶解。 3. 將藥物溶液與1中的溶液混合均勻。 4. 將熱溶液過0.22 μm濾膜除菌。 5. 將該過濾後的混合溶液冷卻至室溫。
本發明所述的藥物組合物的製備方法，在一些實施方式中，混合溶液自然冷卻至室溫；在一些實施方式中，混合溶液迅速冷卻凝固後於室溫放置；在一些實施方式中，混合溶液迅速冷卻凝固後於特定溫度保溫一定時間後於室溫放置；在一些實施方式中，混合溶液在體系熔融溫度下保溫凝固後於室溫放置；在一些實施方式中，混合溶液在體系熔融溫度下保溫凝固後於特定溫度保溫一定時間後於室溫放置。
本發明提供一種包含該藥物組合物的緩釋製劑，該製劑作為儲庫製劑施用，一方面，該製劑為可注射的。另一方面，該製劑可以局部給藥。
另一方面，該製劑可皮下注射，周圍神經注射，肌內注射或向傷口直接施用。
另一方面，該製劑適合在皮膚或黏膜給藥。
本發明提供的製劑以單次劑量施用，所含藥量可以達到止痛、神經阻滯的效果，可用於防止或減輕局部疼痛。
根據一些實施方式，本發明提供的製劑可在給藥部位形成形態穩定的儲庫，可緩慢持續地釋放藥物，延長局部麻醉藥釋放時間，提高治療效果。
在一些實施方式中，該製劑施用後可持續有效治療至少24小時。在一些實施方式中，該製劑施用後可持續有效治療至少24至48小時。在一些實施方式中，該製劑施用後可持續有效治療至少48至72小時。在一些實施方式中，該製劑施用後可持續有效治療至少72小時。根據本發明的實施例，該製劑進一步包括填充了該製劑的包材，該包材選自以下一種或多種：西林瓶、預灌封注射器以及卡式瓶。
術語與縮寫
除非另有說明，本申請說明書和請求項中記載的基團和術語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、優選的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合後的基團定義及化合物結構，應當屬於本申請說明書記載的範圍內。
本申請說明書和請求項記載的數值範圍，當該數值範圍被定義或其僅可為「整數」時，應當理解為記載了該範圍的兩個端點以及該範圍內的每一個整數。例如，「0~10的整數」應當理解為記載了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一個整數。
當該數值範圍被定義為「數」或可以包括「整數」或「非整數」時，應當理解為記載了該範圍的兩個端點、該範圍內的每一個整數以及該範圍內的每一個小數。例如，「0~10的數」應當理解為不僅記載了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一個整數，還至少記載了其中每一個整數分別與0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
術語「脂肪烴基」包括飽和或不飽和，直鏈或具有支鏈的鏈狀烴基，該脂肪烴基的類型可選自烷基（飽和脂肪烴基）、烯基、炔基等，該脂肪烴基的碳原子數優選為1至40，進一步優選為1至30（例如為C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、C 12、C 13、C 14、C 15、C 16、C 17、C 18、C 19、C 20、C 21、C 22、C 23、C 24、C 25、C 26、C 27、C 28、C 29、C 30、C 31、C 32、C 33、C 34、C 35、C 36、C 37、C 38、C30以及C 40），具體可包括但不限於如下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基，1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基；其他基團中所含「脂肪烴基」部分同上述解釋。
術語「烷基」為飽和脂肪烴基，符合上述脂肪烴基中的相關定義，例如該烷基的碳原子數優選為1至40，進一步優選為1至30，或1至10（例如為C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、C 12、C 13、C 14、C 15、C 16、C 17、C 18、C 19、C 20、C 21、C 22、C 23、C 24、C 25、C 26、C 27、C 28、C 29、C 30、C 31、C 32、C 33、C 34、C 35、C 36、C 37、C 38、C30以及C 40）。且本領域技術人員可以理解「亞烷基」亦可參照上述脂肪烴基中的相關定義，例如該亞烷基的碳原子數可以為C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 6、C 7、C 8、C 9或C 10。
術語「生物相容性」是指組合物成分與機體之間的相互作用。
術語 「活性成分」是指用於治療疾病的藥物。因此，活性成分、藥物可替換使用。此處使用的術語「活性成分」或「藥物」包括但不限於局部或全身作用的藥物活性物質，其可以通過局部給藥或通過注射，如皮下、皮內、肌內及關節內注射進行施用。至少一種活性成分存在於本發明的緩釋遞藥系統中。
術語「油凝膠」是指在液態油中添加凝膠因子而得到的一種熱可逆、半固體狀且具有一定黏彈性的分散體系。
術語「凝膠因子」是指分子中具有親脂結構和可相互作用位點，並且具有一定表面活性以及熱可逆性的一類物質。
術語「半固體」是指在一定壓力下可流動的形態。更具體地，半固體通常在30 ℃下黏度在100至50000 cP之間的黏度，特別是在30 ℃下100至20000 cP的之間黏度。
術語「小分子酯類」是指分子量小於500的酯類，室溫下為液體。
