KR20230096056A - 서방성 제제 조성물 - Google Patents

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링 리
큐 우
유안신 지
큉송 왕
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난징 델로바 바이오테크 컴퍼니 리미티드
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Abstract

오일 겔 약학적 조성물로서, 액체 오일, 약학적으로 허용 가능한 겔 인자, 안정제 및 활성 성분을 포함한다. 상기 약학적 조성물은 마취 및 진통 활성을 갖는 약물 제제에 특히 적용되고, 지속 방출 안정성이 우수하며, 주사 및 국소 투여에 사용될 수 있고, 환자 내성이 좋으며, 부작용이 적다.

Description

서방성 제제 조성물
관련 출원의 상호 참조
본 발명은 2021년 1월 14일 중국국가지식재산권국에 제출된, 특허출원번호가 202110051096.4이고, 발명의 명칭이 “서방성 제제 조성물”인 선출원의 우선권을 주장한다. 상기 선출원의 전문은 참조로서 본 발명에 인용된다.
본 발명은 약물 제제 분야에 속하며, 구체적으로 서방성 제제 조성물 및 이의 제조 방법과 용도에 관한 것이다.
수술 후 통증은 수술 직후에 발생하는 급성 통증으로, 통상적으로 3 ~ 7일 정도 지속되며, 초기 상태에서 충분히 제어되지 않으면, 만성 통증으로 발전될 수 있다. 현재 일반적으로 사용되는 임상 치료 수단은 진통 펌프로 치료하는 것이지만, 진통 펌프에 포함된 약물은 대부분 아편류 진통제 및 트라마돌과 같은 일부 보조 진통제이며, 치료 효과는 좋지만 호흡 억제, 구역 및 구토, 저혈압 및 중독 가능성과 같은 일련의 부작용이 동반된다.
국소 마취제를 사용하여 수술 후 통증을 치료하면 상기 부작용을 피할 수 있지만, 국소 마취제는 통상적으로 작용 시간이 짧고, 1회 투여 후 약물 효과는 몇시간만 유지되어, 수술 후 통증의 치료 주기를 충족할 수 없다. 따라서 지속형 국소 마취제의 개발은 현재 연구의 핫스팟이다.
현재 시판되고 있는 지속형 국소 마취제는 PACIRA에서 개발된 부피바카인 다소포 리포솜 현탁주사액이 있고, 상품명은 Exparel®이며, 수술 후 통증 및 신경 차단 치료에 사용되고, 진통 효과는 24시간 지속될 수 있다. 부피바카인을 다소포 리포솜에 캡슐화하면 서방성 작용이 우수하지만, 다소포 리포솜의 제조 공정은 복잡하고, 저장 조건에 대한 요구가 높다.
2020년 8월 28일, FDA는 성인 서혜부 탈장 치료를 위한 Innocoll 사의 XARACOLL® 부피바카인 임플란트를 승인하였고, 투여 부위에서 진통 효과가 24시간 지속될 수 있다. 그러나, XARACOLL® 스펀지의 부피가 크기 때문에 절개 부위에 부기가 발생할 수 있고, 또한 수술 상처가 크기 때문에 추후 적응증의 확장 여지가 적다.
Heron Therapeutics Inc에서 개발된 Zynrelef®(HTX-011) 복합 부피바카인 멜록시캄 용액은 2020년 9월 24일 EMA의 승인을 받아 세계에서 세 번째 지속형 부피바카인 제제가 되었다. Zynrelef는 고분자 재료인 폴리오르토에스테르를 서방성 담체로 사용하여 투여 부위에서 분해가 너무 느린 위험이 존재할 수 있다.
또한, DURECT사에서는 저분자 에스테르를 서방성 담체로 사용하는 지속형 부피바카인 제제 POSIMIR®을 개발하였고, 관련 특허 CN101035562는 부피바카인, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB) 및 벤질 알코올을 포함하는 약학적 조성물을 공개하였다. 현재 POSIMIR®은 임상 3상에 진입했으나, 부피바카인 용액과 비교하여 임상 결과는 통계학적 차이가 보이지 않았다. Gilbert J. Grant 박사가 개발한 부피바카인의 다소포 리포솜(LMVV)은 Exparel 리포솜과 구조가 동일하지만, 입경, 제조 공정 및 안정성이 상이하고, 4℃ 저장 시 누출 위험이 있으며, 현재 임상 1상에 진입하였다. Hefei Heyuan Pharmaceutical Co., Ltd.에서는 팜산 부피바카인 공정 HYR-PB21-LA를 개발하였고, 용해도가 0.076 mg/mL에 불과하기 때문에, 주사 부위에서 지속 방출을 구현할 수 있다. 그러나, 제조 공정이 복잡한 단점이 있다.
특허 CN111655236A는 피마자유, 겔화제, 부피바카인 및 선택적으로 코르티코스테로이드, 진통제 또는 항염증제를 포함하는 생체적합성 및 생체침식성 반고체 겔을 포함하는 약학적 조성물을 공개하였다. 여기서, 피마자유 및 글리세리드의 비율은 10:1 내지 6:3(w/w)이다. 피마자유에 불포화 지방족이 포함되어 있기 때문에, 저장 과정에서 산화될 위험이 존재할 수 있고, 또한 피마자유의 비율이 높기 때문에, 보관 시간이 길어짐에 따라 오일 석출 위험이 존재할 수 있다.
따라서, 안정성, 안전성, 내성 및/또는 서방성이 개선된 약학적 서방성 제제 시스템의 개발이 시급한 실정이다.
선행기술에 존재하는 문제를 개선하기 위해, 본 발명은 약학적 조성물을 제공하고, 상기 약학적 조성물은,
a. 액체 오일, b. 약학적으로 허용 가능한 겔 인자, c. 약학적으로 허용 가능한 안정제, d. 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 포함하되,
상기 겔 인자는 식 I로 표시되는 지방산 글리세리드(fatty acid glycerides) 중 하나 이상으로부터 선택되되,
Figure pct00001
I
R', R''은 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 H 또는 RaCO로부터 선택되며, R'''은 RaCO로부터 선택되고; 각각의 Ra는 서로 독립적으로 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기로부터 선택되며;
상기 안정제는 식 II 또는 식 III로 표시되는 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되고,
상기 식 II로 표시되는 화합물은
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이되, Rs는 H,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
로부터 선택되며; 각각의 R1, R2는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기로부터 선택되며; 각각의 R3, R4, R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H 또는 알킬(alkyl)로부터 선택되며; L은 알킬렌(alkylene)으로부터 선택되고;
상기 식 III로 표시되는 화합물은
Figure pct00009
이되, R은 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 식 I에서, 각각의 Ra는 독립적으로 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-40 알킬로부터 선택되며, 보다 바람직하게는, 각각의 Ra는 독립적으로 C7-40 알킬로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, R', R''은 H로부터 선택되고, R'''은 (C11-40 알킬)C(=O)로부터 선택되거나; 일부 실시형태에서, R'은 H로부터 선택되고, R''은 RaCO로부터 선택되며, R'', R'''에서 각각 독립적으로 선택된 Ra 알킬의 탄소수 총 합은 18보다 크거나; 일부 실시형태에서, R', R'', R'''은 모두 RaCO로부터 선택되고, R', R'', R'''에서 각각 독립적으로 선택된 Ra 알킬의 탄소수 총 합은 17보다 크다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 b 성분인 약학적으로 허용 가능한 겔 인자는 글리세릴 라우레이트(glyceryl laurate), 글리세릴 팔미테이트(glyceryl palmitate), 글리세릴 미리스테이트(glyceryl myristate), 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate), C8-C18의 혼합 지방산 글리세리드, 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate), 글리세릴 코코에이트(glyceryl cocoate), 수소화 코코넛 오일 글리세리드, 수소화 팜유 글리세리드 중 하나 이상을 포함하고;
바람직하게는, 상기 b 성분인 약학적으로 허용 가능한 겔 인자는 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate), 글리세릴 트리스테아레이트(glyceryl tristearate), 글리세릴 모노베헤네이트(glyceryl monobehenate), 글리세릴 디베헤네이트(glyceryl dibehenate), 글리세릴 모노팔미토스테아레이트(glyceryl monopalmitostearate), 글리세릴 디팔미토스테아레이트(glyceryl dipalmitostearate), 글리세릴 모노팔미테이트(glyceryl monopalmitate), 글리세릴 디팔미테이트(glyceryl dipalmitate), 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate) 중 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 식 II에서, 각각의 R1, R2는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 C10-30 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기, 예를 들어 C13-21알킬로부터 선택되며; 각각의 R3, R4, R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H 또는 C1-10 알킬로부터 선택되며, 예를 들어 서로 독립적으로 H, 메틸(methyl), 에틸(ethyl)로부터 선택되고; 상기 L은 C1-10 알킬렌으로부터 선택되며, 바람직하게는, L은 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌이며;
본 발명의 실시형태에 따르면, 식 III로 표시되는 화합물에서, R은 C1-10 알킬, 예를 들어 C8-10 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 c 성분인 약학적으로 허용 가능한 안정제는 수소화 대두 포스파티딜콜린(HSPC), 디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디라우로일포스파티딜콜린(DLPC), 대두 포스파티딜콜린(SPC)(대두 포스포리피드), 난황 포스포리피드(EPC), 유채씨 포스포리피드, 해바라기 포스포리피드, 디에루코일포스파티딜콜린(DEPC), 디올레오일 레시틴(DOPC), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린(POPC), 스핑고미엘린(sphingomyelin), 디스테아로일포스파티딘산(DSPA), 디올레오일포스파티딜에탄올아민(DOPE), 디팔미토일포스파티딘산(DPPA), 미리스토일 lyso-포스포콜린(M-lysoPC), 팔미토일 lyso-포스포콜린(P-lysoPC), 1-스테아로일 lyso-포스포콜린(S-lysoPC), 디팔미토일포스파티딜에탄올아민(DPPE), 디스테아로일포스파티딜에탄올아민(DSPE), 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG), 디미리스토일포스파티딜에탄올아민(DMPE), 디미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 1-팔미토일-2-올레오일포스파티딜글리세롤(POPG), 디스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), 디팔미토일포스파티딜세린(DPPS), 포스파티딜이노시톨(PI), 콜레스테롤(CHO) 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 약학적 조성물은 e. 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 용매를 더 포함한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 약학적 조성물은 g. 