CN113941004B - 一种高浓度局麻药的缓释组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高浓度局麻药缓释制剂组合物,包含液体油,药学上可接受的氢键供体和药学活性成分。本发明通过在制剂体系中加入合适的氢键供体,可以明显提高活性成分在体系中的浓度,从而减小给药剂量,提高患者顺应性以及临床使用安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种高浓度局麻药的缓释组合物及其制备方法和用途。
背景技术
手术后疼痛是手术后即刻发生的急性疼痛,通常持续不超过3~7天,如果不能在初始状态下被充分控制,则可能发展为慢性疼痛。目前常用的临床治疗手段是采用镇痛泵进行治疗,但是镇痛泵里含有的药物多为阿片类镇痛药和一些辅助镇痛药如曲马多等,尽管疗效较好,但也伴随着一系列副作用如呼吸抑制、恶心呕吐、低血压及潜在成瘾性等。
采用局麻药治疗术后疼痛可以避免上述不良反应,但是局麻药通常作用时间较短,单次给药后药效仅维持数小时,无法满足术后疼痛的治疗周期。因此开发长效局麻药制剂是目前的研究热点。长效局麻药制剂通常采用油缓释体系、以聚合物和脂质为基质的缓释体系、以小分子酯为基质的缓释体系等达到药物缓释的目的。
油缓释体系主要以可注射用植物油和有机溶剂为主,专利201310022657.3公开了一种由镇痛剂、药物溶媒、药物缓释剂组成的镇痛缓释递药系统,其中药物缓释剂为液体油,局麻药在该体系中浓度小于50mg/mL,且有机溶剂用量较大。
以聚合物基质的缓释体系主要包括聚原酸酯、PLGA和PLA。由Heron TherapeuticsInc开发的已通过欧盟批准上市,(HTX-011)复方布比卡因美洛昔康溶液以高分子材料聚原酸酯作为缓释载体,施用于给药部位通过聚原酸酯自身缓慢降解达到缓释效果,该制剂中布比卡因浓度低于30mg/mL,当临床给药体积较大时,聚合物载体在给药部位的长时间滞留可能会产生安全性问题。
以脂质为基质的缓释体系主要为脂质复合物和脂质体。PACIRA开发了一种长效布比卡因多囊脂质体混悬注射液通过将布比卡因包裹在多囊脂质体中起到缓释作用,但是多囊脂质体制备工艺复杂,且对储藏条件要求高,此外布比卡因浓度为13.3mg/mL,临床使用需多点多次注射,给药繁琐,使用不便。专利CN104427977和CN104427976公开了一种以磷脂和油作为缓释载体的非水前体脂质体组合物,含有少量醇作为有机溶剂,局麻药在组合物中公开浓度为0.2~12%w/w,但实施例中浓度仅为4.78%w/w。专利201310403977.3公开了一种含有磷脂的原位凝胶组合物,局麻药含量可为1%~15%w/w,在不含水的情况下,局麻药浓度为150mg/g时无法完全溶解;加入水可提高载药量,但会加快药物释放。专利CN103705439公开了一种含有酰胺类局麻药的脂质凝胶,主要成分为PEG化磷脂和非PEG化磷脂,所含局麻药含量不超过10%w/w。
以小分子酯为基质的缓释体系包括DURECT公司开发的高浓度布比卡因制剂以蔗糖醋酸异丁酸酯作为缓释载体,苯甲醇作为溶剂,其中布比卡因浓度为132mg/mL,相关专利CN101035562显示该制剂中苯甲醇用量约22%w/w,由于有机溶剂用量较大可能存在安全性问题。专利201880079042.5公开了一种含有布比卡因的混合甘油酯组合物,布比卡因以5%~15%w/w浓度溶解在半固体中,但布比卡因浓度超过10%w/w在长期贮存过程中有潜在的药物结晶风险,因此实施例中布比卡因浓度控制在8%w/w。
目前已上市或在研的大部分长效局麻药制剂中由于局麻药浓度较低,临床使用需增大给药体积,由于药物在较长时间内释放,且用药后通常不能撤回,缓释载体在给药部位的长时间滞留,可能影响伤口愈合及其他潜在毒性问题。其他高浓度局麻药制剂通常采用提高有机溶剂用量的方法解决药物在体系中的溶解度问题,但高浓度的有机溶剂同时也会带来安全性风险。
因此,亟需开发一种适于药用的高浓度局麻药缓释制剂,同时具有良好的稳定性、安全性及耐受性。
发明内容
为改善现有技术中存在的问题,第一方面,本发明提供一种药物组合物,包括如下组分:
a.液体油;
b.药学上可接受的氢键供体,所述氢键供体为含有-COOH或-OH的化合物;
c.药学活性成分;
根据本发明的实施方案,所述药物组合物可以进一步包含d.药学上可接受的释放调节剂。
根据本发明的实施方案,所述药物组合物可以进一步包含e.药学上可接受的溶剂。
根据本发明的实施方案,所述a组分液体油选自蓖麻油、芝麻油、玉米油、大豆油、橄榄油、红花油、棉籽油、花生油、鱼油、茶油、杏仁油、巴巴苏油、黑醋栗种子油、琉璃苣油、卡诺拉油、棕榈油、棕榈仁油、向日葵油、中链甘油三酯、二油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的一种或多种组合。
根据本发明的实施方案,所述b组分药学上可接受的氢键供体,选自有机酸、氨基酸和多元醇中的一种或多种。所述有机酸包括醋酸,丙酸,酒石酸,马来酸,丁二酸,富马酸,枸橼酸,山梨酸,苹果酸,辛酸,己酸,丁酸,己二酸,戊酸,庚酸,癸酸,油酸,亚油酸,月桂酸,棕榈酸,乳酸,苯甲酸,龙胆酸的一种或多种;所述氨基酸包括谷氨酸,天冬氨酸;所述多元醇包括乙二醇,甘油,山梨醇,葡萄糖,蔗糖,海藻糖,鼠李糖,丙二醇,甘露醇中的一种或多种。
根据本发明的实施方案,所述c组分药学活性成分不限于治疗类型,并可为抗炎药、局麻药、镇痛药、抗精神失常药、抗焦虑药、镇静催眠药、抗抑郁药、抗高血压药、类固醇激素、抗癫痫药、杀菌剂、抗惊厥药、抗帕金森病药、中枢神经兴奋药、抗精神病药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗甲状腺药、解毒药、止吐药、降糖药、抗结核病药、抗艾滋病药、抗乙肝药、抗肿瘤药、抗排斥药中的一种或多种。
