TW202325295A - 緩釋製劑組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種藥物組合物，包含液體油以及至少一種藥學上可接受的凝膠因子。該組合物在常溫下呈現半固體，在給藥部位可直接作為藥物儲庫，便於臨床給藥，刺激性小，具有良好的用藥安全性及耐受性。本發明的組合物尤其適用於具有麻醉、鎮痛活性的藥物製劑開發，相對於其他緩釋鎮痛藥體系具有更多的優勢，對於鎮痛活性成分的釋放持續穩定，不僅可以注射給藥，而且適用於穩定便捷的局部給藥，患者耐受性好，副作用少。
Description
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種緩釋製劑組合物及其製備方法和用途。
手術後疼痛是手術後即刻發生的急性疼痛，通常持續不超過3~7天，如果不能在初始狀態下被充分控制，則可能發展為慢性疼痛。目前常用的臨床治療手段是採用鎮痛泵進行治療，但是鎮痛泵裡含有的藥物多為阿片類鎮痛藥和一些輔助鎮痛藥如曲馬多等，儘管療效較好，但也伴隨著一系列副作用如呼吸抑制、噁心嘔吐、低血壓及潛在成癮性等。
採用局部麻醉藥治療術後疼痛可以避免上述不良反應，但是局部麻醉藥通常作用時間較短，單次給藥後藥效僅維持數小時，無法滿足術後疼痛的治療週期。因此開發長效局部麻醉藥製劑是目前的研究熱點。
迄今為止，上市的長效局部麻醉藥製劑僅有PACIRA開發的布比卡因多囊脂質體混懸注射液，商品名為Exparel
®，用於治療術後疼痛及神經阻滯，鎮痛效果可持續24小時。將布比卡因包裹在多囊脂質體中能起到良好的緩釋作用，但是多囊脂質體製程複雜，且對儲藏條件要求高。
油緩釋體系是開發長效製劑最簡單的手段之一，目前已上市多種藥用油製劑，緩釋作用從1至2天到2至4週不等。專利CN103142458記載一種無成癮性麻醉鎮痛緩釋遞藥系統，主要由鎮痛劑、藥物溶媒、藥物緩釋劑組成。其中鎮痛劑為羅呱卡因(Ropivacaine)，藥物溶媒為苯甲醇、乙醇、苯甲酸苄酯中的一種或兩種，藥物緩釋劑為大豆油和蓖麻油中的一種或兩種，鎮痛持續時間至少為24小時。另外，Min-Quan Hui等製備了以大豆油為緩釋體系的羅呱卡因長效製劑，並進行了犬藥動學研究，與羅呱卡因溶液劑相比，羅呱卡因長效製劑在體內血藥濃度可維持48小時。此外，油緩釋體系在室溫下一般為液體，只能進行注射給藥，給藥方式存在侷限性，在特定部位釋藥存在不確定性。
聚合物緩釋體系也是開發長效製劑的手段之一，常用的聚合物緩釋體系包括聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA）和聚原酸酯（POE）體系等。其中2002年FDA批准的Eligard
®是以PLGA體系作為緩釋基質的長效製劑。另外，LIQUIDIA開發了一種以PLGA體系作為緩釋基質的長效布比卡因製劑LIQ865，目前已進入II期臨床。I期臨床進行了安全性、藥動學和藥效學評價，結果顯示不同劑量下患者均可耐受，且製劑療效可持續至少3天。此外，Heron以聚原酸酯為緩釋載體用於開發長效局部麻醉藥製劑，在專利CN106535886中記載含有醯胺類局部麻醉藥，烯醇類非類固醇抗炎藥和聚原酸酯的組合物及其製備方法。目前Heron公司開發的長效複方製劑HTX011已完成Ⅲ臨床研究，結果顯示術後鎮痛療效可維持3天。針對含有聚合物的緩釋製劑，會存在聚合物體內降解週期長而造成局部蓄積的問題，另外，PLGA類緩釋體系的降解產物包含羥基乙酸和乳酸，酸性降解產物可能會引起給藥部位炎症反應副作用，且不利於治療。
此外，DURECT公司開發了一種以小分子酯作為緩釋載體的長效布比卡因製劑POSIMIR
®，相關專利CN101035562記載一種含有布比卡因、蔗糖醋酸異丁酸酯（SAIB）和苯甲醇的藥物組合物。目前POSIMIR
®已進入III期臨床，但臨床結果與布比卡因溶液相比未表現出統計學差異。
為改善現有技術中存在的問題，本發明提供一種藥物組合物，包括如下成分：
a. 液體油；
b. 至少一種藥學上可接受的凝膠因子，該凝膠因子選自：