약학적으로 허용 가능한 방출 조절제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 약학적 조성물은 f. 약학적으로 허용 가능한 산을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 액체 오일은 피마자유, 참기름, 옥수수유, 대두유, 올리브유, 홍화유, 면실유, 땅콩유, 어유, 차유, 아몬드유, 바바수유, 블랙커런트씨유, 보리지유, 카놀라유, 팜유, 팜핵유, 해바라기유, 중간사슬지방, 글리세릴 디올리에이트(glyceryl dioleate), 글리세릴 모노올리에이트(glyceryl monooleate) 중 하나 이상의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 적어도 하나의 약학적 활성 성분은 치료 유형에 한정되지 않고, 항염증제, 국소 마취제, 진통제, 항정신이상제, 항불안제, 수면진정제, 항우울제, 항고혈압제, 스테로이드호르몬, 항간질제, 살균제, 항경련제, 항파킨슨병제, 중추신경흥분제, 항정신병제, 항부정맥제, 항협심증제, 항갑상선제, 해독제, 항구토제, 혈당강하제, 항결핵제, 항에이즈제, 항B형간염제, 항종양제, 항거부반응제 및 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 적합한 약학적 활성 성분은 아스피린(Aspirin), 아세트아미노펜(Acetaminophen), 베노릴레이트(Benorilate), 인도메타신(Indomethacin), 설린닥(Sulindac), 디클로페낙(Diclofenac), 디클로페낙 칼륨(Diclofenac potassium), 디클로페낙 나트륨(Diclofenac sodium), 이부프로펜(Ibuprofen), 나프록센(Naproxen), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 플루르비프로펜 악세틸(Flurbiprofen axetil), 록소프로펜(Loxoprofen), 나부메톤(Nabumetone), 케토롤락(Ketorolac), 페닐부타존(Phenylbutazone), 부펙사막(Bufexamac), 페노프로펜(Fenoprofen), 세레콕시브(Celecoxib), 로페콕시브(Rofecoxib), 폴마콕시브(Polmacoxib), 니메술리드(Nimesulide), 멜록시캄(Meloxicam), 로르녹시캄(Lornoxicam), 피록시캄(Piroxicam), 에토돌락(Etodolac), 발데콕시브(Valdecoxib), 파레콕시브(Parecoxib), 임레콕시브(Imrecoxib), 루미라콕시브(Lumiracoxib), 부피바카인(Bupivacaine), 레보부피바카인(Levobupivacaine), 로피바카인(Ropivacaine), 메피바카인(Mepivacaine), 리도카인(Lidocaine), 프로카인(Procaine), 벤조카인(Benzocaine), 테트라카인(Tetracaine), 다이클로닌(Dyclonine), 엔케팔린(Encephalin), 다이놀핀(Dynorphin), 베타엔돌핀(β-endorphin), (Naltrexone), 부프레놀핀(Buprenorphine), 모르핀(Morphine), 디메틸모르핀(Dimethylmorphine), 코데인, 디히드로코데인(Dihydrocodeine), 옥시코돈(Oxycodone), 히드로코돈(Hydrocodone), 날부핀(Nalbuphine), 펜타닐(Fentanyl), 수펜타닐(Sufentanil), 레미펜타닐(Remifentanil), 트라마돌(Tramadol), 데메틸트라마돌(Demethly tramadol), 타펜타돌(Tapentadol), 데조신(Dezocine), 펜타조신(Pentazocine), 메타돈(Methadone), 메페리딘(Meperidine), 케타민(Ketamine), 디아제팜(Diazepam), 로르메타제팜(Lormetazepam), 리스덱삼페타민(Lisdexamfetamine), 덱스트로프로폭시펜(Dextropropoxyphene), 디펠리케팔린(Difelikefalin), 올리세리딘(Oliceridine), 클로르프로마진(Chlorpromazine), 트리플루프로마진(Triflupromazine), 메소리다진(Mesoridazine), 피페라세타진(Piperacetazine), 티오리다진(Thioridazine), 클로르프로틱신(Chlorprothixene), 디아제팜, 알프라졸람(Alprazolam), 클로나제팜(Clonazepam), 옥사제팜(Oxazepam), 이미프라민(Imipramine), 아미트리프틸린(Amitriptyline), 독세핀(Doxepin), 노르트립틸린(Nortriptyline), 아목사핀(Amoxapine), 트라닐시프로민(Tranylcypromine), 페넬진(Phenelzine), 프로카인아미드(Procainamide), 아질산아밀(Amyl nitrite), 니트로글리세린(Nitroglycerin), 프로프라놀롤(Propranolol), 메토프롤롤(Metoprolol), 프라조신(Prazosin), 펜톨아민(Phentolamine), 트리메타판(Trimetaphan), 캅토프릴(Captopril), 에날라프릴(Enalapril), 클로니딘(Clonidine), 덱스메데토미딘(Dexmedetomidine), 아드레날린(Adrenaline), 노르에피네프린(Norepinephrine), 티자니딘(Tizanidine), 알파메틸도파(α-methyldopa), 글리코피롤레이트 브로마이드(Glycopyrrolate bromide), 코르티손(Cortisone), 히드로코르티손(Hydrocortisone), 베타메타손(Betamethasone), 트리암시놀론 아세토니드(Triamcinolone acetonide), 덱사메타손(Dexamethasone), 덱사메타손 에스테르(Dexamethasone ester), 프레드니손(Prednison), 프레드니솔론(Prednisolone), 메틸프레드니솔론(Methylprednisolone), 베클로메타손(Beclometasone), 클로베타솔(Clobetasol), 프로게스테론(Progesterone), 테스토스테론(Testosterone), 테스토스테론 에난테이트(Testosterone enanthate), 테스토스테론 운데카노에이트(Testosterone undecanoate), 테스토스테론 시피노에이트(Testosterone cypionate), 프로게스테론(Progesterone), 풀베스트란트(Fulvestrant), 알로프레그나놀론(Allopregnanolone), 가낙솔론(Ganaxolone), 페니토인(Phenytoin), 에토토인(Ethotoin), 벤잘코늄 클로라이드(Benzalkonium chloride), 벤제토늄 클로라이드(Benzethonium chloride), 마페니드 아세테이트(Mafenide Acetate), 메틸벤제토늄 클로라이드(Methylbenzethonium chloride), 니트로푸라존(Nitrofurazone), 니트로메르솔(Nitromersol), 페노바르비탈(Phenobarbital), 아모바르비탈(Amobarbital), 펜토바르비탈(Pentobarbital), 세코바르비탈(Secobarbital), 카르비도파(Carbidopa), 레보도파(Levodopa), 아니라세탐(Aniracetam), 옥시라세탐(Oxiracetam), 피라세탐(Piracetam), 독사프람(Doxapram), 아리피프라졸(Aripiprazole), 올란자핀(Olanzapine), 할로페리돌(Haloperidol), 쿠에티아핀(Quetiapine), 리스페리돈(Risperidone), 클로자핀(Clozapine), 팔리페리돈(Paliperidone), 아테놀롤(Atenolol), 비소프롤롤(Bisoprolol), 메토프롤롤, 아테놀롤, 암로디핀(Amlodipine), 니모디핀(Nimodipine), 이소소르비드 모노니트레이트(Isosorbide mononitrate), 에포프로스테놀(Epoprostenol), 트레프로스티닐(Treprostinil), 일로프로스트(Iloprost), 베라프로스트(Beraprost), 메티마졸(Methimazole), 프로필티오우라실(Propylthiouracil), 프로프라놀롤(Propranolol), 날록손(Naloxone), 로펙시딘(Lofexidine), 플루마제닐(Flumazenil), 암페타민(Amphetamine), 그라니세트론(Granisetron), 온단세트론(Ondansetron), 트로피세트론(Tropisetron), 돌라세트론(Dolasetron), 팔로노세트론, 스코폴라민(Scopolamine), 돔페리돈(Domperidone), 글리피지드(Glipizide), 글리부리드(Glyburide), 글리메피리드(Glimepiride), 글리벤클라미드(Glibenclamide), 글리클라지드(Gliclazide), 톨부타미드(Tolbutamide), 리라글루티드(Liraglutide), 엑세나티드(Exenatide), 둘라글루티드(Dulaglutide), 세마글루티드(Sermaglutide), 다루나비르(Darunavir), 돌루테그라비르 나트륨(Dolutegravir sodium), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 이센트레스(Isentress), 리토나비르(Ritonavir), 스타부딘(Stavudine), 네비라핀(Nevirapine), 지도부딘(Zidovudine), 스타부딘, 에트라비린(Etravirine), 아데포비르 디피복실(Adefovir dipivoxil), 엔테카비르(Entecavir), 텔비부딘(Telbivudine), 라미부딘(Lamivudine), 테노포비르 디소프록실(Tenofovir disoproxil), 테노포비르 알라페나미드(Tenofovir alafenamide), 티오아세타존(Thioacetazone), 피라진아미드(Pyrazinamide), 프로티온아미드(Prothionamide), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil), 카무스틴, 로무스틴, 멜팔란(Melphalan), 클로람부실(Chlorambucil), 메토트렉세이트(Methotrexate), 빈크리스틴(Vincristine), 블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(Doxorubicin), 타목시펜(Tamoxifen), 시클로스포린(Ciclosporin), 타크로리무스(Tacrolimus), 에베로리무스(Everolimus), 시로리무스(Sirolimus) 및 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 유도체 중 하나 이상의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 약학적 활성 성분은 아미드류 국소 마취제로부터 선택되고, 예를 들어 부피바카인, 로피바카인, 레보부피바카인, 메피바카인, 리도카인 및 이들의 염으로부터 선택된다. 상기 아미드류 국소 마취제의 염은 지방산염 및 수용성 염으로부터 선택되고, 염을 형성하는 산은 라우르산(lauric acid), 미리스트산(myristic acid), 스테아르산(stearic acid), 팔미트산(palmitic acid), 베헨산(behenic acid), 아라키드산(arachidic acid), 염산(hydrochloric acid), 술폰산(sulfonic acid), 인산(phosphoric acid), 아세트산(acetic acid), 구연산(citric acid), 말레산(maleic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 푸마르산(fumaric acid), 숙신산(succinic acid), 젖산(lactic acid) 등을 포함한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 약학적 활성 성분은 아미드류 국소 마취제 외에 제2 활성 성분을 더 포함하고, 상기 약학적 활성 성분은 COX 수용체 억제제, 아드레날린 수용체 작용제 및 글루코코르티코이드 호르몬 중 하나로부터 선택될 수 있다. 상기 COX 수용체 억제제는 비선택적 COX 억제제 및 선택적 COX-2 억제제를 포함한다. 