CN116041342B - 罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物i晶型、药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物i晶型、药物组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型，所述罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：11.0°±0.2°、14.3°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、22.2°±0.2°与23.3°±0.2°。该一水合物I晶型具有稳定的形态和确定的熔点，化学稳定性好，耐高温和光照，且具备了制备固体制剂所需要的性能，给药浓度较高、溶出较好，可压性、崩解度均较好，贮存方便，使制剂的生产操作更为简便，质量更易控制。

Description

罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型、药物组合物及其制 备方法和应用
技术领域
本发明涉及精细化工与应用领域，特别是涉及一种罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型、药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
盐酸罗哌卡因(Ropivacaine Hydrochloride)，化学名为(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺，商品名是耐乐品(Naropine)，是由瑞典Astra制药公司1996年上市的新型纯左旋体长效酰胺类长效局部麻醉药，具有镇痛和麻醉双重作用，主要用于外科麻醉和硬膜外麻醉，还可用于手术后或分娩后急性止痛。本品与同类酰胺类局部麻醉药相比，使用时效更长，对心脏毒性更小。
罗哌卡因适用于生产手术局部麻醉及急性疼痛管理，主要通过注射给药。罗哌卡因在术后镇痛方面担当重要角色。然而，由于罗哌卡因的持续时间平均约为六小时，因此通常需要用于联合疗法以缓释镇痛效果。根据药物申请时间表，估计第一款用于术后镇痛的罗哌卡因长效注射液将于2024年在中国获批准。2024至2030年，预计中国用于术后镇痛的罗哌卡因长效注射液潜在市场规模将由增加至人民币，复合年增长率为26.8％。2016年至2021年，中国罗哌卡因注射液市场规模(以销量计)由0.44亿稳步增加至0.71亿。自2022年起，尽管市场规模预期将会缩减(以金额计)，但手术量、多模式镇痛药及罗哌卡因候选药物数目增加预计将导致中国罗哌卡因注射液市场规模(以销量计)上升，预计2022年中国罗哌卡因注射液销量将达0.8亿。
美洛昔康是一种非甾体抗炎药(NSAID)和退热药，目前用于缓解关节炎、发热症状，并可用作炎症病况的镇痛药。美洛昔康最初由BoehringerIngelheim开发，并以Melox、Movalis和Recoxa等品牌在欧洲销售，用于治疗类风湿性关节炎、短期用于骨关节炎和强直性脊柱炎。美洛昔康商品化为片剂、口腔崩解片和胶囊，每剂7.5和15毫克，口服混悬剂每剂7.5毫克/5毫升。
美洛昔康为一种用于治疗疼痛及减少发炎的非甾体抗炎药。美洛昔康通过减少产生导致疼痛、发烧和发炎的化学物质前列腺素以减轻疼痛。美洛昔康的消除半衰期约为20小时。患者使用美洛昔康後，一般会出现低瘾性、疼痛明显减轻以及出现较少副作用。2016至2020年，中国美洛昔康注射液销量约为90万，维持相对稳定。自2021年起，尽管市场规模预期将会缩减(以金额计)，但多模式镇痛药及美洛昔康候选药物数目增加预计将导致中国美洛昔康销量上升。2021年至2030年，中国美洛昔康销量预计将由90万增加至1500万。预计将使中国美洛昔康价格普遍下降，唯以美洛昔康为基础的改良型新药则除外。
目前市场上并未有一款能结合罗哌卡因、美洛昔康两者药效的新药，既能完美解决美洛昔康在溶出效率差的问题，又能解决罗哌卡因毒副作用以及两者在给药浓度方面的缺陷。
发明内容
基于此，本申请提供一种罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物的新晶型，该一水合物I晶型给药浓度较高、溶出较好并且性质稳定。
本发明通过如下技术方案实现。
一种罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型，所述罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：
11.0°±0.2°、14.3°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、22.2°±0.2°与23.3°±0.2°。
在其中一个实施例中，所述罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：
11.0°±0.2°、14.3°±0.2°、17.0°±0.2°、17.1°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、19.5°±0.2°、22.2°±0.2°与23.3°±0.2°。
在其中一个实施例中，所述罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：