根据本发明的实施方案,合适的药学活性成分可选自下述化合物中的一种或多种的组合:阿司匹林,对乙酰氨基酚,贝诺酯,吲哚美辛,舒林酸,双氯芬酸,双氯芬酸钾,双氯芬酸钠,布洛芬,萘普生,氟比洛芬,氟比洛芬酯、洛索洛芬,萘丁美酮,酮咯酸,保泰松,丁苯羟酸,非诺洛芬,塞来昔布,罗非昔布,Polmacoxib,尼美舒利,美洛昔康,氯诺昔康,吡罗昔康,依托度酸,伐地考昔,帕瑞昔布,艾瑞昔布,卢米昔布。布比卡因,左旋布比卡因,罗哌卡因,甲哌卡因,利多卡因,普鲁卡因,苯佐卡因,丁卡因,达克罗宁。脑啡肽,强啡肽,β-内啡肽,纳曲酮,丁丙诺啡,吗啡,二甲基吗啡,可待因,双氢可待因,羟考酮、氢可酮、纳布啡,芬太尼,舒芬太尼,瑞芬太尼,曲马多,去甲曲马多,他喷他多,地佐辛,喷他佐辛,美沙酮,哌替啶,氯胺酮,地西泮,氯甲西泮,赖右苯丙胺,右丙氧芬,Difelikefalin,Oliceridine。氯丙嗪,三氟丙嗪,美索哒嗪,哌西他嗪,硫利达嗪,氯普噻吨。地西泮,阿普唑仑,氯硝西泮,奥沙西泮,丙咪嗪,阿密曲替林,多虑平,去甲替林,阿莫沙平,反苯环丙胺,苯乙肼。普鲁卡因胺,亚硝酸异戊酯,硝酸甘油,心得安,美托洛尔,哌唑嗪,酚妥拉明,咪噻吩,卡托普利,依那普利。可乐定,右美托咪定,肾上腺素,去甲肾上腺素,替扎尼定,α-甲基多巴,格隆溴铵。可的松,氢化可的松,倍他米松,曲安奈德,地塞米松,地塞米松酯,泼尼松,泼尼松龙,甲泼尼龙,倍氯米松,氯倍他索,黄体酮,睾酮,庚酸睾酮,十一烷酸睾酮,环戊丙酸睾酮,孕酮,氟维司群,别孕烯醇酮,Ganaxolone,苯妥英,乙妥英。苯扎氯铵,苄索氯铵,醋酸磺胺米隆,甲苄索氯铵,呋喃西林,硝甲酚汞。苯巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥。卡比多巴,左旋多巴,阿尼西坦,奥拉西坦,吡拉西坦,多沙普仑,阿立哌唑,奥氮平,氟哌啶醇,喹硫平,利培酮,氯氮平,帕利哌酮,阿替洛尔,比索洛尔,美托洛尔。阿替洛尔,氨氯地平,尼莫地平,单硝酸异山梨酸酯,依前列醇,曲前列尼尔,伊洛前列素,贝前列素。甲巯咪唑,丙巯氧嘧啶,普萘洛尔,纳洛酮,洛非西定,氟马西尼,苯丙胺。格拉司琼,昂丹司琼,托烷司琼,多拉司琼,帕洛诺司琼,东莨菪碱,多潘立酮,格列吡嗪,格列本脲,格列美脲,优降糖,格列齐特,甲苯磺丁脲,利拉鲁肽,艾塞拉肽,度拉鲁肽,索马鲁肽。达芦那韦,多替拉韦钠,恩曲他滨,拉替拉韦,利托那韦,司他夫定,奈韦拉平,齐多夫定,司他夫定,依曲韦林,阿德福韦酯,恩替卡韦,替比夫定,拉米夫定,替诺福韦二吡呋酯,磷丙替诺福韦,氨硫脲,吡嗪酰胺,丙硫异烟胺,环磷酰胺,5-氟尿嘧啶,卡莫司汀,洛莫司汀,马法兰,苯丁酸氮芥,甲氨蝶呤,长春新碱,博来霉素,阿霉素,他莫昔芬,环孢素,他克莫司,依维莫司,西罗莫司以及所述化合物的药学可接受的盐,立体异构体,衍生物。
在一些实施方式中,所述药学活性成分选自酰胺类局麻药,例如选自布比卡因、罗哌卡因、左旋布比卡因、甲哌卡因、利多卡因、丁卡因。
在一些实施方式中,所述药学活性成分除了包含酰胺类局麻药,还进一步包含第二种活性成分,所述第二种活性成分可选自COX受体抑制药、肾上腺素受体激动药和糖皮质激素类药中的一种。所述COX受体抑制药包括非选择性COX抑制药和选择性COX-2抑制药。这些类别中代表的非甾体抗炎药包括,但不限于,下列非选择性COX抑制药:阿司匹林,对乙酰氨基酚,贝诺酯,吲哚美辛,舒林酸,双氯芬酸,双氯芬酸钾,双氯芬酸钠,布洛芬,萘普生,氟比洛芬,洛索洛芬,萘丁美酮,吡罗昔康,酮咯酸,保泰松,丁苯羟酸,非诺洛芬;下列选择性COX-2抑制药:塞来昔布,罗非昔布,尼美舒利,美洛昔康,氯诺昔康,依托度酸,伐地考昔,帕瑞昔布,艾瑞昔布,卢米昔布。以及所述化合物的药学可接受的盐,立体异构体,衍生物。所述的肾上腺素受体激动药主要是α2-肾上腺素受体激动药,包括但不限于可乐定,右美托咪定,肾上腺素,去甲肾上腺素,替扎尼定,α-甲基多巴。所述的糖皮质激素类药包括,但不限于可的松,氢化可的松,倍他米松,曲安奈德,地塞米松,泼尼松,泼尼松龙,甲泼尼龙,倍氯米松,氯倍他索。
在一些实施方式中,所述药学活性成分选自罗哌卡因、布比卡因、左旋布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、丁卡因、美洛昔康、塞来昔布、酮咯酸、曲安奈德中的一种或多种的组合。
在一些实施方式中,所述药学活性成分选自酰胺类局麻药与非甾体抗炎药的组合,例如罗哌卡因和美洛昔康组合物、左旋布比卡因和美洛昔康组合物、布比卡因和美洛昔康组合物、利多卡因和美洛昔康组合物、甲哌卡因和美洛昔康的组合物,罗哌卡因和塞来昔布组合物、布比卡因和塞来昔布组合物、左旋布比卡因和塞来昔布组合物、利多卡因和塞来昔布组合物等。
根据本发明的实施方案,d组分所述药学上可接受的释放调节剂选自甾醇、磷脂、甘油酯、表面活性剂中的一种或几种。所述磷脂和甘油酯用于调节缓释递药系统的粘度,进而调节药物扩散速度,所述甾醇和表面活性剂用于调节缓释递药系统的亲水性,以便达到期望的药物释放速度。