이러한 부류에 속하는 대표적인 비스테로이드성 항염증제는 아스피린, 아세트아미노펜, 베노릴레이트, 인도메타신, 설린닥, 디클로페낙, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 나트륨, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 록소프로펜, 나부메톤, 피록시캄, 케토롤락, 페닐부타존, 부펙사막, 페노프로펜과 같은 비선택적 COX 억제제; 세레콕시브, 로페콕시브, 니메술리드, 멜록시캄, 로르녹시캄, 에토돌락, 발데콕시브, 파레콕시브, 임레콕시브, 루미라콕시브와 같은 선택적 COX-2 억제제, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 아드레날린 수용체 작용제는 주로 α2-아드레날린 수용체 작용제이고, 클로니딘, 덱스메데토미딘, 아드레날린, 노르에피네프린, 티자니딘, 알파메틸도파를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 글루코코르티코이드 호르몬은 코르티손, 히드로코르티손, 베타메타손, 트리암시놀론 아세토니드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베클로메타손, 클로베타솔을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 활성 성분은 로피바카인, 부피바카인, 레보부피바카인, 멜록시캄, 세레콕시브, 케토롤락, 트리암시놀론 아세토니드 중 하나 이상의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 활성 성분은 아미드류 국소 마취제와 비스테로이드성 항염증제의 조합, 예를 들어 로피바카인 및 멜록시캄 조성물, 레보부피바카인 및 멜록시캄 조성물, 부피바카인 및 멜록시캄 조성물, 로피바카인 및 세레콕시브 조성물, 레보부피바카인 및 세레콕시브 조성물, 부피바카인 및 세레콕시브 조성물 등으로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 약학적으로 허용 가능한 방출 조절제는 저분자 에스테르류 및 계면활성제로부터 선택된다. 상기 저분자 에스테르류는 트리아세틴(triacetin), 이소프로필 스테아레이트(isopropyl stearate), 이소프로필 라우레이트(isopropyl laurate), 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate)이다.
일부 실시형태에서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다.
일부 실시형태에서, 상기 계면활성제는 폴리옥실-40-스테아레이트(polyoxyl-40-stearate), 라브라솔(labrasol), 라우로일 마크로골글리세리드(lauroyl macrogolglyceride), 스테아로일 폴리옥시에틸렌글리세리드(stearoyl polyoxyethylene glyceride), 폴리옥시에틸렌 올리에이트 글리세리드(polyoxyethylene oleate glyceride), 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(vitamin E polyethylene glycol succinate), 난황 레시틴(egg lecithin), 대두 포스포리피드, 수소화 대두 포스파티딜콜린, 폴록사머(poloxamer), 폴리소르베이트(polysorbate), 폴리옥시에틸화 12-히드록시스테아르산(polyoxyethylated 12-hydroxystearic acid), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(propylene glycol monocaprylate) 등을 포함한다. 상기 폴록사머는 예를 들어 폴록사머 407, 폴록사머 188로부터 선택될 수 있고, 상기 폴리소르베이트는 예를 들어 폴리소르베이트 80으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 약학적으로 허용 가능한 산(f 성분)은 아세트산, 젖산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산, 리놀레산(linoleic acid), 소르브산(sorbic acid), 카프릴산(caprylic acid), 노난산(nonanoic acid), 라우르산, 팔미트산, 올레산(oleic acid), 염산, 프탈산(phthalic acid), 카프르산(capric acid), 미리스트산, 프로피온산(propanoic acid), 부티르산(butyric acid), 헵탄산(heptanoic acid), 발레르산(valeric acid), 말산(malic acid), 타타르산(tartaric acid), 옥살산(oxalic acid), 시트르산(citric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 살리실산(salicylic acid), 카페산(caffeic acid), 비타민 E 숙신산 등으로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 조성물은 또한 하나 이상의 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 항산화제는 본 발명에 따른 서방성 약물 전달 시스템의 인지질 또는 액체 오일의 산화를 방지하거나 감소하는 데 사용될 수 있다. 본 발명에서 제공되는 항산화제는 비타민 C(아스코르브산), 시스테인(cysteine) 또는 이의 염산염, 비타민 E(토코페롤(tocopherol)), 아스코빌팔미테이트(ascorbyl palmitate), 글루타티온(glutathione), 알파리포산(alpha lipoic acid), 모노티오글리세롤(monothioglycerol), 부틸히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 디부틸히드록시톨루엔(dibutyl hydroxy toluene), 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylene diamine tetraacetic acid) 및 이의 나트륨염, 시트르산, 타타르산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 조성물은 또한 다른 약학 분야의 일반적인 부형제를 추가로 포함할 수 있고, 적합한 약학적 부형제의 구현예는 Excipients and their use in injectable products. PDA J Pharm Sci Technol. 제51권, 1997년 7-8월, 제166-171페이지 및 Excipient Selection In Parenteral Formulation Development, Pharma Times, 제45권, 제3기, 2013년 3월, 제65-77페이지에 기재되어 있으며, 이 전체는 참조로서 본 발명에 인용된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 액체 오일은 조성물 총량의 약 20% 내지 약 90%(w/w), 예를 들어 약 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 상기 액체 오일의 비율은 약 30% 내지 90%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 액체 오일의 비율은 약 40% 내지 79%(w/w)이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 겔 인자는 조성물 총량의 2% 내지 50%(w/w), 예를 들어 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 상기 겔 인자는 조성물 총량의 2% 내지 30%(w/w)를 차지한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 안정제는 조성물 총량의 1% 내지 40%(w/w), 예를 들어 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 상기 안정제는 조성물 총량의 5% 내지 30%(w/w)를 차지한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 약학적 활성 성분은 조성물 총량의 0.01% 내지 50.0%(w/w)를 차지한다. 일부 실시형태에 따르면, 약학적 활성 성분은 조성물 총량의 0.01% 내지 15%(w/w), 예를 들어 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, 10.0%, 10.5%, 11.0%, 11.5%, 12.0%, 12.5%, 13.0%, 13.5%, 14.0%, 14.5%, 15.0%를 차지한다. 일부 실시형태에 따르면, 약학적 활성 성분은 3%(w/w) 내지 10%(w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에 따르면, 약학적 활성 성분이 둘 이상으로부터 선택되는 경우, 각각의 약학적 활성 성분은 조성물 총량의 0.01% 내지 10%(w/w), 예를 들어 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, 10.0%를 차지할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 용매 총량은 조성물 총량의 0% 내지 50%(w/w)를 차지하고, 일부 실시형태에서, 용매를 포함하지 않을 수 있으며, 일부 실시형태에서, 상기 용매 총량은 조성물 총량의 0.01 ~ 50%를 차지할 수 있고, 바람직하게는 2 ~ 50%이며, 예를 들어 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%이다. 일부 실시형태에서, 상기 용매 총량은 조성물 총량의 5% ~ 50%(w/w)를 차지하고, 일부 실시형태에서, 상기 용매 총량은 조성물 총량의 5% ~ 30%(w/w)를 차지한다. 용매가 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 경우, 각각의 용매는 조성물 총량의 0% 내지 30%(w/w)를 차지할 수 있고, 바람직하게는 0.01 ~ 30%이며, 예를 들어 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, 10.0%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 용매는 비수성 용매이고, 상기 비수성 용매는 알코올류, N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), 벤질 벤조에이트, 디메틸술폭시드(dimethyl sulfoxide) 중 하나 이상의 조합으로부터 선택된다. 상기 알코올류는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 글리세린(glycerin), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 페닐에틸 알코올(phenylethyl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 비수성 용매는 벤질 알코올, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 무수 에탄올 중 하나 이상의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 방출 조절제는 조성물 총량의 0% 내지 40%(w/w), 바람직하게는, 0.1% 내지 40%(w/w)를 차지하고, 일부 실시형태에서, 상기 방출 조절제는 조성물 총량의 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%를 차지할 수 있으며, 일부 실시형태에서, 상기 방출 조절제가 저분자 에스테르류로부터 선택되는 경우, 상기 방출 조절제의 사용량은 1 ~ 35%이고; 일부 실시형태에서, 상기 방출 조절제가 계면활성제로부터 선택되는 경우, 상기 방출 조절제의 사용량은 0.1% 내지 5%(w/w)이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 약학적으로 허용 가능한 산(f 성분)은 조성물 총량의 0% 내지 20%(w/w)를 차지하고, 일부 실시형태에서, 산을 포함하지 않을 수 있으며, 일부 실시형태에서, 상기 산은 조성물 총량의 0.01% 내지 20%, 바람직하게는 0.05 ~ 20%, 예를 들어 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%를 차지하고, 일부 실시형태에서, 상기 산은 조성물 총량의 4% 내지 20%를 차지한다.