9.6°±0.2°、10.7°±0.2°、11.0°±0.2°、14.3°±0.2°、17.0°±0.2°、17.1°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、18.4°±0.2°、18.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.3°±0.2°、19.5°±0.2°、20.0°±0.2°、22.0°±0.2°、22.2°±0.2°、23.3°±0.2°、25.0°±0.2°、26.0°±0.2°、27.6°±0.2°与30.6°±0.2°。
在其中一个实施例中，所述一水合物I晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
在其中一个实施例中，所述一水合物I晶型的差示扫描量热曲线在72.4℃±3℃与178.4℃±3℃处具有吸热峰。
在其中一个实施例中，所述一水合物I晶型的热重谱图在210℃～300℃范围内有57％±1％的失重。
在其中一个实施例中，所述一水合物I晶型的红外图谱在下列波数处具有吸收峰：
3597cm-1±2cm-1、3427cm-1±2cm-1、3191cm-1±2cm-1、3042cm-1±2cm-1、2967cm-1±2cm-1、2873cm-1±2cm-1、1680cm-1±2cm-1、1615cm-1±2cm-1、1510cm-1±2cm-1、1458cm-1±2cm-1、1396cm-1±2cm-1、1329cm-1±2cm-1、1234cm-1±2cm-1、1167cm-1±2cm-1、1067cm-1±2cm-1、946cm-1±2cm-1、861cm-1±2cm-1、770cm-1±2cm-1、760cm-1±2cm-1、740cm-1±2cm-1、680cm-1±2cm-1、622cm-1±2cm-1、576cm-1±2cm-1、622cm-1±2cm-1、576cm-1±2cm-1、537cm-1±2cm-1与525cm-1±2cm-1。
在其中一个实施例中，所述一水合物I晶型的单晶的晶胞结构中，一个晶胞包含2个罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物单晶分子。
在其中一个实施例中，所述一水合物I晶型的单晶的晶胞结构中，独立对称元素为二重螺旋轴。
在其中一个实施例中，所述一水合物I晶型的单晶的晶体学结构参数如下所示：
本发明还提供一种如上所述的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型的制备方法，包括如下步骤：
将罗哌卡因、美洛昔康和有机溶剂混合，加热回流至溶解，制备反应液；
将所述反应液浓缩至有固体析出，加入反溶剂，继续析出固体，收集固体，干燥，制备所述罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型。
在其中一个实施例中，满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述有机溶剂为丁酮、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种；
(2)所述反溶剂为水、异丙醇和正庚烷中的一种或多种；
(3)所述有机溶剂与所述反溶剂的体积比为(1～5):1；
(4)所述美洛昔康与所述罗哌卡因的摩尔比为1:(1～5)；
(5)所述罗哌卡因和所述美洛昔康的总质量与所述有机溶剂和所述反溶剂的总体积之间的比例为(5mg～20mg):1mL；
(6)加热回流的温度为40℃～100℃；
(7)继续析出固体的时间为10小时～30小时；
(8)继续析出固体的温度为0℃～40℃；
(9)干燥的温度为30℃～60℃；
(10)浓缩的温度为40℃～50℃，压力为-0.2MPa～-0.1MPa。
本发明还提供一种药物组合物，包括如上所述的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供如上所述的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型或如上所述的药物组合物在制备治疗局部疼痛的药物中的应用。
与现有技术相比较，本发明的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型具有如下有益效果：
本发明人意外发现罗哌卡因/美洛昔康盐的结晶化合物的一种新晶型，即I晶型。通过对该结晶进行X-射线粉末衍射分析，其在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：11.0°±0.2°、14.3°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、22.2°±0.2°与23.3°±0.2°，并对该结晶进行DSC、TG、IR以及元素分析等检测和分析，确证获得的结晶是一种新型的结晶，称为(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺与4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酰胺1,1-二氧化物结晶化合物的I晶型。
本发明的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型具有稳定的形态和确定的熔点，化学稳定性好，耐高温和光照，且具备了制备固体制剂所需要的性能，给药浓度较高、溶出较好，可压性、崩解度均较好，贮存方便，使制剂的生产操作更为简便，质量更易控制。同时，本发明人还意外发现罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型还具有良好的生物利用度。
附图说明
图1是本发明实施例1所得的I晶型的X射线衍射图谱；