在一些实施方式中,所述甾醇包括胆固醇。在一些实施方式中,所述磷脂包括SPC大豆磷脂酰胆碱(大豆磷脂),EPC(蛋黄磷脂),油菜籽磷脂,向日葵磷脂,DEPC(二芥酰基卵磷脂),DOPC(二油酸酰基卵磷脂),POPC(棕榈酰基油酰基卵磷脂)中的一种或多种。在一些实施方式中,所述甘油酯包括单硬脂酸甘油酯,双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯、双山嵛酸甘油酯、单棕榈酸硬脂酸甘油酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、双棕榈酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯中的一种或多种。在一些实施方式中,所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一些实施方式中,所述表面活性剂包括硬脂酸聚烃氧40酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、硬脂酰聚氧乙烯甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、泊洛沙姆,聚山梨酯,聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯、二油酸甘油酯等。所述泊洛沙姆可选自例如泊洛沙姆407、泊洛沙姆188,所述聚山梨酯可选自例如聚山梨酯80。
根据本发明的实施方案,e组分药学上可接受的溶剂选自醇类、N-甲基吡咯烷酮、苯甲酸苄酯、二甲亚砜中的一种或多种组合。所述醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇,异丙醇,正丁醇,异丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油、苯甲醇、苯乙醇、聚乙二醇。
根据本发明的实施方案,所述组合物还可以进一步包括一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂可用于防止或减少本发明中所述缓释递药系统中磷脂的氧化。本发明提供的抗氧化剂包括但不限于维生素C(抗坏血酸),半胱氨酸盐酸盐,维生素E(生育酚),抗坏血酸棕榈酸酯,谷胱甘肽,α硫辛酸,硫代甘油、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚。
根据本发明的实施方案,所述组合物还可以进一步包括其他药学领域常规的赋形剂,合适的药物赋形剂的实例在Excipients and their use in injectableproducts.PDA J Pharm Sci Technol.第51卷,1997年7-8月,第166-171页和ExcipientSelection In Parenteral Formulation Development,Pharma Times,第45卷,第3期,2013年3月,第65-77页中描述,他们通过引用整体并入本发明中。
根据本发明的实施方案,所述液体油占组合物总量的约20%至约95%(w/w),例如约21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%。在一些实施方案中,所述液体油比例约为25至91%(w/w)。在一些实施方案中,所述液体油比例约为35%至75%(w/w)。
根据本发明的实施方案,所述氢键供体与药学活性成分的摩尔比为0.01:1至50:1,优选的,所述氢键供体与药学活性成分的摩尔比为0.02:1至10:1。在一些实施方案中,所述氢键供体与药学活性成分的摩尔比为0.02:1、0.04:1、0.06:1、0.08:1、0.1:1、0.5:1、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1。
根据本发明的实施方案,所述氢键供体占组合物总量的0.1%至65.0%(w/w)。根据一些实施方案,所述氢键供体占组合物总量的0.1%至60%(w/w),例如0.1%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%、10.5%、11.0%、11.5%、12.0%、12.5%、13.0%、13.5%、14.0%、14.5%、15.0%、15.5%、16%、16.5%、17.0%、17.5%、18.0%、18.5%、19.0%、19.5%、20%、20.5%、21.5%、22%、22.5%、23%、23.5%、24%、24.5%、25%、25.5%、30%、30.5%、40%、40.5%、50%、50.5%、60%。
根据本发明的实施方案,所述药学活性成分占组合物总量的0.1%至50.0%(w/w)。根据一些实施方案,药学活性成分占组合物总量的0.1%至40%(w/w),例如0.1%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%、10.5%、11.0%、11.5%、12.0%、12.5%、13.0%、13.5%、14.0%、14.5%、15.0%、15.5%、16%、16.5%、17.0%、17.5%、18.0%、18.5%、19.0%、19.5%、20%、20.5%、21%、21.5%、22%、22.5%、23%、23.5%、24%、24.5%、25%、25.5%、26%、26.5%、27%、27.5%、28%、28.5%、29%、29.5%、30%、30.5%、31%、31.5%、32%、32.5%、33%、33.5%、34%、34.5%、35%、35.5%、36%、36.5%、37%、37.5%、38%、38.5%、39%、39.5%、40%。在一些实施方式中,药学活性成分占组合物总量的6%(w/w)至40%(w/w),优选的,药学活性成分占组合物总量的8%(w/w)至20%(w/w)。在另一些实施方式中,当药学活性成分选自两种以上时,每种药学活性成分可以占组合物总量的0.1%至15%(w/w),例如0.1%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%、10.5%、11.0%、11.5%、12.0%、12.5%、13.0%、13.5%、14.0%、14.5%、15.0%、16.0%、17.0%、18.0%、19.0%、20%。在另一些实施方式中,当药学活性成分选自两种以上时,至少一种药学活性成分占组合物总量的6%至20%(w/w),优选的,至少一种药学活性成分占组合物总量的8%(w/w)至20%(w/w)。