본 발명에서 제공되는 약학적 조성물은 반고체 제제이다. 본 발명의 약학적 조성물에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 용매 및 방출 조절제는 상기 조성물이 주사에 적용되도록 점도 조절제로 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 30℃일 때 상기 조성물의 점도는 20000 cP보다 작다. 일부 실시형태에서, 30℃일 때 상기 조성물의 점도는 5000 cP 내지 10000 cP의 범위 내에 있다. 일부 실시형태에서, 30℃일 때 상기 조성물의 점도는 3000 cP 내지 5000 cP의 범위 내에 있다. 일부 실시형태에서, 30℃일 때 상기 조성물의 점도는 1000 cP 내지 3000 cP의 범위 내에 있다.
본 발명은 상기 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은,
액체 오일, 약학적으로 허용 가능한 겔 인자, 약학적으로 허용 가능한 안정제 및 용매를 혼합하고, 가열 조건에서 맑고 균일한 혼합 용액이 될 때까지 교반하는 단계 (a1);
적어도 하나의 약학적 활성 성분을 상기 혼합 용액에 첨가하고, 균일한 혼합물이 형성될 때까지 교반하는 단계 (a2); 및
단계 (a2)에서 형성된 균일한 혼합물을 실온으로 냉각시키는 단계 (a3)을 포함한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (a1)의 혼합은 적어도 하나의 방출 조절제를 첨가하는 것을 더 포함하고, 예를 들어 상기 단계 (a1)은 액체 오일, 겔 인자, 약학적으로 허용 가능한 안정제, 약학적으로 허용 가능한 용매 및 방출 조절제를 혼합할 수 있는 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.
1. 50 ~ 70℃에서 맑고 투명한 용액이 얻어질 때까지 액체 오일, 겔 인자, 안정제, 약학적 활성 분자 및 약학적으로 허용 가능한 용매를 혼합한다.
2. 뜨거운 용액을 0.22 μm의 여과막에 통과시켜 살균한다.
3. 상기 여과된 혼합 용액을 실온으로 냉각시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.
1. 50 ~ 70℃에서 맑고 투명한 용액이 얻어질 때까지 액체 오일, 겔 인자, 약학적으로 허용 가능한 안정제, 약학적 활성 분자, 약학적으로 허용 가능한 용매 및 방출 조절제를 혼합한다.
2. 뜨거운 용액을 0.22 μm의 여과막에 통과시켜 살균한다.
3. 상기 여과된 혼합 용액을 실온으로 냉각시킨다.
일부 실시형태에서, 상이한 약학적 활성 분자의 특성에 따라 난용성 활성 분자를 먼저 용매의 일부에 용해시킨 다음, 액체 오일, 겔 인자, 나머지 용매의 가열 및 혼합에 의해 형성된 용액에 첨가하여 필요한 약학적 조성물을 제조할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.
1. 50 ~ 70℃에서 맑고 투명한 용액이 얻어질 때까지 액체 오일, 겔 인자 및 안정제와 용매의 일부를 혼합한다.
2. 완전히 용해될 때까지 약학적 활성 분자를 용매의 일부에 첨가한다.
3. 약물 용액과 단계 1의 용액을 균일하게 혼합한다.
4. 뜨거운 용액을 0.22 μm의 여과막에 통과시켜 살균한다.
5. 상기 여과된 혼합 용액을 실온으로 냉각시킨다.
일부 실시형태에서, 상이한 약학적 활성 분자의 특성에 따라 난용성 활성 분자를 먼저 용매의 일부에 용해시킨 다음, 액체 오일, 겔 인자, 용매의 일부, 방출 조절제의 가열 및 혼합에 의해 형성된 용액에 첨가하여 필요한 약학적 조성물을 제조할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.
1. 50 ~ 70℃에서 맑고 투명한 용액이 얻어질 때까지 액체 오일, 겔 인자, 안정제, 용매의 일부 및 방출 조절제를 혼합한다.
2. 완전히 용해될 때까지 약학적 활성 분자를 용매의 일부에 첨가한다.
3. 약물 용액과 단계 1의 용액을 균일하게 혼합한다.
4. 뜨거운 용액을 0.22 μm의 여과막에 통과시켜 살균한다.
5. 상기 여과된 혼합 용액을 실온으로 냉각시킨다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 제조 방법에서, 일부 실시형태에서, 혼합 용액을 실온으로 자연 냉각시키고; 일부 실시형태에서, 혼합 용액을 급속 냉각 및 응고시킨 후 실온에서 방치하며; 일부 실시형태에서, 혼합 용액을 급속 냉각 및 응고시킨 후 특정 온도에서 일정 시간 동안 보온한 다음 실온에서 방치하고; 일부 실시형태에서, 혼합 용액을 시스템 용융 온도에서 보온 및 응고시킨 후 실온에서 방치하며; 일부 실시형태에서, 혼합 용액을 시스템 용융 온도에서 보온 및 응고시킨 후 특정 온도에서 일정 시간 동안 보온한 다음 실온에서 방치한다.
본 발명은 상기 약학적 조성물을 포함하는 서방성 제제를 제공하고, 상기 제제는 데포(depot)로서 투여되며, 한편으로는 상기 제제는 주사 가능하다. 다른 한편으로는 상기 제제는 국소 투여될 수 있다.
또 다른 한편으로는 상기 제제는 피하 주사, 말초 신경 주사, 근육내 주사되거나 상처에 직접 투여될 수 있다.
또 다른 한편으로는, 상기 제제는 피부 또는 점막 투여에 적합하다.
본 발명에서 제공되는 제제는 단일 용량으로 투여되고, 포함된 약물의 양은 진통 및 신경 차단의 효과를 달성할 수 있으며, 국소 통증을 방지하거나 경감하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에 따르면, 본 발명에서 제공되는 제제는 투여 부위에서 형태 안정 저장소를 형성할 수 있어, 약물을 천천히 그리고 지속적으로 방출하고, 국소 마취제의 방출 시간을 연장하며, 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 제제는 투여 후 적어도 24시간 지속적이고 효과적인 치료가 가능하다. 일부 실시형태에서, 상기 제제는 적어도 24시간 내지 48 시간 지속적이고 효과적인 치료가 가능하다. 일부 실시형태에서, 상기 제제는 적어도 48시간 내지 72 시간 지속적이고 효과적인 치료가 가능하다. 일부 실시형태에서, 상기 제제는 적어도 72 시간 지속적이고 효과적인 치료가 가능하다. 본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 제제는 상기 제제가 충전된 포장재를 추가로 포함하고, 상기 포장재는 바이알, 사전충전형 주사기, 카트리지 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 및 약어
달리 설명되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 특허청구범위에 기재된 그룹 및 용어의 정의는 구현예로서의 정의, 예시적인 정의, 바람직한 정의, 표에 기재된 정의, 실시예의 구체적인 화합물의 정의 등을 포함하고, 서로 간에 임의로 조합 및 결합될 수 있다. 이러한 조합 및 결합된 그룹의 정의 및 화합물의 구조는 본 발명의 명세서에 기재된 범위 내에 속해야 한다.
본 발명의 명세서 및 특허청구범위에 기재된 수치 범위의 경우, 상기 수치 범위가 정의되거나 “정수”만 가능할 때 상기 범위의 두 끝점 및 상기 범위 내의 각 정수를 기재한 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, “0 ~ 10의 정수”는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10의 각 정수를 기재한 것으로 이해해야 한다.
상기 수치 범위가 “숫자”로 정의되거나 “정수” 또는 “비정수”를 포함할 수 있는 경우, 상기 범위의 두 끝점, 상기 범위 내의 각 정수 및 상기 범위 내의 각 소수를 기재한 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, “0 ~ 10의 숫자”는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10의 각 정수를 기록할 뿐만 아니라, 적어도 각 정수와 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9의 합을 기재한 것으로 이해해야 한다.