图2是本发明实施例1所得的I晶型的DSC图谱；
图3是本发明实施例1所得的I晶型的TG图谱；
图4是本发明实施例1所得的I晶型的IR图谱；
图5是本发明实施例1所得的I晶型的HPLC图谱；
图6是本发明实施例1所得的I晶型的稳定性实验对比图；
图7是本发明实施例1所得的I晶型与罗哌卡因在动物体内的生物利用度的对比图；
图8是本发明实施例20所得的单晶的晶体形貌；
图9是本发明实施例20所得的单晶的晶体中分子结构及原子标号(球棍图)；
图10是本发明实施例20所得的单晶的晶体中分子结构及原子标号(线型图)；
图11是本发明实施例20所得的单晶的晶胞结构(按原子类别标色)；
图12是本发明实施例20所得的单晶的晶胞结构(按对称关系标色)；
图13是本发明实施例20所得的单晶的绝对构型(其中黑色C为手性C原子)。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关实施例对本发明进行更全面的描述。实施例中给出了本发明的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本申请。
本文中，“一种或多种”指所列项目的任一种、任两种或任两种以上。
本申请中，“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”、“第四方面”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
本申请中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本申请中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本申请中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。
本申请中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
本申请中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
本申请中的室温一般指4℃～30℃，较佳地指22℃～27℃。
本申请中的“罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物”是指罗哌卡因与美洛昔康反应生成盐的一水合物，其具有如下所示结构特征：
罗哌卡因/美洛昔康盐一水合物晶型I的结构式
罗哌卡因/美洛昔康盐的化学名称为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酰胺1,1-二氧化物与(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺。
本申请提供一种罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型，罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：
11.0°±0.2°、14.3°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、22.2°±0.2°与23.3°±0.2°。
进一步地，上述特征衍射峰的相对强度(I/I0)均大于或等于30％。
在一个具体的示例中，罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：
11.0°±0.2°、14.3°±0.2°、17.0°±0.2°、17.1°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、19.5°±0.2°、22.2°±0.2°与23.3°±0.2°。
进一步地，上述特征衍射峰的相对强度(I/I0)均大于或等于20％。
进一步地，罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：
11.0°±0.1°、14.3°±0.1°、17.0°±0.1°、17.1°±0.1°、17.3°±0.1°、17.8°±0.1°、19.5°±0.1°、22.2°±0.1°与23.3°±0.1°。
在一个具体的示例中，罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型还包括1个或2个以上选自下列2θ(°)角处的特征衍射峰：9.6°±0.2°、10.7°±0.2°、18.4°±0.2°、18.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.0°±0.2°、22.0°±0.2°、25.0°±0.2°、26.0°±0.2°、27.6°±0.2°和30.6°±0.2°。
进一步地，罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型还包括1个或2个以上选自下列2θ(°)角处的特征衍射峰：9.6°±0.1°、10.7°±0.1°、18.4°±0.1°、18.5°±0.1°、18.7°±0.1°、19.3°±0.1°、20.0°±0.1°、22.0°±0.1°、25.0°±0.1°、26.0°±0.1°、27.6°±0.1°和30.6°±0.1°。
不作限制地，上述X射线粉末衍射图谱采用的辐射源为用Cu辐射源。上述X射线粉末衍射图谱是指PXRD图谱。
进一步地，上述特征衍射峰的相对强度(I/I0)均大于或等于10％。
在一个具体的示例中，罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：