根据本发明的实施方案,所述药学上可接受的溶剂总量占组合物总量的0%至50%(w/w),在一些实施方案中,所述药学上可接受的溶剂总量可以占组合物总量的0%、0.01%,1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%。在一些实施方式中,所述药学上可接受的溶剂总量占组合物总量的0%至30%(w/w),在一些实施方式中,所述药学上可接受的溶剂总量占组合物总量的0%至10%(w/w)。在另一些实施方式中,当所述药学上可接受的溶剂选自两种以上时,每种溶剂可以占组合物总量的0.01%至30%(w/w),例如0.01%,0.5%,1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%。
根据本发明的实施方案,所述释放调节剂占组合物总量的0%至40%(w/w),优选的,为0.1%至40%(w/w),在一些实施方式中,所述释放调节剂可以占组合物总量的0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%,在一些实施方式中,当所述释放调节剂选自磷脂和甘油酯时,所述释放调节剂用量为5至40%(w/w);在一些实施方式中,当所述释放调节剂选自表面活性剂时,所述释放调节剂用量为0.1%至5%(w/w)。
根据本发明的实施方案,在一些实施方式中,所述药学上可接受的氢键供体与药学活性成分形成复合物,所述复合物在20-100℃下为液体形式,优选的,所述复合物在室温下为液体形式;在一些实施方式中,所述药学上可接受的氢键供体与药学活性成分部分形成复合物。
第二方面,本发明提供由所述药学上可接受的氢键供体与药学活性成分形成的复合物。
第三方面,本发明提供一种药物组合物,包括由所述药学上可接受的氢键供体与药学活性成分形成的复合物。所述药物组合物中,可以进一步包括所述a组分、b组分、c组分、d组分、e组分、抗氧化剂或其他药学领域常规的赋形剂中的一种或多种。所述a组分、b组分、c组分、d组分、e组分、抗氧化剂及其它们占组合物的含量同前文所定义;所述复合物中,所述药学上可接受的氢键供体与药学活性成分的摩尔比为0.02:1至10:1,例如0.02:1、0.04:1、0.06:1、0.08:1、0.1:1、0.5:1、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1。
本发明还提供所述药物组合物的制备方法,包括如下步骤:将所述液体油,药学活性成分,药学上可接受的氢键供体混合。进一步的,所述混合步骤中,还包括添加药学上可接受的释放调节剂、药学上可接受的溶剂或其他药学领域常规的赋形剂中的一种或多种。所述混合,包括采用本领域加热、搅拌方式使得溶液混合充分、均一或使得活性成分溶清。
在一些实施方式中,所述药物组合物的制备方法,包括如下步骤:
(a1)将至少一种药学上的活性成分、药学上可接受的氢键供体混合,在加热条件下搅拌至得到澄清混合液体;
(a2)添加所述药物组合物中的其他成分;
(a3)冷却至室温。
在一些实施方式中,所述药物组合物的制备方法,包括如下步骤:
(a1)将药物组合物中的其他组分、药学上可接受的氢键供体混合,在加热条件下搅拌至得到澄清混合液体;
(a2)加入药学上的活性成分,在加热条件下搅拌至溶清;
(a3)冷却至室温。
本发明提供一种包含前述定义的药物组合物(包括第一方面、第三方面的药物组合物)的缓释制剂,所述制剂作为储库制剂施用,一方面,所述制剂为可注射的。另一方面,所述制剂可以局部给药。
另一方面,所述制剂可皮下注射,周围神经注射,肌内注射或向伤口直接施用。
另一方面,所述制剂适合在皮肤或粘膜给药。
本发明提供的制剂以单次剂量施用,所含药量可以达到止痛、神经阻滞的效果,可用于防止或减轻局部疼痛。
根据一些实施方式,本发明提供的制剂可在给药部位形成形态稳定的储库,可缓慢持续地释放药物,延长药物释放时间,提高治疗效果。
在一些实施方式中,所述制剂施用后可持续有效治疗至少24小时。在一些实施方式中,所述制剂施用后可持续有效治疗至少24至48小时。在一些实施方式中,所述制剂施用后可持续有效治疗至少48至72小时。在一些实施方式中,所述制剂施用后可持续有效治疗至少72小时。根据本发明的实施方案,所述制剂进一步包括填充了所述制剂的包材,所述包材选自以下一种或多种:西林瓶、预灌封注射器、卡式瓶。
术语与缩写
除非另有说明,本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义,包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等,可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构,应当属于本申请说明书记载的范围内。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围,当该数值范围被定义或其仅可为“整数”时,应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如,“0~10的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数。
当该数值范围被定义为“数”或可以包括“整数”或“非整数”时·,应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如,“0~10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数,还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