용어 “지방족 탄화수소기”는 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지쇄형 사슬 탄화수소기를 포함하고, 상기 지방족 탄화수소기의 유형은 알킬(포화 지방족 탄화수소기), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl) 등으로부터 선택될 수 있으며, 상기 지방족 탄화수소기의 탄소원자수는 바람직하게는 1 ~ 40이고, 더 바람직하게는 1 ~ 30(예를 들어 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C30, C40)이며, 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), tert-부틸(tert-butyl), n-펜틸(n-pentyl), 이소펜틸(isopentyl), 네오펜틸(neopentyl), n-헥실(n-hexyl), 비닐(vinyl), 1-프로페닐(1-propenyl), 2-프로페닐, 1-메틸비닐(1-methylvinyl), 1-부테닐(1-butenyl), 1-에틸비닐(1-ethylvinyl), 1-메틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐(1-pentenyl), 1-헥세닐(1-hexenyl), 에티닐(ethynyl), 1-프로피닐(1-propynyl), 2-프로피닐, 1-부티닐(1-butynyl), 1-메틸-2-프로피닐, 3-부티닐, 1-펜티닐(1-pentynyl) 및 1-헥시닐(1-hexynyl)과 같은 그룹을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않고; 다른 그룹에 포함된 “지방족 탄화수소기”의 일부는 상술한 바와 같다.
용어 “알킬”은 포화 지방족 탄화수소기이고, 상기 지방족 탄화수소기 중의 관련 정의에 부합되며, 예를 들어 상기 알킬의 탄소원자수는 바람직하게는 1 ~ 40이고, 더 바람직하게는 1 ~ 30이거나, 또는 1 ~ 10(예를 들어 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C30, C40)이다. 또한, 당업자는 “알킬렌”도 상기 지방족 탄화수소기 중의 관련 정의를 참조할 수 있고, 예를 들어 상기 알킬렌의 탄소원자수가 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C6, C7, C8, C9, C10일 수 있음을 이해할 수 있다.
용어 “생체적합성”은 조성물 성분과 유기체 간의 상호작용을 의미한다.
용어 “활성 성분”은 질환의 치료를 위한 약물을 의미한다. 따라서, 활성 성분과 약물을 대체하여 사용할 수 있다. 여기에 사용된 용어 “활성 성분” 또는 “약물”은 국소 또는 전신 작용의 약학적 활성 물질을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 이는 국소 투여 또는 피하, 피내, 근육내 및 관절내 주사와 같은 주사에 의해 투여될 수 있다. 적어도 하나의 활성 성분은 본 발명의 서방성 약물 전달 시스템에 존재한다.
용어 “오일 겔”은 액체 오일에 겔 인자를 첨가하여 얻은 일정한 점탄성을 갖는 열가역성 반고체 분산 시스템을 의미한다.
용어 “겔 인자”는 분자 내 친유성 구조 및 상호작용 부위를 갖고, 일정한 표면 활성 및 열가역성을 갖는 물질의 부류를 의미한다.
용어 “반고체”는 일정한 압력에서 유동 가능한 형태를 의미한다. 보다 구체적으로, 반고체는 통상적으로 30℃에서 100 cP 내지 50000 cP 사이의 점도, 특히 30℃에서 100 cP 내지 20000 cP 사이의 점도를 갖는다.
용어 “저분자 에스테르류”는 실온에서 액체인 분자량이 500보다 작은 에스테르류를 의미한다.
본문에 사용된 용어 “아미드 타입”은 부피바카인, 레보부피바카인, 로피바카인, 메피바카인, 리도카인과 같은 아미드류 또는 카인류 국소 마취제를 의미한다. 아미드류 국소 마취제는 일반적으로 친유성 부분 및 친수성 부분으로 구성되고, 친유성 부분은 방향족 탄화수소 또는 방향족 헤테로 고리일 수 있으며, 벤젠 고리의 작용이 가장 크다. 벤젠 고리에 아미노기와 같은 전자공여기를 도입하면 활성이 향상될 수 있다. 친수성 부분은 일반적으로 2급 아민, 3급 아민 또는 피롤리딘(pyrrolidine), 피페리딘(piperidine), 모르폴린(morpholine) 등이고, 3급 아민이 가장 일반적이다. pKa는 일반적으로 7.5 ~ 7.9 사이에 있고, 생리학적 조건에서 이온형이다.
본 발명에 사용된 약어는 다음과 같은 정의를 갖는다. SPC는 대두 포스파티딜콜린(대두 포스포리피드)이고, EPC는 난황 포스파티딜콜린(난황 포스포리피드)이며, HSPC는 수소화 대두 포스파티딜콜린이고, DLPC는 디라우로일포스파티딜콜린이며, DMPC는 디미리스토일포스파티딜콜린이고, DPPC는 디팔미토일포스파티딜콜린이며, DSPC는 디스테아로일포스파티딜콜린이고, DEPC는 디에루코일포스파티딜콜린이며, DOPC는 디올레오일포스파티딜콜린(디올레오일 레시틴)이고, POPC는 팔미토일올레오일포스파티딜콜린이며, DEPC는 디에루코일포스파티딜콜린이고, DOPC는 디올레오일 레시틴이며, POPC는 팔미토일올레오일포스파티딜콜린이고, DSPA는 디스테아로일포스파티딘산이며, DOPE는 디올레오일포스파티딜에탄올아민이고, DPPA는 디팔미토일포스파티딘산이며, M-lysoPC는 미리스토일 lyso-포스포콜린이고, P-lysoPC는 팔미토일 lyso-포스포콜린이며, S-lysoPC는 1-스테아로일 lyso-포스포콜린이고, DPPE는 디팔미토일포스파티딜에탄올아민이며, DSPE는 디스테아로일포스파티딜에탄올아민이고, DOPG는 디올레오일포스파티딜글리세롤이며, DMPE는 디미리스토일포스파티딜에탄올아민이고, DMPG는 디미리스토일포스파티딜글리세롤이며, DPPG는 디팔미토일포스파티딜글리세롤이고, POPG는 1-팔미토일-2-올레오일포스파티딜글리세롤이며, DSPG는 디스테아로일포스파티딜글리세롤이고, DPPS는 디팔미토일포스파티딜세린이며, PI는 포스파티딜이노시톨이고, BA는 벤질 알코올이며, NMP는 N-메틸피롤리돈이고, DMSO는 디메틸술폭시드이며, BHA는 부틸히드록시아니솔을 나타내고, BHT는 디부틸히드록시톨루엔을 나타내며, BUP는 부피바카인이고, ROP는 로피바카인이며, MLX는 멜록시캄이고, CHO는 콜레스테롤을 나타내며, PRX는 피록시캄이고, LBUP는 레보부피바카인이며, TAC는 트리암시놀론 아세토니드이고, KTL은 케토롤락이며, VE는 비타민 E를 나타내고, VES는 비타민 E 숙신산을 나타낸다.
유익한 효과
1) 본 발명은 서방성 제제 조성물을 제공하고, 상기 조성물의 제제는 상온에서 반고체이며, 투여 부위에서 직접 약물 저장소로 사용될 수 있다. 본 발명에 사용된 겔 인자는 제제의 다른 성분과 우수한 생체 적합성을 갖고, 액체 오일을 경화시켜 서방성 약물에 대한 방출 요구사항을 충족시킬 수 있다.
2) 본 발명은 또한 제제 시스템에 적합한 안정제를 첨가하면 장기간 방치 과정에서 조성물의 변색 문제를 개선하고, 조성물의 오일 보유력을 향상시키며, 조성물의 겔 특성을 향상시키고, 조성물의 점도를 감소시킬 수 있는 등을 놀랍게도 발견하였다.
3) 본 발명의 서방성 약물 전달 액체 조성물은 적합한 점도를 가져 투여가 용이하고; 본 발명의 서방성 약물 전달 반고체 조성물은 투여 부위에 직접 투여할 수 있어 임상 투여가 용이하다.
4) 본 발명의 조성물은 자극성이 작고, 우수한 약물 안전성 및 내성을 갖는다.
5) 본 발명에서 제공되는 서방성 제제 시스템은 활성 약물 성분의 우수한 방출 성능을 구현하고, 돌발 방출 가능성을 감소시킬 수 있다.
6) 본 발명의 조성물은 마취 및 진통 활성을 갖는 약물 제제의 개발에 특히 적용되고, 다른 서방성 진통제 시스템에 비해 보다 많은 장점을 갖는 바, 예를 들어 진통 활성 성분의 지속적이고 안정적인 방출을 위해 주사 투여가 가능할 뿐만 아니라, 안정적이고 편리한 국소 투여에 적용되며, 환자의 내성이 좋고, 부작용이 적다.
도 1a 및 도 1b는 2 ~ 8℃ 및 25℃에서 조성물 1010의 유변학적 결과를 보여준다.
도 1c 및 도 1d는 2 ~ 8℃ 및 25℃에서 조성물 1013의 유변학적 결과를 보여준다.
도 1e ~ 1g은 조성물 1051 및 1052, 1030, 1031의 유변학적 결과를 보여준다.
도 1h은 조성물 1010 및 1013의 점도-온도 변화 그래프를 보여준다.
도 1i는 조성물 1051 및 1052의 점도-온도 변화 그래프를 보여준다.
도 1j는 조성물 1053 및 1054의 점도-회전 속도 변화 그래프를 보여준다.