本發明所用的術語「醯胺型」是指醯胺或卡因類局部麻醉劑，如布比卡因，左旋布比卡因，羅呱卡因，甲呱卡因，利多卡因等。醯胺類局部麻醉藥一般由親脂部分和親水部分組成，親脂性部分，可為芳烴或芳雜環，而以苯環作用最強。苯環上引入給電子基團例如氨基等可使活性增強。親水部分一般為仲胺、叔胺或吡咯烷、呱啶、嗎啉等，以叔胺最為常見。pKa一般在7.5~7.9之間，生理條件下為離子型。
本發明使用的縮寫詞具有如下定義：SPC為大豆磷脂醯膽鹼（大豆磷脂），EPC為蛋黃磷脂醯膽鹼（蛋黃磷脂），HSPC為氫化大豆磷脂醯膽鹼，DLPC為二月桂醯磷脂醯膽鹼，DMPC為二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼，DPPC為二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼，DSPC為二硬脂醯基磷脂醯膽鹼，DEPC為二芥醯基卵磷脂，DOPC為二油酸醯基磷脂醯膽鹼（二油酸醯基卵磷脂），POPC為棕櫚醯基油醯基卵磷脂，DEPC為二芥醯基卵磷脂，DOPC為二油酸醯基卵磷脂，POPC為棕櫚醯基油醯基卵磷脂，DSPA為二硬脂醯磷脂酸，DOPE為二油醯磷脂醯乙醇胺，DPPA為二棕櫚醯磷脂酸，M-lysoPC為肉豆蔻醯溶血磷脂，P-lysoPC為棕櫚醯溶血磷脂，S-lysoPC為1-硬脂醯-溶血磷脂醯膽鹼，DPPE為二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺，DSPE為二硬脂醯磷脂醯乙醇胺，DOPG為二油醯磷脂醯甘油，DMPE為二肉豆蔻醯磷脂醯乙醇胺，DMPG為二肉豆蔻醯磷脂醯甘油，DPPG為二棕櫚醯磷脂醯甘油，POPG為1-棕櫚醯-2-油醯磷脂醯甘油，DSPG為二硬脂醯醯磷脂醯甘油，DPPS為二棕櫚醯磷酯醯絲氨酸，PI為磷脂醯肌醇，BA為苯甲醇，NMP為N-甲基吡咯烷酮，DMSO為二甲基亞碸，BHA代表丁基羥基茴香醚，BHT代表二丁基羥基甲苯，BUP為布比卡因，ROP為羅呱卡因，MLX為美洛昔康，CHO代表膽固醇，PRX為吡羅昔康，LBUP為左旋布比卡因，TAC為曲安奈德，KTL為酮咯酸，VE代表維生素E，VES代表維生素E琥珀酸。
有益效果
1）本發明提供了一種緩釋製劑組合物，該組合物製劑在常溫下呈現半固體，在給藥部位可直接作為藥物儲庫。本發明所選用的凝膠因子，與製劑其他成分具有良好的生物相容性，可使液體油固化，滿足藥物緩釋釋放需求。
2）本發明還驚奇地發現，在製劑體系中加入合適的穩定劑，可以改善組合物在長期放置過程中出現的變色問題，提高組合物的持油性，增強組合物的凝膠特性，降低組合物黏度等。
3）本發明的緩釋遞藥液體組合物具有合適的黏度，易於給藥；本發明的緩釋遞藥半固體組合物可直接施用於給藥部位，便於臨床給藥。
4）本發明組合物刺激性小，具有良好的用藥安全性及耐受性。
5）本發明提供的緩釋製劑系統，能夠使得活性藥物成分實現良好的釋放性能，降低突釋的可能性。
6）本發明的組合物尤其適用於具有麻醉、鎮痛活性的藥物製劑開發，相對於其他緩釋鎮痛藥體系具有更多的優勢，例如對於鎮痛活性成分的釋放持續穩定，不僅可以注射給藥，而且適用於穩定便捷的局部給藥，患者耐受性好，副作用少。
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備。
實驗材料： 蓖麻油：CO； 單硬脂酸甘油酯：IMWITOR ®900K；Cithrol GMS 40、Geleol； 混合脂肪酸甘油酯(硬脂)：硬脂36型，硬脂38型，SUPPOCIRE AM，SUPPOCIRE CM，GELUCIRE 43/01，SOFTISAN 378； 雙硬脂酸甘油酯：Precirol ATO5； 山嵛酸甘油酯：COMPRITOL 888 ATO； 磷脂：SPC，HSPC、DMPC、DPPC、DSPC、DEPC、EPC、DOPC。
實施例1：穩定劑對組合物外觀的影響
按照表1-1至表1-3中所示配製含有不同凝膠因子的組合物，並於室溫長期放置20個月，將組合物與標準比色液Y（黃色）1至10號對比，考察組合物外觀顏色的變化。
表1-1 單硬脂酸甘油酯作為凝膠因子的組合物長期放置後的外觀顏色
編號 CO IMWITOR 900K ROP MLX NMP SPC HSPC BA 對應色號
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% 0h 20月
1001 68.8 15 2.5 0.19 3.51 0 0 10 Y6~7 Y8~9
1002 75.3 8.5 2.5 0.19 3.51 0 0 10 Y6~7 Y＞10
1003 59.1 22.2 5 0.19 3.51 0 0 10 Y6~7 Y8~9
1004 51.6 22.2 2.5 0.19 3.51 10 0 10 Y6~7 Y7~8
1005 58.8 22.2 2.5 0.19 3.51 0 10 10 Y6~7 Y7~8
表1-2 硬脂作為凝膠因子的組合物長期放置後的外觀顏色
編號 CO 硬脂36型 硬脂38型 ROP MLX NMP BA 對應色號
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% 0h 20月
1006 53.8 30 0 2.5 0.19 3.51 10 Y6~7 Y＞10號
1007 53.8 0 30 2.5 0.19 3.51 10 Y6~7 Y9~10號
表1-3 山嵛酸甘油酯作為凝膠因子的組合物長期放置後的外觀顏色
編號 CO COMPRITOL 888 ATO ROP MLX NMP BA 對應色號