术语“生物相容性”是指组合物成分与机体之间的相互作用。
术语“药学活性成分”或“活性成分”是指用于治疗疾病的药物。因此,活性成分、药物可替换使用。此处使用的术语“活性成分”或“药物”包括但不限于局部或全身作用的药物活性物质,其可以通过局部给药或通过注射,如皮下、皮内、肌内及关节内注射进行施用。至少一种活性成分存在于本发明的缓释递药系统中。
本发明所用的术语“酰胺型”是指酰胺或卡因类局部麻醉剂,如布比卡因,左旋布比卡因,罗哌卡因,甲哌卡因,利多卡因等。酰胺类局麻药一般由亲脂部分和亲水部分组成,亲脂性部分,可为芳烃或芳杂环,而以苯环作用最强。苯环上引入给电子基团例如氨基等可使活性增强。亲水部分一般为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等,以叔胺最为常见。pKa一般在7.5~7.9之间,生理条件下为离子型。
本发明使用的缩写词具有如下定义:HBD代表氢键供体,SPC为大豆磷脂酰胆碱(大豆磷脂),EPC为蛋黄磷脂酰胆碱(蛋黄磷脂),HSPC为氢化大豆磷脂酰胆碱,DLPC为二月桂酰磷脂酰胆碱,DMPC为二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱,DPPC为二棕榈酰基磷脂酰胆碱,DSPC为二硬脂酰基磷脂酰胆碱,DEPC为二芥酰基卵磷脂,DOPC为二油酸酰基磷脂酰胆碱(二油酸酰基卵磷脂),POPC为棕榈酰基油酰基卵磷脂,BA代表苯甲醇,NMP代表N-甲基吡咯烷酮,DMSO代表二甲基亚砜,BUP代表布比卡因,ROP代表罗哌卡因,MLX代表美洛昔康、CHO代表胆固醇、PRX代表吡罗昔康、LBUP代表左旋布比卡因、LIDO代表利多卡因、TEC代表丁卡因。
有益效果
1)本发明提供了一种高浓度局麻药缓释制剂组合物,本发明所选用的辅料成分具有良好的生物相容性。
2)本发明发现,在体系中加入合适的氢键供体,可以明显提高活性成分在体系中的浓度,从而减小给药剂量,提高患者顺应性、临床使用安全性;
3)本发明的缓释递药液体组合物具有合适的粘度,易于给药,便于临床给药。
4)本发明组合物刺激性小,具有良好的用药安全性及耐受性。
5)本发明的缓释组合物,能够使得活性药物成分实现良好的释放性能,降低突释的可能性。
6)本发明的组合物尤其适用于具有麻醉、镇痛活性的药物制剂开发,相对于其他缓释镇痛药体系具有更多的优势,例如对于镇痛活性成分的释放持续稳定,不仅可以注射给药,而且适用于稳定便捷的局部给药,患者耐受性好,副作用少。
附图说明
图1-1为BUP的H-NMR图谱;
图1-2为BUP盐酸盐的H-NMR图谱;
图1-3为马来酸/BUP(摩尔比1:1)的H-NMR图谱;
图1-4为ROP的H-NMR图谱;
图1-5为ROP盐酸盐的H-NMR图谱;
图1-6为马来酸/ROP(摩尔比1:1)的H-NMR图谱;
图2-1为BUP的显微镜结果:(a)加热前,(b)BUP加热后;
图2-2为BUP/苯甲酸(1:1)的显微镜结果:(a)加热前,(b)BUP加热后;
图2-3为BUP/乳酸(1:1)的显微镜结果:(a)加热前,(b)BUP加热后;
图2-4为BUP/马来酸(1:1)的显微镜结果:(a)加热前,(b)BUP加热后;
图3-1至3-2为组合物4078在犬体内的BUP和MLX血药浓度曲线。
图4-1至4-2为组合物4078在犬体内的BUP和MLX血药浓度曲线。
图5-1为组合物4078和EXPAREL的猪药效对比结果。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解,下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明,而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明,以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品,或者可以通过已知方法制备。
实施例1
局麻药在不同液体油中的溶解度
称取过量局麻药于不同液体油中,25℃150rpm振摇24h,取样检测局麻药在液体油中的溶解度,结果见表1-1。
表1-1局麻药在不同油中的溶解度(mg/g)
蓖麻油 | 大豆油 | 芝麻油 | |
布比卡因 | 72.16 | 32.13 | 27.04 |
罗哌卡因 | 21.41 | 10.74 | 12.64 |
左布比卡因 | 31.83 | 16.66 | 7.93 |
利多卡因 | 304.68 | 183.15 | 156.48 |
丁卡因 | 259.52 | 167.00 | 128.00 |
实施例2
HBD和局麻药的相互作用研究
按表2-1至2-3将不同类型HBD与局麻药按一定摩尔比混合,加热至100~120℃并不断搅拌,观察加热混合后形态变化以及室温放置过夜后的外观变化。
表2-1氨基酸与局麻药的相互作用
HBD | 局麻药 | 摩尔比 | 加热搅拌 |
谷氨酸 | 布比卡因 | 1:1 | 浑浊<sup>1</sup> |
天冬氨酸 | 布比卡因 | 1:1 | 浑浊 |
谷氨酸 | 罗哌卡因 | 1:1 | 浑浊 |
天冬氨酸 | 罗哌卡因 | 1:1 | 浑浊 |
表2-2多元醇与局麻药的相互作用
HBD | 局麻药 | 摩尔比 | 加热搅拌 |
甘油 | 布比卡因 | 1:1 | 浑浊 |
蔗糖 | 布比卡因 | 1:1 | 部分澄清<sup>2</sup> |
甘露醇 | 布比卡因 | 1:1 | 浑浊 |
海藻糖 | 布比卡因 | 1:1 | 分层<sup>3</sup> |