9.6°±0.2°、10.7°±0.2°、11.0°±0.2°、14.3°±0.2°、17.0°±0.2°、17.1°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、18.4°±0.2°、18.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.3°±0.2°、19.5°±0.2°、20.0°±0.2°、22.0°±0.2°、22.2°±0.2°、23.3°±0.2°、25.0°±0.2°、26.0°±0.2°、27.6°±0.2°与30.6°±0.2°。
不作限制地，上述X射线粉末衍射图谱采用的辐射源为用Cu辐射源。上述X射线粉末衍射图谱是指PXRD图谱。
在一个具体的示例中，罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型的X射线粉末衍射图谱的主要参数如下：
编号 2θ° d(晶面距) I/I0(相对强度)
1 9.6309 9.18366 13.11％
2 10.7160 8.25604 10.16％
3 10.9759 8.06112 100.00％
4 14.2867 6.19962 59.01％
5 16.9784 5.22234 21.29％
6 17.1122 5.18181 23.03％
7 17.2947 5.12754 32.80％
8 17.7922 4.98527 82.36％
9 18.3839 4.82614 16.87％
10 18.5480 4.78378 12.81％
11 18.6783 4.75073 12.33％
12 19.2792 4.60397 17.68％
13 19.5231 4.54702 24.36％
14 20.0171 4.43590 14.42％
15 22.0073 4.03903 17.77％
16 22.2061 4.00333 96.28％
17 23.2826 3.82060 61.08％
18 25.0245 3.55847 13.25％
19 26.0515 3.42048 14.47％
20 27.6459 3.22673 13.35％
21 30.6315 2.91869 10.10％
其中，相对强度值为接近值，“接近”是指强度测量值的不确定性，本领域技术人员理解相对强度的不确定性与测量条件存在关联，可以例如在±25％范围内改变或优选在±10％范围内改变。
在一个具体的示例中，一水合物I晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
不作限制地，上述X射线粉末衍射图谱采用的辐射源为用Cu辐射源。上述X射线粉末衍射图谱是指PXRD图谱。
在一个具体的示例中，一水合物I晶型的差示扫描量热曲线在72.4℃±3℃与178.4℃±3℃处具有吸热峰。进一步地，一水合物I晶型的差示扫描量热曲线在72.4℃±1℃与178.4℃±1℃处具有吸热峰。
在一个具体的示例中，一水合物I晶型的差示扫描量热曲线基本如图2所示。
在一个具体的示例中，一水合物I晶型的热重谱图(TGA)基本如图3所示。
在一个具体的示例中，一水合物I晶型的热重谱图在210℃～300℃范围内有57％±1％的失重。
在一个具体的示例中，一水合物I晶型的热重谱图在230℃～699℃范围内有83％±1％的失重。
在一个具体的示例中，热重谱图显示在10℃～140℃范围内有2％±1％的失重。可以理解地，这是溶剂残留导致的损失。
在一个具体的示例中，一水合物I晶型的红外图谱在下列波数处具有吸收峰：
3597cm-1±2cm-1、3427cm-1±2cm-1、3191cm-1±2cm-1、3042cm-1±2cm-1、2967cm-1±2cm-1、2873cm-1±2cm-1、1680cm-1±2cm-1、1615cm-1±2cm-1、1510cm-1±2cm-1、1458cm-1±2cm-1、1396cm-1±2cm-1、1329cm-1±2cm-1、1234cm-1±2cm-1、1167cm-1±2cm-1、1067cm-1±2cm-1、946cm-1±2cm-1、861cm-1±2cm-1、770cm-1±2cm-1、760cm-1±2cm-1、740cm-1±2cm-1、680cm-1±2cm-1、622cm-1±2cm-1、576cm-1±2cm-1、622cm-1±2cm-1、576cm-1±2cm-1、537cm-1±2cm-1与525cm-1±2cm-1。
进一步地，一水合物I晶型的红外图谱在下列波数处具有吸收峰：
3597cm-1、3427cm-1、3191cm-1、3042cm-1、2967cm-1、2873cm-1、1680cm-1、1615cm-1、1510cm-1、1458cm-1、1396cm-1、1329cm-1、1234cm-1、1167cm-1、1067cm-1、946cm-1、861cm-1、770cm-1、760cm-1、740cm-1、680cm-1、622cm-1、576cm-1、622cm-1、576cm-1、537cm-1和525cm-1。
在一个具体的示例中，一水合物I晶型的红外图谱基本如图4所示。
在一个具体的示例中，一水合物I晶型的单晶的晶胞结构中，一个晶胞包含2个罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物单晶分子。
在一个具体的示例中，一水合物I晶型的单晶的晶胞结构中，独立对称元素为二重螺旋轴。
在一个具体的示例中，，一水合物I晶型的单晶的晶胞结构中，独立对称元素为二重螺旋轴和n滑移面。
在一个具体的示例中，一水合物I晶型的单晶的晶体学结构参数如下所示：