脂肪酸，其結構式為C
nH
2n+1COOH；
脂肪醇，其結構式為C
nH
2n+1OH；
脂肪酸甘油酯，其結構式為(C
nH
2n-1O)
2(CH
2)
2CHOC
mH
2m-1；
固醇，其結構式為
，其中，R=C
nH
2n+1；
山梨醇脂肪酸酯，其結構式為
，其中R’=R’’，且R’和R’’選自H或C
nH
2n-1O，R’’’= C
nH
2n-1O；
泊洛沙姆，其結構式為HO(C
2H
4O)
a(C
3H
6O)
b(C
2H
4O)
aH；
聚氧乙烯烷基醚，其結構式為CH
3(CH
2)
a(OCH
2CH
2)
bOH；
聚氧乙烯蓖麻油衍生物；
聚山梨酸酯，其結構式為
或
，其中R=C
nH
2n+1；
硬脂酸聚氧乙烯酯，其結構式為RCO(OCH
2CH
2)
xOH, RCO(OCH
2CH
2)
xOOCR，其中R=CH
3(CH
2)
16；以及
c. 至少一種藥學上的活性成分
根據本發明的實施例，該脂肪酸和脂肪醇的結構式中n=12~22；脂肪酸甘油酯的結構式中n=8~22，m=8~22，且n+m＞20；固醇結構式中取代基為R=C
nH
2n+1，其中n=8~10；山梨醇脂肪酸酯結構式中，取代基R’和R’’選自H或C
nH
2n-1O，R’’’=C
nH
2n-1O，其中n=12~18；泊洛沙姆結構式中a=10~110；b=15~60；聚氧乙烯烷基醚結構式中a=8~19；b=10~60；聚山梨酸酯結構式中，a+b+c+d=4~20，n=8~22；硬脂酸聚氧乙烯酯結構式中x=10~150；例如，該各結構式中的n值彼此獨立，各自可在取值範圍內獨立的選自8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21以及22；該各結構式中的m值彼此獨立，各自可在取值範圍內獨立的選自8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39以及40。
根據本發明的實施例，該藥物組合物還包含d.至少一種藥學上可接受的溶劑。
根據本發明的實施例，該藥物組合物可以進一步包含藥學上可接受的釋放調節劑。
根據本發明的實施例，該液體油選自蓖麻油、芝麻油、玉米油、大豆油、橄欖油、紅花油、棉籽油、花生油、魚油、茶油、杏仁油、巴巴蘇油、黑醋栗種子油、琉璃苣油、卡諾拉油、棕櫚油、棕櫚仁油、向日葵油、中鏈甘油三酯、二油酸甘油酯、單油酸甘油酯中的一種或多種組合。
根據本發明的實施例，該凝膠因子選自該脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸甘油酯、固醇、山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酸酯、硬脂酸聚氧乙烯酯中的一種或多種組合，在一些實施方式中，該凝膠因子選自月桂酸、棕櫚酸、花生酸、十四醇、十六醇、二十二醇、月桂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯，雙硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、C
8-C
18的混合脂肪酸甘油酯、山梨醇棕櫚酸酯、山梨醇硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、椰油酸甘油酯、膽固醇、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油、聚氧乙烯20十六烷基硬脂醯醚、聚氧乙烯2鯨蠟基醚、聚氧乙烯10鯨蠟基醚、聚氧乙烯20鯨蠟基醚、聚氧乙烯4月桂基醚、聚氧乙烯9月桂基醚、聚氧乙烯23月桂基醚、聚氧乙烯2肉豆蔻基醚、聚氧乙烯10肉豆蔻基醚、聚氧乙烯20肉豆蔻基醚、聚氧乙烯2硬脂基醚、聚氧乙烯10硬脂基醚、聚氧乙烯20硬脂基醚、聚氧乙烯100硬脂基醚、聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、硬脂酸聚氧乙烯二酯、硬脂酸聚氧乙烯四酯、硬脂酸聚氧乙烯六酯、硬脂酸聚氧乙烯八酯、硬脂酸聚氧乙烯十二酯、硬脂酸聚氧乙烯二十酯、硬脂酸聚氧乙烯三十酯、硬脂酸聚氧乙烯四十酯、硬脂酸聚氧乙烯五十酯、硬脂酸聚氧乙烯一百酯、硬脂酸聚氧乙烯一百五十酯、二硬脂酸聚氧乙烯四酯、二硬脂酸聚氧乙烯八酯、二硬脂酸聚氧乙烯十二酯、二硬脂酸聚氧乙烯三十二酯、二硬脂酸聚氧乙烯一百五十酯中的一種或多種組合。