甘油 | 罗哌卡因 | 1:1 | 分层 |
蔗糖 | 罗哌卡因 | 1:1 | 未溶<sup>4</sup> |
甘露醇 | 罗哌卡因 | 1:1 | 未溶 |
海藻糖 | 罗哌卡因 | 1:1 | 未溶 |
表2-3有机酸与局麻药的相互作用
1—浑浊:HBD和局麻药未完全溶解,不澄清溶液
2—部分澄清:HBD和局麻药未完全溶解,溶解部分呈澄清溶液
3—分层:HBD和局麻药完全溶解,静置后分层
4—未溶:HBD和局麻药未溶解,呈固体混合物
5—澄清:HBD和局麻药完全溶解,呈澄清溶液
本发明意外发现,某些HBD如马来酸、苯甲酸、月桂酸、乳酸、枸橼酸、龙胆酸、辛酸等在高温搅拌下与局麻药可形成澄清透明高粘度液体,室温放置后无析出。推测HBD在加热搅拌的条件下可以与局麻药发生相互作用,形成低熔点复合物。
分别对比BUP、BUP盐酸盐、马来酸/BUP(摩尔比1:1)、ROP、ROP盐酸盐、马来酸/ROP(摩尔比1:1)的核磁图谱(图1-1至图1-6),意外发现马来酸/BUP和ROP/马来酸中N-CH-CONH上C-H的化学位移均向低场偏移,与盐酸盐趋势一致,推测马来酸与局麻药中的N发生相互作用,引起C-H偏移。化学位移结果见表2-4。
表2-4 H-NMR化学位移结果
1游离BUP约26%,马来酸/BUP约74%;
2游离ROP约18%,马来酸/ROP约82%。
将形成的复合物与不同油混合,观察混合后外观情况,结果见表2-5。
表2-5 HBD-局麻药复合物在蓖麻油中的互溶研究
复合物 | 蓖麻油 |
马来酸/BUP | √ |
马来酸/ROP | √ |
乳酸/BUP | √ |
BUP盐酸盐 | × |
ROP盐酸盐 | × |
其中√表示可以互溶,×表示无法互溶
结果显示HBD与局麻药形成的复合物可以与油互溶,但BUP盐酸盐和ROP盐酸盐均无法在蓖麻油中溶解,意外发现通过HBD与局麻药间的相互作用,可以提高局麻药在油中的溶解度。
实施例3
药物与酸相互作用研究
按表3-1称量酸和BUP,其中酸和BUP的摩尔比为1:1,室温研磨至混合均匀后,于显微镜下观察加热及降温后的结晶形态变化。结果见图2-1至2-4。
表3-1酸与药物比例
酸种类 | 酸熔点 | 酸加入量mg | BUP加入量mg | 研磨后外观 |
/ | / | 0 | 200 | 无变化 |
乳酸 | 16℃ | 120 | 200 | 变透明 |
苯甲酸 | 122℃ | 80 | 200 | 变粘稠 |
马来酸 | 134℃ | 80 | 200 | 变粘稠 |
表3-2显微镜观察结果
由结果可知,BUP(熔点约107~108℃)加热至120℃结晶完全消失,降温至113℃析晶,本发明意外发现,当BUP和酸按摩尔比1:1混合均匀后,加热至95~105℃,结晶即可完全消失,降至室温无结晶析出。
实施例4
HBD在不同液体油中的溶解情况
取适量HBD,加入不同液体油中,超声,观察HBD在液体油中的溶解情况,结果见表4-1。
表4-1 HBD在不同油中的溶解情况
HBD | 蓖麻油 | 大豆油 |
马来酸 | × | × |
枸橼酸 | × | × |
乳酸 | √ | √ |
苯甲酸 | √ | √ |
其中√表示可以溶清,×表示无法溶清。
表4-1显示部分水溶性酸(如马来酸、枸橼酸等)单独在油中超声无法溶清。
实施例5
HBD/局麻药在不同液体油中的溶解情况研究
按表5-1称取适量酸于液体油中,加入与酸等摩尔比的局麻药,超声2h,冷却至室温,再加入少量局麻药(使得局麻药相对于酸略微过量),并于25℃150rpm振摇2天,观察溶解情况,未完全溶解的样品取样检测局麻药浓度。
表5-1 BUP在HBD/CO中的溶解情况(BUP与HBD摩尔比1:1)
本发明意外发现,在油中无法溶解的HBD,如马来酸,在局麻药存在下,可以在油中溶清,同时可以显著提高局麻药的溶解度,进一步说明HBD与局麻药间的相互作用。
表5-2 BUP在HBD/芝麻油中的溶解情况(BUP与HBD摩尔比1:1)
表5-3 ROP在HBD/蓖麻油中的溶解情况(ROP与HBD摩尔比1:1)
表5-4 LBUP在HBD/蓖麻油中的溶解情况(LBUP与HBD摩尔比1:1)
由表5-2至5-4局麻药浓度结果可知,在液体油中加入HBD后,可以明显提高局麻药在体系中的溶解度。
实施例6
含有不同比例HBD/局麻药的药物组合物
按表6-1至6-8配制不同摩尔比HBD/局麻药的药物组合物,室温放置观察局麻药析出情况。
表6-1蓖麻油/HBD/BUP药物组合物
表6-2蓖麻油/HBD/ROP药物组合物
表6-3蓖麻油/HBD/LBUP药物组合物
表6-4蓖麻油/HBD/LIDO药物组合物
表6-5蓖麻油/HBD/TEC药物组合物
表6-6蓖麻油/HBD/释放调节剂/BUP药物组合物
表6-7蓖麻油/HBD/有机溶剂/BUP药物组合物
表6-8蓖麻油/HBD/有机溶剂/ROP药物组合物
表6-9蓖麻油/HBD/有机溶剂/LBUP药物组合物
实施例7
蓖麻油/HBD药物组合物及体外释放
按表7-1配制含有不同HBD的组合物,取100mg于透析袋中,于37℃100rpm振摇,分别于24h、48h、72h取样检测药物含量,结果见表7-2。
表7-1蓖麻油/HBD药物组合物
表7-2蓖麻油/HBD药物组合物的体外释放
组合物编号 | 2h | 24h | 48h | 72h |
4003 | 77% | 79% | 80% | 82% |
4004 | 55% | 60% | 64% | 67% |
4006 | 44% | 52% | 58% | 64% |
4007 | 11% | 42% | 49% | 55% |
4081 | 3% | 12% | 20% | 28% |
表7-3蓖麻油/HBD药物组合物
表7-4蓖麻油/HBD药物组合物的体外释放