本申请还提供一种罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物的I晶型的制备方法，包括如下步骤：
将罗哌卡因、美洛昔康和有机溶剂混合，加热回流至溶解，制备反应液；
将反应液浓缩至有固体析出，加入反溶剂，继续析出固体，收集固体，干燥，制备罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型。
本申请还提供一种罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物的I晶型的单晶的制备方法，包括如下步骤：
将罗哌卡因、美洛昔康和有机溶剂混合，加热回流至溶解，制备反应液；
将反应液中的有机溶剂挥发至有固体析出，收集固体，干燥，制备罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型的单晶。
在一个具体的示例中，有机溶剂为丁酮、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种；进一步地，有机溶剂为丙酮。
在一个具体的示例中，反溶剂为水、异丙醇和正庚烷中的一种或多种。进一步地，反溶剂为水。
在一个具体的示例中，有机溶剂与反溶剂的体积比为(1～5):1。进一步地，有机溶剂与反溶剂的体积比为(1～2):1。
在一个具体的示例中，美洛昔康与罗哌卡因的摩尔比为1:(1～5)。进一步地，美洛昔康与罗哌卡因的摩尔比为1:(1～2)。
在一个具体的示例中，罗哌卡因和美洛昔康的总质量与有机溶剂和反溶剂的总体积之间的比例为(5mg～20mg):1mL。进一步地，罗哌卡因和美洛昔康的总质量与有机溶剂和反溶剂的总体积之间的比例为(8mg～10mg):1mL。
在一个具体的示例中，加热回流的温度为40℃～100℃。进一步地，加热回流的温度为65℃～80℃。
在一个具体的示例中，继续析出固体的时间为10小时～30小时。进一步地，继续析出固体的时间为15小时～20小时。
在一个具体的示例中，继续析出固体的温度为0℃～40℃。进一步地，继续析出固体的温度为20℃～30℃。
在一个具体的示例中，干燥的温度为30℃～60℃。进一步地，干燥的温度为45℃～55℃。
在一个具体的示例中，浓缩的温度为40℃～50℃，压力为-0.2MPa～-0.1MPa。
在一个具体的示例中，使反应液中的有机溶剂挥发包括如下步骤：将反应液置于玻璃瓶中，以密封层密封，并在密封层上设置通气孔。不作限制地，密封层为封口膜。
进一步地，通气孔是用10mL注射器的针头扎1～2个孔。
在一个具体的示例中，使反应液中的有机溶剂挥发的时间为2～10天，在室温条件下进行。
本申请还提供一种药物组合物，包括上述罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
可以理解地，上述药物组合物可进一步按照常规制剂方法配制成可供给药的形式，包括经口或胃肠外给药形式。在可供给药的形式中，应包含治疗有效量的所述罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型。所谓“治疗有效量“是指在该剂量下，本发明所述的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型不仅具有对缓解疼痛的改善的治疗活性，而且显示出当用于胃肠内外给药的大为改善的溶解性，和当用于局部治疗时的大为改善的经皮渗透性。
不作限制地，该药物组合物适合于在局部治疗中应用，其制剂形态包括但不限于溶液、凝胶、乳凝胶、乳膏、油膏、洗液、皮肤贴片或滴眼液的形式。该药物组合物还适合于胃肠外注射。
本申请还提供上述罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型或上述药物组合物在制备治疗局部疼痛的药物中的应用。局部疼痛包括但不限于肌肉痛、关节痛、与疱疹感染有关的疼痛、伤口痛(如外科手术疼痛或烧伤疼痛)等。
本申请的药物组合物特别适合用于治疗局部疼痛的患者。不作限制地，它是通过有效量的该药物制剂局部和胃肠外治疗这些患者。
以下为具体的实施例。
实施例中涉及的美洛昔康、罗哌卡因和其它试剂均为商业购买。
实施例样品的测试条件：
(一)PXRD：
检测仪器：Rigaku SmartLab SE
检测条件：X射线光管电压40kV，X射线光管电流40mA，扫描范围3-40°(2θ)，步长0.02°，扫速5°/min。
检测依据：中华人民共和国(2020年版二部)附录ⅨFⅩ射线粉末衍射法
检测结果：如图1。
(二)DSC
检测仪器：耐驰STA 449F3
检测条件：氮气，50mL/min
扫描程序：30～350℃，升温速率：10℃/min
检测样品质量：2.906mg(氧化铝样品盘)
检测依据：JY/T 014-1996热分析方法通则
检测结果：如图2。
(三)TGA
检测仪器：耐驰STA 449F3
检测条件：氮气，50mL/min
扫描程序：30～350℃，升温速率：10℃/min
检测样品质量：1.68mg(氧化铝样品盘)
检测依据：JY/T 014-1996热分析方法通则
检测结果：如图3。
(四)红外光谱
检测仪器：PE傅里叶变换红外显微镜系统(Spotlight 200i)
检测条件：溴化钾压片法
检测依据：GB/T 6040-2002红外光谱分析方法通则
检测结果：如图4。
(五)HPLC
检测仪器：Waters ALLIANCE E2695
色谱柱：反向C18液相色谱柱(选用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂)
柱温：30℃
流动相：甲醇-0.1mol/L醋酸铵溶液(1：1)
检测波长：270nm
检测结果：如图5。
(六)SXRD