根據本發明的實施例，該至少一種藥學活性成分不限於治療類型，並可為抗炎藥、局部麻醉藥、鎮痛藥、抗精神失常藥、抗焦慮藥、鎮靜催眠藥、抗抑鬱藥、抗高血壓藥、類固醇激素、抗癲癇藥、殺菌劑、抗驚厥藥、抗帕金森病藥、中樞神經興奮藥、抗精神病藥、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、抗甲狀腺藥、解毒藥、止吐藥、降糖藥、抗結核病藥、抗愛滋病藥、抗B型肝炎藥、抗腫瘤藥、抗排斥藥及其混合物。
根據本發明的實施例，合適的藥學活性成分可選自下述化合物中的一種或多種的組合：阿司匹林、對乙醯胺基酚、貝諾酯、吲哚美辛、舒林酸、雙氯芬酸、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、氟比洛芬酯、洛索洛芬、萘丁美酮、酮咯酸、保泰松、丁苯羥酸、非諾洛芬、塞來昔布、羅非昔布、Polmacoxib、尼美舒利、美洛昔康、氯諾昔康、吡羅昔康、依託度酸、伐地考昔、帕瑞昔布、艾瑞昔布、盧米昔布、布比卡因、左旋布比卡因、羅呱卡因、甲呱卡因、利多卡因、普魯卡因、苯佐卡因、丁卡因、達克羅寧。腦啡肽、強啡肽、β-內啡肽、納曲酮、丁丙諾啡、嗎啡、二甲基嗎啡、可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫可酮、納布啡、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、曲馬多、去甲曲馬多、他噴他多、地佐辛、噴他佐辛、美沙酮、呱替啶、氯胺酮、地西泮、氯甲西泮、賴右苯丙胺、右丙氧芬、Difelikefalin、Oliceridine、氯丙嗪、三氟丙嗪、美索噠嗪、呱西他嗪、硫利達嗪、氯普噻噸、地西泮、阿普唑侖、氯硝西泮、奧沙西泮、丙咪嗪、阿密曲替林、多慮平、去甲替林、阿莫沙平、反苯環丙胺、苯乙肼、普魯卡因胺、亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、心得安、美托洛爾、呱唑嗪、酚妥拉明、咪噻吩、卡托普利、依那普利、可樂定、右美托咪定、腎上腺素、去甲腎上腺素、替紮尼定、α-甲基多巴、格隆溴銨、可的松、氫化可的松、倍他米松、曲安奈德、地塞米松、地塞米松酯、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍氯米松、氯倍他索、黃體酮、睪酮、庚酸睪酮、十一烷酸睪酮、環戊丙酸睪酮、孕酮、氟維司群、別孕烯醇酮、Ganaxolone、苯妥英、乙妥英、苯紮氯銨、苄索氯銨、醋酸磺胺米隆、甲苄索氯銨、呋喃西林、硝甲酚汞、苯巴比妥、異戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、卡比多巴、左旋多巴、阿尼西坦、奧拉西坦、吡拉西坦、多沙普侖、阿立呱唑、奧氮平、氟呱啶醇、喹硫平、利培酮、氯氮平、帕利呱酮、阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、氨氯地平、尼莫地平、單硝酸異山梨酸酯、依前列醇、曲前列尼爾、伊洛前列素、貝前列素、甲巰咪唑、丙巰氧嘧啶、普萘洛爾、納洛酮、洛非西定、氟馬西尼、苯丙胺、格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、朵拉司瓊、帕洛諾司瓊、東莨菪鹼、多潘立酮、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、優降糖、格列齊特、甲苯磺丁脲、利拉魯肽、艾塞拉肽、度拉魯