由结果可知,不含酸的组合物药物释放均过慢,72h药物累计释放小于50%,加入HBD可调节药物在组合物中的释放速率,HBD的种类和用量均会影响药物的释放速度,如表7-2和7-4可知,乳酸对布比卡因的释放影响较大,加入乳酸会提高药物的释放速率,可通过降低乳酸用量调节药物的释放速率,或加入释放调节剂适当调节药物的释放速率,见实施例10。
实施例8
蓖麻油/HBD/释放调节剂药物组合物及体外释放
按表8-1处方制备含有不同释放调节剂的组合物,取100mg于透析袋中,于37℃100rpm振摇,分别于24h、48h、72h取样检测药物含量。结果见表8-2。
表8-1蓖麻油/HBD/释放调节剂药物组合物
表8-2蓖麻油/HBD/释放调节剂药物组合物的体外释放
由表8-2可知,加入释放调节剂后,可调节BUP的释放速率,使BUP释放速度降低。
实施例9
蓖麻油/HBD/有机溶剂药物组合物及体外释放
按表9-1处方制备含有不同释放调节剂的组合物,取100mg于透析袋中,于37℃100rpm振摇,分别于24h、48h、72h取样检测药物含量。结果见表9-2。
表9-1蓖麻油/HBD/有机溶剂药物组合物
表9-2蓖麻油/HBD/有机溶剂药物组合物的体外释放
组合物编号 | 2h | 24h | 48h | 72h |
4052 | 19% | 28% | 36% | 42% |
实施例10
蓖麻油/HBD/释放调节剂/有机溶剂药物组合物及体外释放
按表10-1处方制备含有不同释放调节剂的组合物,取100mg于透析袋中,于37℃100rpm振摇,分别于24h、48h、72h取样检测药物含量。结果见表10-2。
表10-1蓖麻油/HBD/释放调节剂/有机溶剂药物组合物
表10-2蓖麻油/HBD/释放调节剂/有机溶剂药物组合物的体外释放
根据表7-2和7-4可知,乳酸对布比卡因的释放影响较大,加入乳酸会提高药物的释放速率。在含有乳酸的体系中加入释放调节剂后(组合物4066),可明显降低药物的释放速度,。因此,可通过加入适当的释放调节剂的方式调节药物的释放速率,达到预期的缓释效果。
实施例11
含有不同抗氧化剂的药物组合物
按表11-1处方组成制备含有不同抗氧化剂的组合物,均可得到稳定的高浓度制剂。
按表11-1含有不同抗氧化剂的组合物
本发明意外发现,HBD可以提高一些水溶性抗氧化剂(如盐酸半胱氨酸)在油体系的溶解度。
实施例12
药物组合物的稳定性研究
按表12-1处方组成制备含有不同HBD的组合物,于60℃放置考察制剂稳定性,结果见表12-2,均可得到较为稳定的制剂。
表12-1含有不同HBD的组合物
表12-2 60℃稳定性
实施例13药物组合物的体内施用
犬体内药代动力学研究如下。重量约10kg的比格犬实验前禁食12小时(取下喂食的食盒)以上,自由饮水,给药后4小时给食。各组按皮下注射6mg/kg进行给药,样品信息见表13-1。各组动物于给药前取0小时、于给药后0.5、1、2、3、6、8、12、24、36、48、60、72和96小时各采集血样约0.5mL至EDTA-2K+抗凝的采血管中,全血经8000rpm离心5min后收集血浆,随后通过LC-MS/MS检测血浆样品中的药物浓度。
表13-1组合物信息
BUP和MLX血药浓度曲线见图3-1和图3-2。
实施例14药物组合物的体内施用
犬体内药代动力学研究如下。重量约10kg的比格犬实验前禁食12小时(取下喂食的食盒)以上,自由饮水,给药后4小时给食。各组按皮下注射6mg/kg进行给药,样品信息见表14-1。各组动物于给药前取0小时、于给药后0.5、1、2、3、6、8、12、24、36、48、60、72和96小时各采集血样约0.5mL至EDTA-2K+抗凝的采血管中,全血经8000rpm离心5min后收集血浆,随后通过LC-MS/MS检测血浆样品中的药物浓度。
表14-1组合物信息
BUP和MLX血药浓度曲线见图4-1和图4-2。
实施例15药物组合物的体内施用
猪药效研究如下。
将吸入麻醉面罩罩住小型猪口和鼻,开启异氟烷吸入诱导及维持麻醉。待小型猪进入麻醉状态后,取俯卧或侧卧位,将左后背区域区域备皮消毒(新洁尔灭,75%酒精,碘伏,75%酒精),于左后背距背中线3cm处,平行于背中线,做长6-7cm切口,切口深及筋膜,不损伤肌肉。对表15-1组合物动物切口内灌注给药,采用灌注后缝合的方式。对于组,在动物手术切口皮肤缝合前,在伤口周围浸润给药(伤口周围多点注射,每个伤口周围注射10个位点),随后缝合皮肤。
痛觉检测方法:采用“up-and-down”法检测:检测前将动物放在约1m*0.5m的长方体空旷箱中适应10min,用等效于1-300g强度的Von Frey细丝,所有动物皆自15g开始使用细丝刺激切口旁0.5cm处皮肤,用力均匀,使细丝弯曲并保持1秒左右,在切口旁0.5cm处皮肤检测3个点,每点间隔5-10秒测试,以测量其痛觉(逃避反应:离开测试者以避开刺激),若动物出现有大于或等于2个检测点出现逃避反应(定义为X)则改用次低强度细丝重复上述操作至逃避反应消失(定义为O),若动物无逃避反应(O)则改用次高强度细丝重复上述操作至出现逃避反应(X),当第一次出现XO或OX后再用次强或次低的细丝按“up-and-down”法测量4次;每次更换细丝测试的间隔为2min。详细记录检测结果并计算出现逃避反应的最低强度和50%逃避阈值(50%threshold),若动物对300g细丝刺激无逃避反应,则认定其痛阈为300g,若动物对1g细丝刺激有逃避反应,则认定其痛阈为1g。右后背区域动物痛觉检测方法同左侧动物痛觉检测方法。测量时间点:所有动物,术前(基础值),术后手术部位1h、3h、5h、24h、36h、48h、72h、96h、120h、144h、168h、192h、216h。结果见图5-1。
表15-1药物组合物