도 2a 및 2b는 조성물 1047의 부피바카인 및 멜록시캄의 혈중 약물 농도-시간 곡선을 보여준다.
도 2c 및 2d는 조성물 1048의 부피바카인 및 멜록시캄의 혈중 약물 농도-시간 곡선을 보여준다.
도 3a는 래트 CFA 염증성 통증 모델의 기계적 통각 과민에 대한 조성물 1076, 1077 및 1078의 영향을 보여준다. Pre는 모델링 전 기본 기계적 통증 역치를 나타내고, 블랙 솔리드 포인트는 모델군과 비교한 결과 통계학적 차이(p<0.05)를 가짐을 나타낸다.
도 4a 및 4b는 조성물 1079의 로피바카인 및 멜록시캄의 혈중 약물 농도-시간 곡선을 보여준다.
도 5a 및 5b는 조성물 1080의 로피바카인 및 멜록시캄의 혈중 약물 농도-시간 곡선을 보여준다.
도 5c 및 5d는 조성물 1081의 로피바카인 및 멜록시캄의 혈중 약물 농도-시간 곡선을 보여준다.
이하, 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명의 기술적 해결수단을 보다 더 상세히 설명할 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하고 해석하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 보호범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 아니 됨을 이해해야 한다. 본 발명의 상기 내용을 기반으로 구현된 기술은 모두 본 발명의 보호범위 내에 포함된다.
달리 설명되지 않는 한, 하기 실시예에 사용된 원료 및 시약은 모두 시판 상품이거나, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
실험 재료:
피마자유: CO;
글리세릴 모노스테아레이트: IMWITOR®900K; Cithrol GMS 40, Geleol
혼합 지방산 글리세리드(스테아린): 스테아린 36형, 스테아린 38형, SUPPOCIRE AM, SUPPOCIRE CM, GELUCIRE 43/01, SOFTISAN 378.
글리세릴 디스테아레이트: Precirol ATO5
글리세릴 베헤네이트: COMPRITOL 888 ATO
인지질: SPC, HSPC, DMPC, DPPC, DSPC, DEPC, EPC, DOPC
실시예 1
조성물 외관에 대한 안정제의 영향
표 1-1 내지 표 1-3과 같이 상이한 겔 인자를 포함하는 조성물을 제조하고, 실온에서 20개월 동안 장기간 방치하며, 조성물과 표준비색액 Y(노란색)1 ~ 10호를 비교하고, 조성물 외관의 색상 변화를 조사하였다.
표 1-1 장기간 방치 후 글리세릴 모노스테아레이트를 겔 인자로 사용하는 조성물의 외관 색상
Figure pct00010
표 1-2 장기간 방치 후 스테아린을 겔 인자로 사용하는 조성물의 외관 색상
Figure pct00011
표 1-3 장기간 방치 후 글리세릴 베헤네이트를 겔 인자로 사용하는 조성물의 외관 색상
Figure pct00012
본 발명은 장기간 샘플 보유 과정에서 겔 인자로서 지방상 글리세리드만을 포함하는 오일 겔 제제의 색상이 상이한 정도로 어두워지고, 안정제(예를 들어 SPC, HSPC)를 첨가한 조성물이 20개월 동안 장기간 방치된 후, 외관 색상 번호가 Y7 ~ 8호 사이에 있으며, 다른 오일 겔 조성물의 색상 변화보다 유의하게 작고, 오일 겔 조성물의 외관 안정성을 유의하게 향상시킬 수 있음을 예기치 않게 발견하였다.
실시예 2
조성물의 오일 보유력 연구
하기 표 2-1 ~ 2-9에 나타낸 바와 같은 각 성분에 따라 상이한 비율의 겔 인자를 포함하는 약학적 조성물을 제조하였다. 0.5 g의 약학적 조성물을 칭량하여 원심분리관에 넣고, 상이한 회전 속도로 원심분리하며, 원심분리 후 원심분리관을 거꾸로 뒤집어 조성물의 오일 석출 상황을 관찰하였다.
표 2-1 안정제를 포함하지 않는 오일 겔 조성물의 오일 보유력 연구
Figure pct00013
표 2-2 안정제 첨가 후 오일 겔 조성물의 오일 보유력 비교
Figure pct00014
표 2-3 오일 겔 조성물의 오일 보유력에 대한 안정제 사용량의 영향 연구
Figure pct00015
표 2-4 오일 겔 조성물의 오일 보유력에 대한 안정제 사용량의 영향 연구
Figure pct00016
표 2-5 오일 겔 조성물의 오일 보유력에 대한 안정제 사용량의 영향 연구
Figure pct00017
표 2-6 안정제를 포함하는 오일 겔 조성물의 오일 보유력 연구
Figure pct00018
표 2-7 안정제를 포함하는 오일 겔 조성물의 오일 보유력 연구
Figure pct00019
표 2-8 안정제를 포함하는 오일 겔 조성물의 오일 보유력 연구
Figure pct00020
표 2-9 안정제를 포함하는 오일 겔 조성물의 오일 보유력 연구
Figure pct00021
오일 보유력은 오일 겔의 구조적 안정성을 평가하는 지표 중 하나로서, 액체 오일에 대한 겔 인자의 경화 능력을 보장하고 장기간 방치 과정에서 액체 오일 석출 현상을 방지하기 위해, 제제의 오일 보유력을 연구하고 오일 겔의 최대 오일 운반 능력을 조사해야 한다. 본 발명은 안정제를 포함하는 조성물이 오일 보유력을 현저히 향상시키고, 물리적 안정성을 향상시키며, 저장 동안 오일 석출 위험을 효과적으로 감소시킬 수 있음을 예기치 않게 발견하였다.
실시예 3
오일 겔 조성물의 점도 측정
표 3-1 내지 표 3-3에 따라 상이한 안정제 및 유기 용매의 사용량을 포함하는 약학적 조성물을 제조하였다. 70℃에서 표의 원 보조 물질을 혼합하고, 투명하고 균일한 용액이 형성될 때까지 가열하면서 교반하며, 실온으로 냉각시켜 고체 겔 물질을 형성하였다. 그런 다음 14번 스핀들이 장착된 점도계를 사용하여 스핀들법으로 약학적 조성물의 점도를 측정하고, 검출 온도는 30℃이며, 회전 속도는 10 rpm이고, 점도 검출 결과는 표 3-1 내지 3-3과 같다.
표 3-1 안정제를 포함하지 않는 약학적 조성물의 점도 결과
Figure pct00022
표 3-2 상이한 안정제를 포함하는 약학적 조성물의 점도 결과
Figure pct00023
표 3-3 상이한 유기 용맹의 사용량을 포함하는 약학적 조성물의 점도 결과
Figure pct00024
본 발명은 안정제(예를 들어 SPC, DEPC, CHO, DOPC 등)를 첨가한 후 약학적 조성물의 점도를 현저히 감소시킬 수 있고, 동시에 유기 용매의 사용량도 전체 시스템의 점도에 영향을 미친다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 따라서, 안정제 및 유기 용매의 비율을 조정하고, 약학적 조성물의 점도를 최적화할 수 있어, 임상 투여가 보다 용이하도록 한다.
실시예 4
통침성 조사
표 4-1 내지 4-4에 따라 상이한 유기 용매 및 상이한 안정제를 포함하는 오일 겔 조성물을 제조하고, 표의 조성물에 대해 통침성 검출을 수행하며, 최대 추력을 조사하였다. 검출 결과는 표 4-1 내지 4-4와 같다.
표 4-1 통침성 조사
Figure pct00025
표 4-2 상이한 유기 용매의 사용량의 통침성 조사
Figure pct00026
표 4-3 상이한 안정제의 통침성 조사
Figure pct00027
표 4-4 상이한 안정제의 사용량을 포함하는 약학적 조성물의 통침성 결과
Figure pct00028
통상적으로 의사의 투여 편의를 위해, 임상 투여의 통침성은 최대 추력이 2 kg보다 크지 않도록 요구한다.
본 발명은 통침성에 대한 유기 용매의 사용량의 영향을 조사하였고, 결과는 유기 용매의 사용량을 증가시키면 추력을 감소시킬 수 있고, 임상 투여에 보다 유리함을 나타냈다. 동시에, 오일 겔 조성물에 다른 안정제를 첨가하면 추력을 감소시키는 작용을 일으킬 수 있다.
실시예 5
조성물의 유변학 연구
표 5-1 내지 5-4에 따라 오일 겔 조성물을 제조하여 유변학 연구를 수행하였다. 레오미터 모델: TA DHR-1 샘플량: 1 mL. 측정 모드: 진동 모드: 시간 스윕, 고정 변형률 0.5%, 주파수 1 Hz; 진동 모드: 주파수 스윕, 고정 변형률 0.5%, 주파수 스윕 범위 0.1 ~ 100 rad/s; 흐름 모드: 점도 스윕, 전단 속도 범위 0.01 ~ 100 1/s; 흐름 모드: 점도가변 온도 스윕, 온도 변화 범위 20℃ ~ 60℃, 고정 전단 속도 0.1 1/s
표 5-1 조성물 성분
Figure pct00029
표 5-2 조성물 성분
Figure pct00030
표 5-3 조성물 성분
Figure pct00031
표 5-4 조성물 성분
Figure pct00032
유변학에서 저장 탄성률(G') 및 손실 탄성률(G'') 파라미터는 겔 특성의 평가에 사용될 수 있다. 이론적으로 글리세리드의 저장 탄성률(G')이 클수록 겔 강도가 강하고 겔 네트워크 구조가 안정적이다. 저장 탄성률(G')이 손실 탄성률(G'')보다 큰 경우, 샘플은 겔 특성을 나타낸다. 도 1a 내지 1g은 각각 표 5-1 ~ 5-3의 오일 겔 조성물의 유변학적 특성 결과이다. 본 발명은 SPC를 포함하는 조성물(1013)의 G'가 G''보다 크고, 유의한 겔 특성을 갖는 반면, SPC를 포함하지 않는 조성물(1010, 1030, 1031)은 겔 특성을 나타내지 않음을 예기치 않게 발견하였다. 동시에 안정제의 사용량(1051 및 1052)을 증가시키면 제제의 겔 강도를 향상시킬 수 있다.