wt% wt% wt% wt% wt% wt% 0h 20月
1008 61.6 22.2 2.5 0.19 3.51 10 Y6~7 Y9~10號
本發明意外發現只含有脂肪酸甘油酯作為凝膠因子的油凝膠製劑在長期留樣過程中顏色均發生不同程度變深，加入穩定劑（例如SPC、HSPC）的組合物長期放置20個月，外觀色號在Y7至8號之間，顏色變化明顯小於其他油凝膠組合物，能夠明顯提高油凝膠組合物的外觀穩定性。
實施例2：組合物的持油性研究
按照下表2-1至2-9中所示的每種成分製備含有不同比例凝膠因子的藥物組合物。秤取0.5 g藥物組合物，置於離心管中，以不同轉速離心，離心後將離心管倒置，觀察組合物析油情況。
表2-1 不含穩定劑的油凝膠組合物的持油性研究
編號 CO SUPPOCIRE AM SUPPOCIRE CM BUP GELUCIRE 43/01 SOFTISAN 378 14000 rpm 10 min
wt% wt% wt% wt% wt% wt%
1028 82 10 0 8 0 0 未離心，渾濁溶液
1029 72 20 0 8 0 0 有油析出
1030 82 0 10 8 0 0 有油析出
1031 72 0 20 8 0 0 有油析出
1032 82 0 0 8 10 0 有油析出
1034 72 0 0 8 0 20 有油析出
1035 52 0 0 8 0 40 有油析出
表2-2 加入穩定劑後油凝膠組合物的持油性對比
編號 CO NMP BUP MLX ATO5 SPC 9000 rpm 15 min
wt% wt% wt% wt% wt% wt% 40 ℃放置 25 ℃放置
1009 68.82 10 6 0.18 15 / 有油析出 有油析出
1012 58.82 10 6 0.18 15 10 無油析出 無油析出
表2-3 穩定劑用量對油凝膠組合物的持油性研究
編號 CO NMP BUP MLX ATO5 SPC 9000 rpm 15 min
wt% wt% wt% wt% wt% wt% 40 ℃ 25 ℃
1014 68.85 10 5 0.15 15 1 無油析出 有油析出
1015 66.85 10 5 0.15 15 3 無油析出 有油析出
1016 64.85 10 5 0.15 15 5 無油析出 無油析出
1017 61.85 10 5 0.15 15 8 無油析出 無油析出
表2-4 穩定劑用量對油凝膠組合物的持油性研究
編號 CO DMSO BUP MLX ATO5 SPC 9000 rpm 15 min
wt% wt% wt% wt% wt% wt% 40 ℃ 25 ℃
1044 67.82 5 6 0.18 20 1 無油析出 無油析出
1045 66.82 5 6 0.18 20 2 無油析出 無油析出
1046 65.82 5 6 0.18 20 3 無油析出 無油析出
表2-5 穩定劑用量對油凝膠組合物的持油性研究
編號 CO DMSO BUP MLX Geleol DOPC 9000 rpm 15 min
wt% wt% wt% wt% wt% wt% 40 ℃ 25 ℃
1066 67.82 5 6 0.18 20 1 無油析出 無油析出
1067 66.82 5 6 0.18 20 2 無油析出 無油析出
1068 65.82 5 6 0.18 20 3 無油析出 無油析出
表2-6 含有穩定劑的油凝膠組合物的持油性研究
編號 CO BA BUP MLX NMP ATO5 DPPC DMPC DSPC HSPC 14000 rpm 10 min
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt%
1024 61.76 7.84 8 0.24 2.16 15 5 0 0 0 無油析出
1025 61.76 7.84 8 0.24 2.16 15 0 5 0 0 無油析出
1026 61.76 7.84 8 0.24 2.16 15 0 0 5 0 無油析出
1027 61.76 7.84 8 0.24 2.16 15 0 0 0 5 無油析出
表2-7 含有穩定劑的油凝膠組合物的持油性研究
編號 CO BA DMSO BUP MLX ATO5 POPC DEPC EPC DOPC CHO 9000 rpm 15 min
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt%
1039 61.76 5.44 4.56 8 0.24 15 5 0 0 0 0 無油析出
1040 61.76 5.44 4.56 8 0.24 15 0 5 0 0 0 無油析出
1041 61.76 5.44 4.56 8 0.24 15 0 0 5 0 0 無油析出
1042 61.76 5.44 4.56 8 0.24 15 0 0 0 5 0 無油析出
1043 61.76 5.44 4.56 8 0.24 15 0 0 0 0 5 邊緣微量油析出
表2-8 含有穩定劑的油凝膠組合物的持油性研究
編號 CO BA DMSO BUP MLX GELUCIRE 43/01 POPC DEPC EPC DOPC 9000 rpm 15 min
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt%
1069 59.7 4.3 5.7 10 0.3 15 5 0 0 0 無油析出
1070 59.7 4.3 5.7 10 0.3 15 0 5 0 0 無油析出
1071 59.7 4.3 5.7 10 0.3 15 0 0 5 0 無油析出