以上,对本发明示例性的实施方式进行了说明。但是,本发明的保护范围不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (20)
1.一种药物组合物,包括如下组分:
a.液体油,所述液体油选自蓖麻油,所述液体油占组合物总量的25%至95%(w/w);
b. 药学上可接受的氢键供体,所述药学上可接受的氢键供体为马来酸,所述药学上可接受的氢键供体占组合物总量的0.1%至5.0%(w/w);
c.药学活性成分,所述药学活性成分选自美洛昔康、布比卡因、罗哌卡因、左旋布比卡因、甲哌卡因、利多卡因、丁卡因中的一种或多种,所述药学活性成分占组合物总量的0.1%(w/w)至50.0%(w/w);
所述药学上可接受的氢键供体与药学活性成分形成复合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包含d. 药学上可接受的释放调节剂和/或e.药学上可接受的溶剂;d组分所述药学上可接受的释放调节剂选自甾醇、磷脂、甘油酯、表面活性剂中的一种或几种;所述甾醇选自胆固醇,所述磷脂选自大豆磷脂酰胆碱,蛋黄磷脂,油菜籽磷脂,向日葵磷脂,二芥酰基卵磷脂,二油酸酰基卵磷脂,棕榈酰基油酰基卵磷脂中的一种或多种;所述甘油酯选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯、双山嵛酸甘油酯、单棕榈酸硬脂酸甘油酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、双棕榈酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯中的一种或多种;所述表面活性剂为非离子型表面活性剂,选自硬脂酸聚烃氧40酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、硬脂酰聚氧乙烯甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯、二油酸甘油酯。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,e组分药学上可接受的溶剂选自醇类、N-甲基吡咯烷酮、苯甲酸苄酯、二甲亚砜中的一种或多种组合。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述组合物还包括一种或多种抗氧化剂。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述液体油占组合物总量的28%至90%(w/w)。
6.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述液体油占组合物总量的30%至90%(w/w)。
7.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述液体油占组合物总量的35%至85%(w/w)。
8.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述液体油占组合物总量的40%至80%(w/w)。
9.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述液体油占组合物总量的45%至65%(w/w)。
10.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述氢键供体占组合物总量的0.1%至4.5%(w/w)。
11.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述氢键供体占组合物总量的0.5%至3.0%(w/w)。
12.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述氢键供体占组合物总量的0.1%至1.0%(w/w)。
13.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药学活性成分占组合物总量的2.0%至40.0%(w/w)。
14.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药学活性成分占组合物总量的3.0%至35.0%(w/w)。
15.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药学活性成分占组合物总量的4.0%至30.0%(w/w)。
16.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述药学上可接受的溶剂总量占组合物总量的0%至50%(w/w);所述释放调节剂占组合物总量的0%至40%(w/w)。
17.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述药学上可接受的溶剂总量占组合物总量的5%至15%(w/w);所述释放调节剂占组合物总量的5%至35%(w/w)。
18.根据权利要求1-17任一项所述药物组合物的制备方法,包括如下步骤:
(a1)将至少一种药学上的活性成分、药学上可接受的氢键供体混合,在加热条件下搅拌至得到澄清混合液体;
(a2)添加所述药物组合物中的其他成分;
(a3)冷却至室温。
19.一种药物制剂,其特征在于,包含根据权利要求1-17任一项所述的药物组合物,所述制剂通过皮下注射,周围神经注射,肌内注射或向伤口直接施用。
20.一种药物制剂,其特征在于,包含根据权利要求1-17任一项所述的药物组合物,所述制剂为在皮肤或粘膜给药。
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