도 1h 및 도 1i는 온도에 따른 조성물 1010, 1013, 1051 및 1052의 점도 변화 추세를 보여주고, 변화 추세에 따라 조성물의 겔 온도를 유추할 수 있으며, 결과는 표 5-5와 같고, 표 5-5로부터 알 수 있다시피, SPC 첨가 후 조성물의 겔 온도를 감소시킬 수 있고, 확대 생산 및 충전에 보다 유리하다.
표 5-5 조성물겔 온도
Figure pct00033
도 1j은 회전 속도에 따른 조성물 1053 및 1054의 점도 변화 추세를 보여주고, 변화 추세에 따라 본 발명의 오일 겔 조성물이 전단 박화 특성을 가지므로 임상 투여에 보다 유리함을 알 수 있다. 동시에 안정제 SPC의 사용량을 증가시키면 조성물의 점도를 일정한 정도로 감소시킨다.
실시예 6
응고 온도 연구
표 6-1 내지 6-3에 따라 오일 겔 조성물을 제조하고, 조성물이 용해된 후 냉각될 때의 응고 온도를 현미경으로 관찰하며, 응고 온도에 대한 유기 용매 및 안정제의 영향을 조사하였다. 검출 결과는 표 6-1 내지 6-3과 같다.
표 6-1 안정제를 포함하지 않는 조성물의 응고 온도
Figure pct00034
표 6-2 상이한 유기 용매를 포함하는 조성물의 응고 온도
Figure pct00035
표 6-3 상이한 안정제를 포함하는 조성물의 응고 온도
Figure pct00036
본 발명은 유기 용매 및 안정제를 첨가하면 조성물의 응고 온도를 감소시킬 수 있고, 생산 및 충전에 보다 유리함을 예기치 않게 발견하였다.
실시예 7
상이한 활성 성분의 오일 겔 조성물
하기 표 7-1에 나타낸 바와 같은 각 성분에 따라 상이한 주요 활성 성분을 포함하는 오일 겔 조성물을 제조하였다. 70℃에서 표의 원 보조 물질을 혼합하고, 투명하고 균일한 용액이 형성될 때까지 가열하면서 교반하며, 실온으로 냉각시켜 고체 겔 물질을 형성하였다.
표 7-1 상이한 활성 성분의 조성물
Figure pct00037
표 7-2 상이한 활성 성분의 조성물
Figure pct00038
실시예 8
상이한 농도의 활성 성분 및 항산화제를 포함하는 약학적 조성물
하기 표 8에 나타낸 바와 같은 각 성분에 따라 상이한 농도의 활성 성분 및 항산화제를 포함하는 오일 겔 조성물을 제조하였다. 70℃에서 표의 원 보조 물질을 혼합하고, 투명하고 균일한 용액이 형성될 때까지 가열하면서 교반하며, 실온으로 냉각시켜 고체 겔 물질을 형성하였다.
표 8 상이한 농도의 활성 성분 및 항산화제를 포함하는 약학적 조성물
Figure pct00039
실시예 9 유기 용매를 포함하지 않거나 상이한 유기 용매를 포함하는 약학적 조성물
하기 표 9에 나타낸 바와 같은 각 성분에 따라 상이한 유기 용매를 포함하는 오일 겔 조성물을 제조하였다. 70℃에서 표의 원 보조 물질을 혼합하고, 투명하고 균일한 용액이 형성될 때까지 가열하면서 교반하며, 실온으로 냉각시켜 고체 겔 물질을 형성하였다.
표 9 유기 용매를 포함하지 않거나 상이한 유기 용매를 포함하는 약학적 조성물
Figure pct00040
실시예 10
오일 겔 조성물의 체내 투여.
개에 대한 체내 약동학 연구는 다음과 같다. 약 10 kg 체중의 비글견은 실험 전 12시간(사료 공급 박스 제거) 이상 금식시키고, 물을 자유롭게 주며, 투여 후 4 h에 사료를 공급하였다. 각 군은 피하 주사 6 mg/kg에 따라 투여하고, 샘플 정보는 표 10과 같다. 각 군의 동물은 투여 전 0 h, 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72 및 96 h에 약 0.5 mL의 혈액 샘플을 채취하여 EDTA-2K+ 항응고 채혈관에 넣고, 전혈을 8000 rpm에서 5 min 동안 원심분리한 후 혈장을 채취한 다음, LC-MS/MS를 통해 혈장 샘플 중의 약물 농도를 검출하였다.
표 10 조성물 처방 정보
Figure pct00041
조성물 투여 후 96시간 이내의 BUP 및 MLX의 혈중 약물 농도-시간 곡선은 도 2a 내지 2d와 같다.
실시예 11
오일 겔 조성물의 체내 투여
래트에 대한 약력학 연구는 다음과 같다. 래트는 실험 3일 전 1일 1회 PWT 값을 측정하고, 4일차에 모델링 전에 모델링 전 기본 값으로 PWT를 1회 측정한 다음, 모든 래트의 오른쪽 뒷발에 각각 100 μL의 CFA를 투여하며, 염증 모델 수립 후 24 h에 모델링 후 기본 값으로 PWT를 1회 측정하고, 조성물을 발바닥 피하 주사하며, 샘플 정보는 표 11과 같고, 모델군은 투여 처리를 하지 않으며, 투여 후 상이한 시점에서 Von Frey 모노필라멘트를 사용하여 래트의 뒷다리 발바닥 중알을 자극하고, 기계적 발바닥 철수 역치(paw withdrawal threshold, PWT)를 통증 역치로 테스트하였다. 검출 시간은 각각 투여 후 30 min, 1 h, 4 h, 8 h, 12 h, 24 h, 48 h, 72 h, 92 h이다.
표 11 샘플 정보
Figure pct00042
결과는 도 3a에 도시된 바와 같고, 모델링 전에 각 군의 래트의 기계적 통증 역치(PWT)는 약 21 ~ 24 g으로 유지되고; 모델링 후 24 h에 기계적 통증 역치(PWT)는 4 ~ 6 g으로 떨어졌는데, CFA 모델링 후 래트의 기계적 통각 과민이 매우 유의함을 알 수 있다. 조성물 1076은 투여 후 30 min에 래트의 PWT 값을 현저히 향상시켰고(p<0.05), 그 효과는 96 h 지속되었으며, 그 차이는 통계학적으로 유의하였다(p＜0.05). 조성물 1078은 투여 후 4 h에 진통 효과가 나타났고(p＜0.05), 12 h 지속된 후 진통 효과가 사라졌으며(p＞0.05), 이는 그 효과의 유지 시간이 12 h 내지 24 h 사이임을 나타낸다. 조성물 1077은 8 h만에 진통 효과가 나타났고(p＜0.05), 12 h 유지된 후 진통 효과가 변동하였으며, 48 h에 다시 진통 효과가 나타났다(p＜0.05).
실시예 12
오일 겔 조성물의 체내 투여.
개에 대한 체내 약동학 연구는 다음과 같다. 약 10 kg 체중의 비글견은 실험 전 12시간(사료 공급 박스 제거) 이상 금식시키고, 물을 자유롭게 주며, 투여 4시간 후 사료를 공급하였다. 각 군은 피하 주사 6 mg/kg에 따라 투여하고, 샘플 정보는 표 12와 같다. 각 군의 동물은 투여 전 0 h, 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72 및 96 h에 약 0.5 mL의 혈액 샘플을 채취하여 EDTA-2K+ 항응고 채혈관에 넣고, 전혈을 8000 rpm에서 5 min 동안 원심분리한 후 혈장을 채취한 다음, LC-MS/MS를 통해 혈장 샘플 중의 약물 농도를 검출하였다.
표 12 조성물 처방 정보
Figure pct00043
조성물 투여 후 96시간 이내의 ROP 및 MLX의 혈중 약물 농도-시간 곡선은 도 4a 내지 4b와 같다.
실시예 13
오일 겔 조성물의 체내 투여.
개에 대한 체내 약동학 연구는 다음과 같다. 약 10 kg 체중의 비글견은 실험 전 12시간(사료 공급 박스 제거) 이상 금식시키고, 물을 자유롭게 주며, 투여 4시간 후 사료를 공급하였다. 각 군은 피하 주사 6 mg/kg에 따라 투여하고, 샘플 정보는 표 13과 같다. 각 군의 동물은 투여 전 0 h, 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72 및 96 h에 약 0.5 mL의 혈액 샘플을 채취하여 EDTA-2K+ 항응고 채혈관에 넣고, 전혈을 8000 rpm에서 5 min 동안 원심분리한 후 혈장을 채취한 다음, LC-MS/MS를 통해 혈장 샘플 중의 약물 농도를 검출하였다.