肽、索馬魯肽、達蘆那韋、多替拉韋鈉、恩曲他濱、拉替拉韋、利托那韋、司他夫定、奈韋拉平、齊多夫定、司他夫定、依曲韋林、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定、替諾福韋二吡呋酯、磷丙替諾福韋、氨硫脲、吡嗪醯胺、丙硫異煙胺、環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、卡莫司汀、洛莫司汀、馬法蘭、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、長春新鹼、博來黴素、阿黴素、他莫昔芬、環孢素、他克莫司、依維莫司、西羅莫司以及該化合物的藥學可接受的鹽、立體異構物及衍生物。
根據本發明的實施例，該藥學活性成分選自醯胺類局部麻醉藥，例如選自布比卡因、羅呱卡因、左旋布比卡因、甲呱卡因、利多卡因及其鹽。該醯胺類局部麻醉藥的鹽可以選自其脂肪酸鹽和水溶性鹽，形成鹽的酸包括月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、棕櫚酸、山嵛酸、花生酸、鹽酸、磺酸、磷酸、醋酸、檸檬酸等。
根據本發明的實施例，該藥學活性成分除了包含醯胺類局部麻醉藥，還進一步包含第二種活性成分，該藥學活性成分可選自COX受體抑制藥、腎上腺素受體激動藥和糖皮質激素類藥中的一種。該COX受體抑制藥包括非選擇性COX抑制藥和選擇性COX-2抑制藥。這些類別中代表的非類固醇抗炎藥包括，但不限於，下列非選擇性COX抑制藥：阿司匹林、對乙醯胺基酚、貝諾酯、吲哚美辛、舒林酸、雙氯芬酸、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、洛索洛芬、萘丁美酮、吡羅昔康、酮咯酸、保泰松、丁苯羥酸、非諾洛芬；下列選擇性COX-2抑制藥：塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利、美洛昔康、氯諾昔康、依託度酸、伐地考昔、帕瑞昔布、艾瑞昔布、盧米昔布。以及該化合物的藥學可接受的鹽、立體異構物及衍生物。該腎上腺素受體激動藥主要是α2-腎上腺素受體激動藥，包括但不限於可樂定、右美托咪定、腎上腺素、去甲腎上腺素、替紮尼定、α-甲基多巴。該糖皮質激素類藥包括但不限於可的松、氫化可的松、倍他米松、曲安奈德、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍氯米松、氯倍他索。
在一些實施方式中，該藥學活性成分選自羅呱卡因、布比卡因、左旋布比卡因、美洛昔康、塞來昔布、酮洛芬、曲安奈德中的一種或幾種的組合。
在一些實施方式中，該藥學活性成分選自醯胺類局部麻醉藥與非類固醇抗炎藥的組合，例如羅呱卡因和美洛昔康組合物、左旋布比卡因和美洛昔康組合物、布比卡因和美洛昔康組合物、羅呱卡因和塞來昔布組合物、左旋布比卡因和塞來昔布組合物、布比卡因和塞來昔布組合物等。
根據本發明的實施例，該藥學上可接受的釋放調節劑選自小分子酯類和表面活性劑。該小分子酯類為三醋酸甘油酯、硬脂酸異丙酯、月桂酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、苯甲酸苄酯。
在一些實施方式中，該表面活性劑為非離子型表面活性劑。
在一些實施方式中，該表面活性劑包括大豆磷脂、蛋黃磷脂、二芥醯基卵磷脂、二油酸醯基卵磷脂、硬脂酸聚烴氧40酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂醯聚氧乙烯甘油酯、硬脂醯聚氧乙烯甘油酯、油醯聚氧乙烯甘油酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、泊洛沙姆、聚山梨酯、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、丙二醇單辛酸酯等。該泊洛沙姆可選自例如泊洛沙姆407、泊洛沙姆188，該聚山梨酯可選自例如聚山梨酯80。