检测仪器：Bruker D8 VENTURE双微焦斑单晶X-射线衍射仪
检测条件：环境温度193K，增强型Cu光源，波长
检测依据：JY/T 0588-2020《单晶X射线衍射仪测定小分子化合物的晶体及分子结构分析方法通则》
检测结果：如图8～图13。
制备(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺与4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酰胺1,1-二氧化物结晶一水合物化合物I晶型
[实施例1]采用溶析结晶的方法放大制备罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型。
将12.8g美洛昔康和10.0g罗哌卡因加入至2.7L丙酮(有机溶剂)中，70℃加热回流，搅拌使其完全溶解。将澄清溶液减压浓缩(45℃，-0.1MPa)至有固体析出，停止浓缩，加入2L水(反溶剂)，在25℃(析固温度)下搅拌17h(析固时间)后过滤，固体样品于50℃(干燥温度)真空干燥5h得罗哌卡因美洛昔康盐的一水合物I晶型。淡黄色固体粉末20.1g，质量收率为85.7％。
化合物性状鉴定如图1～图5所示。
[实施例2～16]
各取将10g罗哌卡因和8.2g美洛昔康混合物加入到反应瓶中，按照同实施例1的实验操作，同时改变各参数条件进行实验，参数条件设计如下表1所示：
表1
[实施例17]
考察实施例1的罗哌卡因/美洛昔康盐一水合物晶型I在高温(50℃)、光照、加速(40℃，75％ RH)条件下的稳定性，分别于5天和10天取样进行PXRD及HPLC检测，结果如表2和图6所示。结果表明，罗哌卡因/美洛昔康盐一水合物晶型I在高温、光照、加速条件下放置10天晶型、水分、纯度不变，其物理性质稳定，在这些条件下放置10天纯度略为下降约0.1～0.2％，化学性质稳定。
表2罗哌卡因/美洛昔康盐一水合物I晶型稳定性实验结果
[实施例18]
溶解度测定
通过目视法分别对物料罗哌卡因、美洛昔康及罗哌卡因/美洛昔康盐一水合物晶型I在15种溶剂体系中进行粗略溶解度测试。称取约5mg样品至10ml样品瓶中，然后在室温下逐步加入特定的溶剂，直到固体溶解或者总体积达到5ml。结果总结于下表。罗哌卡因/美洛昔康盐一水合物晶型I在大多数有机溶剂中具有一定溶解度，仅在异丙醇、甲苯、正庚烷、甲基叔丁基醚和水中的溶解度较低(<1mg/ml)。罗哌卡因/美洛昔康盐一水合物晶型I相比美洛昔康在大部分溶剂中溶解度有所提高。粗略溶解度数据仅供参考。
表3罗哌卡因、美洛昔康及罗哌卡因/美洛昔康盐一水合物晶型I的粗测溶解度
[实施例19]固体药物制剂的制备
处方1：
1)备料
罗哌卡因美洛昔康盐的一水合物I晶型(实施例1)过80目筛，备用。辅料乳糖200、交联羧甲基纤维素钠(内加)分别过60目筛，备用。
2)称量
按批处方量准确称取罗哌卡因美洛昔康盐的一水合物I晶型、乳糖200、交联羧甲基纤维素钠(内加)，将三者混合得料1。
3)制粒
①粘合剂的配制：配制5％的羟丙甲基纤维素水溶液，备用。
②干混：将料1置于湿法混合制粒机中，设定干混时间为10min，搅拌速度为低速(L)，启动机器进行干混。
③制软材：干混完毕，设定搅拌时间为8min，搅拌速度为低速(L)、切割速度为低速(L)，启动机器，并将配制好的粘合剂按处方量称量后分次加入。
④制湿颗粒：按要求装好16目的筛网，将软材制成适宜的颗粒。
4)干燥
将湿颗粒于55±2℃烘箱中烘干，水份控制在3％以下。
5)整粒与总混
以16目筛网整粒。将外加辅料微晶纤维素PH301、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过60目筛，按批处方量准确称取后，混合得料2。将制好的干颗粒和料2一起置于混合机内，开机混合，设定速度为定速(20r/min)，总混时间为15min出料，颗粒装入规定的洁净容器内。
6)颗粒检验
按颗粒中间体检验方法进行检验。
7)压片
根据罗哌卡因美洛昔康盐的一水合物I晶型中间体颗粒含量确定片重，用直径12.0mm的浅凹冲模压片，片剂硬度控制在5.5-7.0kg。压片完毕，按素片中间体标准进行素片检验。
8)包衣
①包衣浆的配制：将纯水放入搅拌桶中(配浆浓度为12％)，开动搅拌器，缓缓加入处方量的包衣粉顺时针方向搅拌混合30-60分钟，磨浆备用。
②操作：
A预热：将素片置高效包衣机内，设置进风温度70-90℃，以0-3r/min的锅体转速预热至出风温度50-70℃；
B喷浆：调节锅体转速至1-4r/min，进风温度维持70-90℃，出风温度维持50-70℃，开启喷枪喷入包衣液，包衣增重约1％-2％；
C冷却：维持锅体转速至1～4r/min，进风温度调节至35-50℃，冷却至出风温度为40-50℃。
③将包衣片取出，装入容器，待检。
按薄膜衣片中间体标准进行包衣片检验。
9)铝塑
薄膜衣片经检验合格后，进行铝塑包装。
处方2：
制法：将实施例1的罗哌卡因美洛昔康盐的一水合物I晶型与甘露醇、乳糖、交联聚维酮按等量倍增法混合均匀，加入预先配好的HPMC溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥30分钟，18目筛整粒，加入微粉硅胶，装入2#胶囊即可。
对照处方：
成分 用量
罗哌卡因 10mg
甘露醇 108mg
乳糖 50mg
交联聚维酮 6mg
微粉硅胶 3mg
山嵛酸甘油酯 3mg
总量 180mg
制法：上述成分按照常规制剂方法进行混合、直接压片。
[实施例20]影响因素对照试验
按照实施例19中的处方1～2和对比处方的工艺制备3批样品，经基本项目考察合格后，分别进行光照、高温和高湿试验，考察样品的外观性状、含量和溶出度，影响因素的结果表明，样品在高温和光照条件下性质稳定，可以作为制剂参考处方和工艺。