1072 59.7 4.3 5.7 10 0.3 15 0 0 0 5 無油析出
表2-9 含有穩定劑的油凝膠組合物的持油性研究
編號 CO BA BUP Cithrol GMS 40 SPC 9000 rpm 15 min
wt% wt% wt% wt% wt%
1073 27 10 3 30 30 無油析出
1075 72 0 3 20 5 無油析出
持油性是評價油凝膠結構穩定性的指標之一，為了保證凝膠因子對液體油的固化能力，防止在長期放置過程中液體油析出的現象，需對製劑的持油性進行研究，考察油凝膠中最大載油能力。本發明意外的發現含有穩定劑的組合物能顯著提高持油性，提高物理穩定性，有效降低儲存期間析油風險。
實施例3：油凝膠組合物的黏度測量
按表3-1至3-3製備含有不同穩定劑和有機溶劑用量的藥物組合物。在70 ℃下將表中原輔料混合，邊加熱邊攪拌直至形成透明均一的溶液，冷卻至室溫形成固態凝膠狀物質。隨後使用配備14號轉子的黏度計通過軸方法測量藥物組合物的黏度，檢測溫度為30 ℃轉速為10 rpm，黏度檢測結果見下表3-1至3-3。
表3-1 不含穩定劑的藥物組合物的黏度結果
編號 CO BA BUP ATO5 黏度
wt% wt% wt% wt% cP
1058 79 0 6 15 98000
1059 69 10 6 15 93375
表3-2 含有不同穩定劑的藥物組合物的黏度結果
編號 CO BA DMSO NMP BUP MLX ATO5 DEPC DOPC CHO SPC 黏度
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% cP
1040 61.76 5.44 4.56 0 8 0.24 15 5 0 0 0 5337.5
1042 61.76 5.44 4.56 0 8 0.24 15 0 5 0 0 6262.5
1043 61.76 5.44 4.56 0 8 0.24 15 0 0 5 0 5650
1011 63.82 0 0 10 6 0.18 10 0 0 0 10 5087.5
表3-3 含有不同有機溶劑用量的藥物組合物的黏度結果
編號 CO DMSO BA BUP MLX ATO5 SPC VE 黏度
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% cP
1056 56.61 5 10 8 0.24 15 5 0.15 2737.5
1057 51.61 5 15 8 0.24 15 5 0.15 3650
本發明意外的發現加入穩定劑後（如SPC、DEPC、CHO、DOPC等），能夠顯著降低藥物組合物的黏度，同時有機溶劑的用量也影響整個體系的黏度。因此可以通過調整穩定劑和有機溶劑的比例，對藥物組合物的黏度進行優化，使其更易於臨床給藥。
實施例4：通針性考察
按照表4-1至4-4配製含有不同有機溶劑和不同穩定劑的油凝膠組合物，對表中組合物進行通針性檢測，考察最大推力。檢測結果見下表4-1至4-4。
表4-1 通針性考察
編號 CO BA BUP ATO5 最大推力
wt% wt% wt% wt% Kg
1058 79 0 6 15 0.92
1059 69 10 6 15 0.57
表4-2 不同有機溶劑用量的通針性考察
編號 CO DMSO BA BUP MLX ATO5 SPC VE 最大推力
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% kg
1056 56.61 5 10 8 0.24 15 5 0.15 0.5
1057 51.61 5 15 8 0.24 15 5 0.15 0.41
1055 61.61 4.56 5.44 8 0.24 15 5 0.15 0.78
1064 37.2 15 15 6 1.8 20 5 0 0.89
表4-3 不同穩定劑的通針性考察
編號 CO BA DMSO BUP MLX ATO5 DEPC DOPC CHO 最大推力
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% kg
1040 61.76 5.44 4.56 8 0.24 15 5 0 0 0.67
1042 61.76 5.44 4.56 8 0.24 15 0 5 0 0.56
1043 61.76 5.44 4.56 8 0.24 15 0 0 5 0.47
表4-4 含有不同穩定劑用量的藥物組合物的通針性結果
編號 CO BA BUP DMSO MLX Cithrol GMS 40 SPC VE 最大推力
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% kg
1050 61.61 5.44 8 4.56 0.24 15 5 0.15 0.55
1051 51.61 5.44 8 4.56 0.24 20 10 0.15 0.62
通常為了醫生給藥方便，臨床給藥通針性要求最大推力不大於2 kg。
本發明考察了有機溶劑用量對通針性的影響，結果表明提高有機溶劑用量，可以降低推力，更有利於臨床給藥。同時，在油凝膠組合物中加入其他穩定劑均可以達到降低推力的作用。
實施例5：組合物的流變學研究
按表5-1至5-4製備油凝膠組合物，進行流變學研究。流變儀型號：TA DHR-1，樣品量：1 mL。測定模式：振盪模式：時間掃描，固定Strain 0.5%，頻率1 Hz；振盪模式：頻率掃描，固定 Strain 0.5%，頻率掃描範圍為0.1至100 rad/s；流動模式：黏度掃描，剪切速率範圍為0.01至100 1/s；流動模式：黏度變溫掃描，溫度變化範圍20 ℃至60 ℃，固定剪切速率 0.1 1/s。