根據本發明的實施例，該組合物還可以進一步包括一種或多種抗氧化劑。抗氧化劑可用於防止或減少本發明中該緩釋遞藥系統中磷脂或液體油的氧化。本發明提供的抗氧化劑包括但不限於維生素C（抗壞血酸）、半胱氨酸或其鹽酸鹽、維生素E（生育酚）、抗壞血酸棕櫚酸酯、谷胱甘肽、α硫辛酸、硫代甘油。
根據本發明的實施例，該組合物還可以進一步包括其他藥學領域常規的賦形劑，合適的藥物賦形劑的實例在Excipients and their use in injectable products. PDA J Pharm Sci Technol. 第51卷，1997年7-8月，第166至171頁和Excipient Selection In Parenteral Formulation Development，Pharma Times，第45卷，第3期，2013年3月，第65至77頁中描述，它們通過引用整體併入本發明中。
根據本發明的實施例，該液體油占組合物總量的約20%至約90%（w/w），例如約21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%。在一些實施例中，該液體油比例約為30至90%（w/w）。在一些實施例中，該液體油比例約為40%至85%（w/w）。
根據本發明的實施例，該凝膠因子占組合物總量的2%至50%（w/w），例如2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%。在一些實施例中，該凝膠因子占組合物總量2%至30%（w/w）。
根據本發明的實施例，該藥學活性成分占組合物總量的0.1%至50.0%（w/w）。根據一些實施例，藥學活性成分占組合物總量的0.1%至15%（w/w），例如0.1%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%、10.5%、11.0%、11.5%、12.0%、12.5%、13.0%、13.5%、14.0%、14.5%、15.0%。根據一些實施方式，藥學活性成分以3%（w/w）至10%（w/w）的量存在。根據一些實施方式，當藥學活性成分選自兩種以上時，每種藥學活性成分可以占組合物總量的0.1%至10%（w/w），例如0.1%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%。
根據本發明的實施例，該溶劑總量占組合物總量的0%至50%（w/w），在一些實施例中，該藥物組合物中不含有溶劑（溶劑總量占組合物總量的0%），在一些實施例中，該溶劑總量可以占組合物總量的0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%。在一些實施例中，該溶劑總量占組合物總量的10%至50%（w/w），在一些實施例中，該溶劑總量占組合物總量的10%至30%（w/w）。
根據本發明的實施例，該溶劑為非水溶劑，該非水溶劑選自醇類、N-甲基吡咯烷酮、苯甲酸苄酯、二甲亞碸中的一種或多種組合。該醇類選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油、苯甲醇、苯乙醇、聚乙二醇。
根據本發明的實施例，該釋放調節劑占組合物總量的0%至40%（w/w），優選的，為0.1%至40%（w/w），在一些實施方式中，該釋放調節劑可以占組合物總量的0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%，在一些實施方式中，當該釋放調節劑選自小分子酯類時，該釋放調節劑用量為1~35%；在一些實施方式中，當該釋放調節劑選自表面活性劑時，該釋放調節劑用量為0.1%至5%（w/w）。
本發明提供的藥物組合物為半固體製劑。在本發明的藥物組合物中，該藥學上可接受的溶劑和釋放調節劑可以作為黏度調節劑，使該組合物適於注射。在一些實施方式中，在30 ℃時，該組合物的黏度小於20000 cP。在一些實施方式中，在30 ℃時該組合物的黏度在5000至10000 cP的範圍內。在一些實施方式中，在30 ℃時，該組合物的黏度在3000至5000 cP的範圍內。在一些實施方式中，在30 ℃時，該組合物的黏度在1000至3000 cP的範圍內。在一些實施方式中，在30 ℃時，該組合物的黏度在100至1000 cP的範圍內。