표 13 조성물 처방 정보
Figure pct00044
조성물 투여 후 96시간 이내의 ROP 및 MLX의 혈중 약물 농도-시간 곡선은 도 5a 내지 5d와 같다.
이상, 본 발명의 예시적인 실시형태에 대해 설명하였다. 그러나, 본 발명의 보호범위는 상기 실시형태에 한정되지 않는다. 본 발명의 사상 및 원리 내에서 이루어진 임의의 수정, 동등한 교체, 개선 등은 모두 본 발명의 보호범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (10)

  1. 약학적 조성물로서,
    a. 액체 오일, b. 약학적으로 허용 가능한 겔 인자, c. 약학적으로 허용 가능한 안정제, d. 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 포함하되,
    상기 겔 인자는 식 I로 표시되는 지방산 글리세리드(fatty acid glycerides) 중 하나 이상으로부터 선택되되,
    Figure pct00045

    I
    R', R''은 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 H 또는 RaCO로부터 선택되며, R'''은 RaCO로부터 선택되고; 각각의 Ra는 서로 독립적으로 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기로부터 선택되며;
    상기 안정제는 식 II 또는 식 III로 표시되는 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되고,
    상기 식 II로 표시되는 화합물은
    Figure pct00046
    또는
    Figure pct00047
    이되, Rs는 H,
    Figure pct00048
    ,
    Figure pct00049
    ,
    Figure pct00050
    ,
    Figure pct00051
    ,
    Figure pct00052
    로부터 선택되며; 각각의 R1, R2는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기로부터 선택되며; 각각의 R3, R4, R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H 또는 알킬(alkyl)로부터 선택되며; L은 알킬렌(alkylene)으로부터 선택되고;
    상기 식 III로 표시되는 화합물은
    Figure pct00053
    이되, R은 알킬로부터 선택되는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식 I에서, 각각의 Ra는 독립적으로 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-40 알킬로부터 선택되며, 보다 바람직하게는, 각각의 Ra는 독립적으로 C7-40 알킬로부터 선택되고;
    바람직하게는, R', R''은 H로부터 선택되고, R'''은 (C11-40 알킬)C(=O)로부터 선택되거나; 또는 R'은 H로부터 선택되고, R''은 RaCO로부터 선택되며, R'', R'''에서 각각 독립적으로 선택된 Ra 알킬의 탄소수 총 합은 18보다 크거나; 또는 R', R'', R'''은 모두 RaCO로부터 선택되고, R', R'', R'''에서 각각 독립적으로 선택된 Ra 알킬의 탄소수 총 합은 17보다 크며;
    바람직하게는, 상기 식 II에서, 각각의 R1, R2는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 C10-30 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기, 예를 들어 C13-21알킬로부터 선택되며; 각각의 R3, R4, R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H 또는 C1-10 알킬로부터 선택되며, 예를 들어 서로 독립적으로 H, 메틸(methyl), 에틸(ethyl)로부터 선택되고; 상기 L은 C1-10 알킬렌으로부터 선택되며, 바람직하게는, L은 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌이며; 식 III로 표시되는 화합물에서, R은 C1-10 알킬, 예를 들어 C8-10 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약?e적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 b 성분인 약학적으로 허용 가능한 겔 인자는 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate), 글리세릴 트리스테아레이트(glyceryl tristearate), 글리세릴 모노베헤네이트(glyceryl monobehenate), 글리세릴 디베헤네이트(glyceryl dibehenate), 글리세릴 모노팔미토스테아레이트(glyceryl monopalmitostearate), 글리세릴 디팔미토스테아레이트(glyceryl dipalmitostearate), 글리세릴 모노팔미테이트(glyceryl monopalmitate), 글리세릴 디팔미테이트(glyceryl dipalmitate), 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate) 중 하나 이상을 포함하고;
    상기 c 성분인 약학적으로 허용 가능한 안정제는 수소화 대두 포스파티딜콜린(HSPC), 디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디라우로일포스파티딜콜린(DLPC), SPC 대두 포스파티딜콜린(대두 포스포리피드), 난황 포스포리피드(EPC), 유채씨 포스포리피드, 해바라기 포스포리피드, 디에루코일포스파티딜콜린(DEPC), 디올레오일 레시틴(DOPC), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린(POPC), 스핑고미엘린(sphingomyelin), 디스테아로일포스파티딘산(DSPA), 디올레오일포스파티딜에탄올아민(DOPE), 디팔미토일포스파티딘산(DPPA), 미리스토일 lyso-포스포콜린(M-lysoPC), 팔미토일 lyso-포스포콜린(P-lysoPC), 1-스테아로일 lyso-포스포콜린(S-lysoPC), 디팔미토일포스파티딜에탄올아민(DPPE), 디스테아로일포스파티딜에탄올아민(DSPE), 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG), 디미리스토일포스파티딜에탄올아민(DMPE), 디미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 1-팔미토일-2-올레오일포스파티딜글리세롤(POPG), 디스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), 디팔미토일포스파티딜세린(DPPS), 포스파티딜이노시톨(PI), 콜레스테롤(CHO) 중 하나 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 e. 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 용매를 더 포함하거나;
    및/또는 상기 약학적 조성물은 g. 약학적으로 허용 가능한 방출 조절제를 추가로 포함할 수 있거나;
    및/또는 상기 약학적 조성물은 f. 약학적으로 허용 가능한 산을 추가로 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체 오일은 피마자유, 참기름, 옥수수유, 대두유, 올리브유, 홍화유, 면실유, 땅콩유, 어유, 차유, 아몬드유, 바바수유, 블랙커런트씨유, 보리지유, 카놀라유, 팜유, 팜핵유, 해바라기유, 중간사슬지방, 글리세릴 디올리에이트(glyceryl dioleate), 글리세릴 모노올리에이트(glyceryl monooleate) 중 하나 이상의 조합으로부터 선택되며; 상기 적어도 하나의 약학적 활성 성분은 치료 유형에 한정되지 않고, 항염증제, 국소 마취제, 진통제, 항정신이상제, 항불안제, 수면진정제, 항우울제, 항고혈압제, 스테로이드호르몬, 항간질제, 살균제, 항경련제, 항파킨슨병제, 중추신경흥분제, 항정신병제, 항부정맥제, 항협심증제, 항갑상선제, 해독제, 항구토제, 혈당강하제, 항결핵제, 항에이즈제, 항B형간염제, 항종양제, 항거부반응제 및 이들의 혼합물일 수 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 방출 조절제는 저분자 에스테르류 및 계면활성제로부터 선택되고; 상기 저분자 에스테르류는 트리아세틴(triacetin), 이소프로필 스테아레이트(isopropyl stearate), 이소프로필 라우레이트(isopropyl laurate), 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate)이며; 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 아세트산(acetic acid), 젖산(lactic acid), 숙신산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 리놀레산(linoleic acid), 소르브산(sorbic acid), 카프릴산(caprylic acid), 노난산(nonanoic acid), 라우르산(lauric acid), 팔미트산(palmitic acid), 올레산(oleic acid), 염산(hydrochloric acid), 프탈산(phthalic acid), 카프르산(capric acid), 미리스트산(myristic acid), 프로피온산(propanoic acid), 부티르산(butyric acid), 헵탄산(heptanoic acid), 발레르산(valeric acid), 말산(malic acid), 타타르산(tartaric acid), 옥살산(oxalic acid), 시트르산(citric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 살리실산(salicylic acid), 카페산(caffeic acid), 비타민 E 숙신산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체 오일은 조성물 총량의 약 20% 내지 약 90%(w/w)를 차지하고; 상기 겔 인자는 조성물 총량의 2% 내지 50%(w/w)를 차지하며; 상기 안정제는 조성물 총량의 1% 내지 40%(w/w)를 차지하고; 상기 약학적 활성 성분은 조성물 총량의 0.01% 내지 50.0%(w/w)를 차지하며; 상기 용매 총량은 조성물 총량의 0% 내지 50%(w/w)를 차지하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 제조 방법으로서,
    액체 오일, 약학적으로 허용 가능한 겔 인자, 약학적으로 허용 가능한 안정제 및 용매를 혼합하고, 가열 조건에서 맑고 균일한 혼합 용액이 될 때까지 교반하는 단계 (a1);
    적어도 하나의 약학적 활성 성분을 상기 혼합 용액에 첨가하고, 균일한 혼합물이 형성될 때까지 교반하는 단계 (a2); 및
    단계 (a2)에서 형성된 균일한 혼합물을 실온으로 냉각시키는 단계 (a3)을 포함하되,
    본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (a1)의 혼합은 적어도 하나의 방출 조절제를 첨가하는 것을 더 포함하고, 예를 들어 상기 단계 (a1)은 액체 오일, 겔 인자, 약학적으로 허용 가능한 안정제, 약학적으로 허용 가능한 용매 및 방출 조절제를 혼합하는 것일 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 포함하는 서방성 제제로서,
    상기 제제는 데포(depot)로서 사용되고, 바람직하게는 상기 제제는 주사 가능하거나 상기 제제는 국소 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는 제제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 제제는 상기 제제가 충전된 포장재를 추가로 포함하고, 상기 포장재는 바이알, 사전충전형 주사기, 카트리지 중 하나 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
KR1020237017771A 2021-01-14 2022-01-14 서방성 제제 조성물 KR20230096056A (ko)

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