表5-1 組合物成分
編號 CO NMP BUP MLX ATO5 SPC
wt% wt% wt% wt% wt% wt%
1010 63.82 10 6 0.18 20 /
1013 53.82 10 6 0.18 20 10
表5-2 組合物成分
編號 CO BA BUP DMSO MLX Cithrol GMS 40 SPC VE
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt%
1051 51.61 5.44 8 4.56 0.24 20 10 0.15
1052 56.61 5.44 8 4.56 0.24 20 5 0.15
表5-3 組合物成分
編號 CO SUPPOCIRE CM BUP
wt% wt% wt%
1030 82 10 8
1031 72 20 8
表5-4 組合物成分
編號 CO BA BUP DMSO MLX ATO5 SPC VE
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt%
1053 51.61 5.44 8 4.56 0.24 20 10 0.15
1054 56.61 5.44 8 4.56 0.24 20 5 0.15
流變學中的儲能模量G’和損耗模量G’’參數可用於評價凝膠特性。理論上甘油酯的儲能模量G’越大，凝膠強度越強，凝膠網絡結構越穩定。當儲能模量（G’）大於損耗模量（G’’）時，樣品呈現凝膠特性。圖1-1至1-7分別為表5-1至5-3油凝膠組合物的流變性質結果。本發明意外發現含有SPC的組合物（1013）G’大於 G’’，具有明顯的凝膠特性，而不含有SPC的組合物（1010、1030、1031）未表現出凝膠性質。同時增加穩定劑的用量（1051和1052），可增強製劑的凝膠強度。
圖1-8和圖1-9為組合物1010、1013、1051和1052黏度隨溫度變化的趨勢，根據變化趨勢可推斷組合物的膠凝溫度，結果見表5-5，由表5-5可知，加入SPC後能降低組合物的膠凝溫度，更有利於放大生產及灌裝。
表5-5 組合物膠凝溫度
編號 膠凝溫度（℃）
1010 49.1
1013 45.2
1051 40.2
1052 40.2
圖1-10為組合物1053和1054黏度隨轉速變化的趨勢，根據變化趨勢可以看出本發明的油凝膠組合物存在剪切稀化的性質，更有利於臨床給藥。同時穩定劑SPC的用量增加，組合物黏度有一定程度的降低。
實施例6：凝固溫度研究
按表6-1至6-3製備油凝膠組合物，在顯微鏡下觀察組合物溶解後冷卻時的凝固溫度，考察有機溶劑和穩定劑對凝固溫度的影響。檢測結果見下表6-1至6-3。
表6-1 不含穩定劑的組合物的凝固溫度
編號 CO BA BUP ATO5 凝固溫度
wt% wt% wt% wt% ℃
1058 79 0 6 15 52
1059 69 10 6 15 45
表6-2 含有不同有機溶劑的組合物的凝固溫度
編號 CO DMSO BA BUP MLX ATO5 SPC VE 凝固溫度
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% ℃
1056 56.61 5 10 8 0.24 15 5 0.15 41
1057 51.61 5 15 8 0.24 15 5 0.15 40
1049 61.61 10 0 8 0.24 15 5 0.15 44
1055 61.61 4.56 5.44 8 0.24 15 5 0.15 42
表6-3 含有不同穩定劑的組合物的凝固溫度
編號 CO BA DMSO BUP MLX ATO5 POPC DEPC EPC DOPC CHO 凝固溫度
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% ℃
1039 61.76 5.44 4.56 8 0.24 15 5 0 0 0 0 43
1040 61.76 5.44 4.56 8 0.24 15 0 5 0 0 0 38
1041 61.76 5.44 4.56 8 0.24 15 0 0 5 0 0 38
1042 61.76 5.44 4.56 8 0.24 15 0 0 0 5 0 40
1043 61.76 5.44 4.56 8 0.24 15 0 0 0 0 5 44
本發明意外發現加入有機溶劑和穩定劑可以降低組合物的凝固溫度，更有利於生產灌裝。
實施例7：不同活性成分的油凝膠組合物
按照下表7-1中所示的每種成分製備含有不同主要活性成分的油凝膠組合物。在70 ℃下將表中原輔料混合，邊加熱邊攪拌直至形成透明均一的溶液，冷卻至室溫均可形成固態凝膠狀物質。
表7-1 不同活性成分的組合物
編號 CO BA ROP DMSO MLX Geleol ATO5 SPC VE
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt%
1036 66.76 5 3 5 0.09 15 0 5 0.15
1037 61.76 5 3 5 0.09 20 0 5 0.15
1038 66.76 5 3 5 0.09 0 15 5 0.15
表7-2 不同活性成分組合物
編號 CO DMSO BA LBUP TAC KTL PRX ATO5 SPC
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt%