将处方1～2和对比处方进行溶出度、可压性和崩解度测试，溶出度测试方法为《中国药典》2020年版四部中<溶出度与释放度测定法0931>第一法或第二法；崩解度测试方法为《中国药典》2020年版四部中<崩解时限检查法0921>；可压性的话一般通过片剂外观有无裂片、有无揭盖、硬度等判断。
测试结果如下表4所示：
表4
考察指标 处方1 处方2 处方3
溶出度 好 好 差
可压性 好 / 较好
崩解度 好 较好 差
按照2020版药典溶出度试验表明处方1～2其在15分钟溶出度均在80％以上。而对比处方在15分钟溶出度只有70％，同时，可压性和崩解度也优于对比处方。
通过目视法分别对物料罗哌卡因、美洛昔康及罗哌卡因/美洛昔康盐一水合物晶型I在15种溶剂体系中进行粗略溶解度测试。称取约5mg样品至10mL样品瓶中，然后在室温下逐步加入特定的溶剂，直到固体溶解或者总体积达到5mL为止。结果总结于表5。罗哌卡因/美洛昔康盐一水合物晶型I在大多数有机溶剂中具有一定溶解度，仅在异丙醇、甲苯、正庚烷、甲基叔丁基醚和水中的溶解度较低(<1mg/mL)。罗哌卡因/美洛昔康盐一水合物晶型I相比美洛昔康在大部分溶剂中溶解度有所提高。粗略溶解度数据仅供参考。
表5罗哌卡因、美洛昔康及罗哌卡因/美洛昔康盐一水合物晶型I的粗测溶解度
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同时，罗哌卡因美洛昔康盐的一水合物I晶型27℃和174℃有两个吸热峰，推测分别为脱水和熔融导致，而罗哌卡因的熔点为106～110℃，可见，本申请的罗哌卡因美洛昔康盐的一水合物I晶型与罗哌卡因单一的产品相比较，不仅制剂溶出度、可压性、崩解度等各项考察指标较优，在熔点、溶解度、晶体溶解度等方面也存在差异。
生物利用度试验如下：
血药浓度数据：罗哌卡因与罗哌卡因/美洛昔康盐(A晶型)分别采用1.5mg/kg的剂量大鼠灌胃给药；各组动物分别于给药不同的时间点(0、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、30、48小时)采取血浆，测量不同时间点的血药浓度(如图7所示)。
生物利用度结果如表6所示，结果显示，罗哌卡因/美洛昔康盐(A晶型)在动物体内的生物利用度显著提高，并且罗哌卡因/美洛昔康盐(A晶型)的AUC相当于罗哌卡因的2.6倍左右，t1/2(h)显示罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物是罗哌卡因的6～7倍，在缓释效果方面更具优势，并具有十分显著的药代动力学行为改善作用。
表6
注：罗哌卡因的AUC(0-t)为AUC(0-8h)，罗哌卡因/美洛昔康(A晶型)的AUC(0-t)为AUC(0-30h)。
[实施例21]罗哌卡因/美洛昔康盐单晶培养
将20mg美洛昔康和16.4mg罗哌卡因加入4mL丙酮中，加热至60℃使其完全溶解，将澄清溶液置于玻璃瓶中，在25℃下扎孔挥发48h得到罗哌卡因美洛昔康盐的一水合物I晶型的单晶，为淡黄色棒状晶体，晶体形貌如图8所示。
将所得单晶经X射线单晶衍射分析，获得晶体学数据表和结构图
基本结构：
对图9和图10呈现了罗哌卡因美洛昔康盐一水合物单晶的晶胞中的分子结构，图中标识了分子中各原子编号，为清楚起见，未对氢编号。为了便于说明，本申请均以图中的原子编号来指代各个原子。
晶胞结构：
对图11和图12呈现了该晶体晶胞结构，一个晶胞中含4个罗哌卡因/美洛昔康盐的单晶分子。晶体中独立对称元素为二重螺旋轴和n滑移面。
绝对构型
绝对构型表示手性分子中各个基团在空间的真实排列关系，即绝对的空间关系。图13呈现的晶胞内罗哌卡因美洛昔康盐单晶分子的绝对构型，每个罗哌卡因美洛昔康盐单晶分子包括1个手性碳原子(黑色标识)，手性碳原子的绝对构型为C24(R)。
具体地，罗哌卡因/美洛昔康盐单晶的晶体数据如表7～14所示：
表7晶体学结构参数
表8氢原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数/>
表9成键原子键长和键角
表10成键原子键角和键长
表11各向异性位移因子指数
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注：各项异性位移因子指数的形式：-2π[h2a*2U11+...+2hka*b*U12]，其中a*、b*、c*是倒易点阵的单位长度；U11、U22、U33、U23、U13和U12为各项异性位移参数，又称温度因子；h、k、l为衍射指标；平行X射线射向尺寸适合完美的单晶体，当光程差满足条件波长整数倍时，则产生衍射。
根据三维劳厄方程：
a(cosα0-cosα)＝hλ
b(cosβ0-cosβ)＝kλ
c(cosγ0-cosγ)＝lλ
h、k、l均为整数，一组h、k、l称为衍射指标，它规定了特定的衍射方向。
表12氢原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数
/>
表13单晶扭角(°)
/>
/>
表14氢键
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，便于具体和详细地理解本申请的技术方案，但并不能因此而理解为对申请专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本申请提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本申请所附权利要求的保护范围内。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims (11)

1.一种罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型，其特征在于，所述罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：
9.6°±0.2°、10.7°±0.2°、11.0°±0.2°、14.3°±0.2°、17.0°±0.2°、17.1°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、18.4°±0.2°、18.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.3°±0.2°、19.5°±0.2°、20.0°±0.2°、22.0°±0.2°、22.2°±0.2°、23.3°±0.2°、25.0°±0.2°、26.0°±0.2°、27.6°±0.2°与30.6°±0.2°。
2.根据权利要求1所述的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型，其特征在于，所述一水合物I晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
3.根据权利要求1或2所述的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型，其特征在于，所述一水合物I晶型的差示扫描量热曲线在72.4℃±3℃与178.4℃±3℃处具有吸热峰。
4.根据权利要求1或2所述的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型，其特征在于，所述一水合物I晶型的热重谱图在210℃～300℃范围内有57％±1％的失重。
5.根据权利要求1或2所述的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型，其特征在于，所述一水合物I晶型的红外图谱在下列波数处具有吸收峰：
3597cm-1±2cm-1、3427cm-1±2cm-1、3191cm-1±2cm-1、3042cm-1±2cm-1、2967cm-1±2cm-1、2873cm-1±2cm-1、1680cm-1±2cm-1、1615cm-1±2cm-1、1510cm-1±2cm-1、1458cm-1±2cm-1、1396cm-1±2cm-1、1329cm-1±2cm-1、1234cm-1±2cm-1、1167cm-1±2cm-1、1067cm-1±2cm-1、946cm-1±2cm-1、861cm-1±2cm-1、770cm-1±2cm-1、760cm-1±2cm-1、740cm-1±2cm-1、680cm-1±2cm-1、622cm-1±2cm-1、576cm-1±2cm-1、622cm-1±2cm-1、576cm-1±2cm-1、537cm-1±2cm-1与525cm-1±2cm-1。
6.根据权利要求1或2所述的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型，其特征在于，所述一水合物I晶型的单晶的晶胞结构中，一个晶胞包含2个罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物单晶分子。
7.根据权利要求1或2所述的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型，其特征在于，所述一水合物I晶型的单晶的晶胞结构中，独立对称元素为二重螺旋轴。
8.根据权利要求1或2所述的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型，其特征在于，所述一水合物I晶型的单晶的晶体学结构参数如下所示：
9.一种权利要求1～8任一项所述的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将罗哌卡因、美洛昔康和有机溶剂混合，加热回流至溶解，制备反应液；
将所述反应液浓缩至有固体析出，加入反溶剂，继续析出固体，收集固体，干燥，制备所述罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型；
该制备方法还满足如下条件：
(1)所述有机溶剂为丁酮、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种；
(2)所述反溶剂为水、异丙醇和正庚烷中的一种或多种；
(3)所述有机溶剂与所述反溶剂的体积比为(1～5):1；
(4)所述美洛昔康与所述罗哌卡因的摩尔比为1:(1～5)；
(5)所述罗哌卡因和所述美洛昔康的总质量与所述有机溶剂和所述反溶剂的总体积之间的比例为(5mg～20mg):1mL；
(6)加热回流的温度为40℃～100℃；
(7)继续析出固体的时间为10小时～30小时；
(8)继续析出固体的温度为0℃～40℃；
(9)干燥的温度为30℃～60℃；
(10)浓缩的温度为40℃～50℃，压力为-0.2MPa～-0.1MPa。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～8任一项所述的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
11.权利要求1～8任一项所述的罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物I晶型或权利要求10所述的药物组合物在制备治疗局部疼痛的药物中的应用。
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