1060 66.91 5 5 3 0 0 0.09 15 5
1061 67 5 5 0 3 0 0 15 5
1062 65 5 5 0 0 5 0 15 5
實施例8：含有不同濃度活性成分和抗氧化劑的藥物組合物
按照下表8中所示的每種成分製備含有不同濃度活性成分和抗氧化劑的油凝膠組合物。在70 ℃下將表中原輔料混合，邊加熱邊攪拌直至形成透明均一的溶液，冷卻至室溫均可形成固態凝膠狀物質。
表8 含有不同濃度和抗氧化劑的藥物組合物
編號 CO DMSO BUP MLX ATO5 SPC VE 硫代甘油 BHA BHT
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt%
1018 61.71 10 8 0.24 15 5 0 0.05 0 0
1022 61.71 10 8 0.24 15 5 0 0 0.05 0
1023 61.71 10 8 0.24 15 5 0 0 0 0.05
1082 66.61 10 8 0.24 10 5 0 0 0 0.15
1019 59.55 10 10 0.3 15 5 0.15 0 0 0
1020 63.67 10 6 0.18 15 5 0.15 0 0 0
實施例9：不含有機溶劑或含有不同有機溶劑的藥物組合物
按照下表9中所示的每種成分製備含有不同有機溶劑的油凝膠組合物。在70 ℃下將表中原輔料混合，邊加熱邊攪拌直至形成透明均一的溶液，冷卻至室溫均可形成固態凝膠狀物質。
表9 不含有機溶劑或含有不同有機溶劑的藥物組合物
編號 CO DMSO NMP EtOH BA BUP MLX ATO5 SPC 硫代甘油 BHT
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt%
1083 66.46 10 0 0 0 8 0.24 10 5 0.15 0.15
1084 66.61 0 0 0 10 8 0.24 10 5 0.15 0
1085 61.46 0 0 10 0 8 0.24 15 5 0.15 0.15
1086 59.85 0 10 0 0 5 0.15 15 10 0 0
1087 71.46 0 0 0 0 8 0.24 15 5 0.15 0.15
實施例10：油凝膠組合物的體內施用。
犬體內藥代動力學研究如下。重量約10 kg的比格犬實驗前禁食12小時（取下餵食的食盒）以上，自由飲水，給藥後4小時給食。各組按皮下注射6 mg/kg進行給藥，樣品資料見表10。各組動物於給藥前取0小時、於給藥後30分鐘、1小時、2小時、3小時、6小時、8小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、72小時和96小時各採集血樣約0.5 mL至EDTA-2K+抗凝的採血管中，全血經8000 rpm離心5分鐘後收集血漿，隨後通過LC-MS/MS檢測血漿樣品中的藥物濃度。
表10 組合物處方資料
編號 CO SPC NMP DMSO BUP MLX ATO5
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt%
1047 64.85 5 0 10 5 0.15 15
1048 64.85 5 10 0 5 0.15 15
組合物給藥後96小時內的BUP和MLX的血藥濃度-時間曲線見圖2-1至2-4。
實施例11：油凝膠組合物的體內施用
大鼠藥效研究如下。大鼠於實驗前三天每天測定一次PWT值，並於第四天造模前測定一次PWT為造模前基礎值，隨即所有大鼠的右後爪分別給予100 μL CFA (完全弗氏佐劑，Complete Freund's Adjuvant)，炎症造模後24小時再測定一次PWT值即為造模後基礎值，經足底皮下注射給予組合物，樣品資料見表11，模型組不做給藥處理，在給藥後不同時間點用Von Frey單絲刺激大鼠後肢足底中部，測試其機械性縮爪閾值（paw withdrawal threshold，PWT）作為疼痛閾值。檢測時間分別為給藥後30分鐘、1小時、4小時、8小時、12小時、24小時、48小時、72小時以及92小時。
表11 樣品資料
編號 CO NMP BUP MLX ATO5 SPC
wt% wt% wt% wt% wt% wt%
1076 54.7 10 10 0.3 15 10
1077 55 10 10 0 15 10
1078 60.8 11.1 0 0.3 16.7 11.1
結果如圖3-1所示，造模前，各組大鼠的機械痛閾值（PWT）均保持在21至24 g左右；造模後24小時，機械痛閾值（PWT）下降到4至6 g，可見CFA造模後大鼠的機械性痛覺過敏十分明顯。組合物1076在給藥後30分鐘即顯著提高了大鼠的PWT值（p＜0.05），並且效應可持續到96小時，差異具有統計學意義（p＜0.05）。組合物1078在給藥後4小時出現鎮痛效應（p＜0.05），持續到12小時後鎮痛效應消失（p＞0.05），說明其效應維持時間在12小時到24小時之間。組合物1077直到8小時才出現鎮痛效應（p＜0.05），並維持到12小時，之後鎮痛效果出現波動，在48小時處再次顯示出鎮痛效應（p＜0.05）。
實施例12：油凝膠組合物的體內施用。
犬體內藥代動力學研究如下。重量約10 kg的比格犬實驗前禁食12小時（取下餵食的食盒）以上，自由飲水，給藥後4小時給食。各組按皮下注射6 mg/kg進行給藥，樣品資料見表12。各組動物於給藥前取0小時、於給藥後30分鐘、1小時、2小時、3小時、6小時、8小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、72小時和96小時各採集血樣約0.5 mL至EDTA-2K+抗凝的採血管中，全血經8000 rpm離心5分鐘後收集血漿，隨後通過LC-MS/MS檢測血漿樣品中的藥物濃度。
表12 組合物處方資料
編號 CO VES SPC ATO 5 BA ROP MLX NMP
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt%
1079 30.46 18.2 27.3 9.1 9.1 4.5 0.14 1.2
組合物給藥後96小時內的ROP和MLX的血藥濃度-時間曲線見圖4-1至4-2。
實施例13：油凝膠組合物的體內施用。
犬體內藥代動力學研究如下。重量約10 kg的比格犬實驗前禁食12小時（取下餵食的食盒）以上，自由飲水，給藥後4小時給食。各組按皮下注射6 mg/kg進行給藥，樣品資料見表13。各組動物於給藥前取0小時、於給藥後30分鐘、1小時、2小時、3小時、6小時、8小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、72小時和96小時各採集血樣約0.5 mL至EDTA-2K+抗凝的採血管中，全血經8000 rpm離心5分鐘後收集血漿，隨後通過LC-MS/MS檢測血漿樣品中的藥物濃度。
表13 組合物處方資料
編號 CO SPC BA DMSO MLX ATO5 苯甲酸 馬來酸 ROP
wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt% wt%
1080 59.82 5 4 6 0.18 15 4 0 6
1081 59.82 5 4 6 0.18 15 0 4 6
組合物給藥後96小時內的ROP和MLX的血藥濃度-時間曲線見圖5-1至5-4。
以上，對本發明示例性的實施方式進行了說明。但是，本發明的保護範圍不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、均等替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
無
[圖1-1]和[圖1-2] 係組合物1010在2至8 ℃和25 ℃的流變學結果。 [圖1-3]和[圖1-4] 係組合物1013在2至8 ℃和25 ℃的流變學結果。 [圖1-5]至[圖1-7] 係組合物1051和1052、1030、1031的流變學結果。 [圖1-8] 係組合物1010和1013的黏度-溫度變化圖譜。 [圖1-9] 係組合物1051和1052的黏度-溫度變化圖譜。 [圖1-10] 係組合物1053和1054的黏度-轉速變化圖譜。 [圖2-1]和[圖2-2] 係組合物1047的布比卡因和美洛昔康血藥濃度時間曲線。 [圖2-3]和[圖2-4] 係組合物1048的布比卡因和美洛昔康血藥濃度時間曲線。 [圖3-1] 係組合物1076、1077和1078對大鼠CFA炎症痛模型的機械痛覺敏感的影響。Pre表示造模前基礎機械痛閾值，黑色實心點表示與模型組相比，結果具有統計學差異（p＜0.05）。 [圖4-1]和[圖4-2] 係組合物1079的羅呱卡因和美洛昔康血藥濃度時間曲線。 [圖5-1]和[圖5-2] 係組合物1080的羅呱卡因和美洛昔康血藥濃度時間曲線。 [圖5-3]和[圖5-4] 係組合物1081的羅呱卡因和美洛昔康血藥濃度時間曲線。

Claims (10)

  1. 一種藥物組合物，包括如下組分： a. 液體油； b. 藥學上可接受的凝膠因子，選自如式I的脂肪酸甘油酯中的一種或多種：
    Figure 03_image001
    式I 其中，R’、R’’可以相同或不同，彼此獨立地選自H或RaCO，R’’’選自RaCO；每個Ra彼此獨立地選自飽和或不飽和脂肪烴基； c. 藥學上可接受的穩定劑，該穩定劑選自式II或式III化合物中的一種或多種： 該式II化合物為
    Figure 03_image002
    ，或
    Figure 03_image004
    ，其中，Rs選自H，
    Figure 03_image006
    ，
    Figure 03_image008
    ，
    Figure 03_image010
    ，
    Figure 03_image012
    ，
    Figure 03_image014
    ；每個R 1、R 2相同或不同，彼此獨立地選自飽和或不飽和脂肪烴基；每個R 3、R 4、R 5相同或不同，彼此獨立地選自H或烷基；L選自亞烷基； 該式III化合物為
    Figure 03_image016
    ，其中，R選自烷基；以及 d. 至少一種藥學上的活性成分。
  2. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，該式I中，每個Ra獨立地選自烷基，優選的，每個Ra獨立地選自C 1-40烷基，更優選的，每個Ra獨立地選自C 7-40烷基； 優選的，R’、R’’選自H，R’’’選自（C 11-40烷基）C（=O）；或R’選自H，R’’選自RaCO，且R’’ 、R’’’中各自獨立所選Ra烷基的碳數總和大於18；或R’、R’’ 、R’’’均選自RaCO，且R’、R’’ 、R’’’中各自獨立所選Ra烷基的碳數總和大於17；以及 優選的，該式II中，每個R 1、R 2相同或不同，彼此獨立地選自C 10-30飽和或不飽和脂肪烴基，例如C 13-21烷基；每個R 3、R 4、R 5相同或不同，彼此獨立地選自H或C 1-10烷基，例如彼此獨立地選自H、甲基、乙基；該L選自C 1-10亞烷基，優選的，L選自C 1-6亞烷基，例如為亞甲基、亞乙基；式III所示化合物中，R選自C 1-10烷基，例如C 8-10烷基。
  3. 如請求項1或2所述的藥物組合物，其中，該b組分藥學上可接受的凝膠因子包括例如單硬脂酸甘油酯、雙硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、單山嵛酸甘油酯、雙山嵛酸甘油酯、單棕櫚酸硬脂酸甘油酯、雙棕櫚酸硬脂酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、雙棕櫚酸甘油酯以及棕櫚酸硬脂酸甘油酯中的一種或多種； 該c組分藥學上可接受的穩定劑選自HSPC（氫化大豆磷脂）、DMPC（二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼）、DPPC（二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼）、DSPC（二硬脂醯基磷脂醯膽鹼）、DLPC（二月桂醯磷脂醯膽鹼）、SPC大豆磷脂醯膽鹼（大豆磷脂）、EPC（蛋黃磷脂）、油菜籽磷脂、向日葵磷脂、DEPC（二芥醯基卵磷脂）、DOPC（二油酸醯基卵磷脂）、POPC（棕櫚醯基油醯基卵磷脂）、鞘磷脂、二硬脂醯磷脂酸（DSPA）、二油醯磷脂醯乙醇胺（DOPE）、二棕櫚醯磷脂酸（DPPA）、肉豆蔻醯溶血磷脂（M-lysoPC）、棕櫚醯溶血磷脂（P-lysoPC）、1-硬脂醯-溶血磷脂醯膽鹼（S-lysoPC）、二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺（DPPE）、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺（DSPE）、二油醯磷脂醯甘油（DOPG）、二肉豆蔻醯磷脂醯乙醇胺（DMPE）、二肉豆蔻醯磷脂醯甘油（DMPG）、二棕櫚醯磷脂醯甘油（DPPG）、1-棕櫚醯-2-油醯磷脂醯甘油（POPG）、二硬脂醯醯磷脂醯甘油（DSPG）、二棕櫚醯磷酯醯絲氨酸（DPPS）、磷脂醯肌醇（PI）以及膽固醇（CHO）中的一種或多種。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的藥物組合物，其中，該藥物組合物還包含e.至少一種藥學上可接受的溶劑； 及/或該藥物組合物可以進一步包含g.藥學上可接受的釋放調節劑； 及/或該藥物組合物可以進一步包含f.藥學上可接受的酸。
  5. 如請求項1至3中任一項所述的藥物組合物，其中，該液體油選自蓖麻油、芝麻油、玉米油、大豆油、橄欖油、紅花油、棉籽油、花生油、魚油、茶油、杏仁油、巴巴蘇油、黑醋栗種子油、琉璃苣油、卡諾拉油、棕櫚油、棕櫚仁油、向日葵油、中鏈甘油三酯、二油酸甘油酯以及單油酸甘油酯中的一種或多種組合；該至少一種藥學活性成分不限於治療類型，並可為抗炎藥、局部麻醉藥、鎮痛藥、抗精神失常藥、抗焦慮藥、鎮靜催眠藥、抗抑鬱藥、抗高血壓藥、類固醇激素、抗癲癇藥、殺菌劑、抗驚厥藥、抗帕金森病藥、中樞神經興奮藥、抗精神病藥、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、抗甲狀腺藥、解毒藥、止吐藥、降糖藥、抗結核病藥、抗愛滋病藥、抗B型肝炎藥、抗腫瘤藥、抗排斥藥以及其混合物。
  6. 如請求項4所述的藥物組合物，其中，該藥學上可接受的釋放調節劑選自小分子酯類和表面活性劑；該小分子酯類為三醋酸甘油酯、硬脂酸異丙酯、月桂酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯或苯甲酸苄酯；該藥學上可接受的酸選自醋酸、乳酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、亞油酸、山梨酸、辛酸、壬酸、月桂酸、棕櫚酸、油酸、鹽酸、鄰苯二甲酸、癸酸、肉豆蔻酸、丙酸、丁酸、庚酸、戊酸、蘋果酸、酒石酸、草酸、檸檬酸、抗壞血酸、水楊酸、咖啡酸以及維生素E琥珀酸。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的藥物組合物，其中，該液體油占組合物總量的約20%至約90%（w/w）；該凝膠因子占組合物總量的2%至50%（w/w）；該穩定劑占組合物總量的1%至40%（w/w）；該藥學活性成分占組合物總量的0.01%至50.0%（w/w）；該溶劑總量占組合物總量的0%至50%（w/w）。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的藥物組合物的製備方法，其中，包括如下步驟： （a1）將液體油、藥學上可接受的凝膠因子以及藥學上的穩定劑和溶劑混合，在加熱條件下攪拌至澄清均一的混合溶液； （a2）將至少一種藥學上的活性成分添加到該混合溶液中，攪拌至形成均一混合物；以及 （a3）將（a2）形成的該均一混合物冷卻至室溫。 根據本發明的實施例，該步驟（a1）的混合還包括加入至少一種釋放調節劑，例如，該步驟（a1）可以為將液體油、凝膠因子、藥學上的穩定劑以及藥學上可接受的溶劑與釋放調節劑混合。
  9. 一種包含請求項1至7中任一項所述的藥物組合物的緩釋製劑，其中，該製劑作為儲庫製劑施用，優選的，該製劑為可注射的或該製劑可以局部給藥。
  10. 如請求項9所述的製劑，其中，該製劑進一步包括填充了該製劑的包材，該包材選自以下一種或多種：西林瓶、預灌封注射器以及卡式瓶。
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