本發明提供了一種該藥物組合物的製備方法，包括如下步驟：
（a1）將液體油、藥學上可接受的凝膠因子混合，在加熱條件下攪拌至澄清均一的混合溶液；
（a2）將至少一種藥學上的活性成分添加到該混合溶液中，攪拌至形成均一混合物；
（a3）將（a2）形成的均一混合物冷卻至室溫。
根據本發明的實施例，該步驟（a1）的混合還包括加入至少一種藥學上可接受的溶劑和釋放調節劑，例如，該步驟（a1）可以為將液體油、凝膠因子、至少一種藥學上的活性成分與至少一種藥學上可接受的溶劑混合；該步驟（a1）可以為將液體油、凝膠因子、至少一種藥學上的活性成分、釋放調節劑與至少一種藥學上可接受的溶劑混合。
在一些實施方式中，該方法包括：
1. 在50~70 ℃下將液體油、凝膠因子和藥學上的活性分子混合，直至得到澄清透明溶液。
2. 將熱溶液過0.22 μm濾膜除菌。
3. 將該過濾後的混合溶液冷卻至室溫。
在一些實施方式中，該方法包括：
1. 在50~70 ℃下將液體油、凝膠因子、藥學上的活性分子和藥學上的溶劑混合，直至得到澄清透明溶液。
2. 將熱溶液過0.22 μm濾膜除菌。
3. 將該過濾後的混合溶液冷卻至室溫。
在一些實施方式中，該方法包括：
1. 在50~70 ℃下將液體油、凝膠因子、藥學上的活性分子、藥學上的溶劑和釋放調節劑混合，直至得到澄清透明溶液。
2. 將熱溶液過0.22 μm濾膜除菌。
3. 將該過濾後的混合溶液冷卻至室溫。
在一些實施方式中，可以根據不同藥學活性分子的性質，將較難溶解的活性分子先溶於部分溶劑，再加入由液體油、凝膠因子、剩餘部分溶劑加熱混合形成的溶液中而製備所需的藥物組合物。
在一些實施方式中，該方法包括：
1. 在50~70 ℃下將液體油、凝膠因子和部分溶劑混合，直至得到澄清透明溶液。
2. 將藥學上的活性分子加入部分溶劑中，直至完全溶解。
3. 將藥物溶液與1中的溶液混合均勻。
4. 將熱溶液過0.22 μm濾膜除菌。
5. 將該過濾後的混合溶液冷卻至室溫。
在一些實施方式中，可以根據不同藥學活性分子的性質，將較難溶解的活性分子先溶於部分溶劑，再加入由液體油、凝膠因子、部分溶劑、釋放調節劑加熱混合形成的溶液中而製備所需的藥物組合物。
在一些實施方式中，該方法包括：
1.在50~70 ℃下將液體油、凝膠因子，部分溶劑和釋放調節劑混合，直至得到澄清透明溶液。
2.將藥學上的活性分子加入部分溶劑中，直至完全溶解。
3.將藥物溶液與1中的溶液混合均勻。
4.將熱溶液過0.22 μm濾膜除菌。
5.將該過濾後的混合溶液冷卻至室溫。
本發明所述的藥物組合物的製備方法，在一些實施方式中，混合溶液自然冷卻至室溫；在一些實施方式中，混合溶液迅速冷卻凝固後於室溫放置；在一些實施方式中，混合溶液迅速冷卻凝固後於特定溫度保溫一定時間後於室溫放置；在一些實施方式中，混合溶液在體系熔融溫度下保溫凝固後於室溫放置；在一些實施方式中，混合溶液在體系熔融溫度下保溫凝固後於特定溫度保溫一定時間後於室溫放置。
本發明提供一種包含該藥物組合物的緩釋製劑，該製劑作為儲庫製劑施用，一方面，該製劑為可注射的。另一方面，該製劑可以局部給藥。
另一方面，該製劑可皮下注射，周圍神經注射，肌內注射或向傷口直接施用。
另一方面，該製劑適合在皮膚或黏膜給藥。
本發明提供的製劑以單次劑量施用，所含藥量可以達到止痛、神經阻滯的效果，可用於防止或減輕局部疼痛。
根據一些實施方式，本發明提供的製劑可在給藥部位形成形態穩定的儲庫，可緩慢持續地釋放藥物，延長局部麻藥釋放時間，提高治療效果。
在一些實施方式中，該製劑施用後可持續有效治療至少24小時。在一些實施方式中，該製劑施用後可持續有效治療至少24至48小時。在一些實施方式中，該製劑施用後可持續有效治療至少48至72小時。在一些實施方式中，該製劑施用後可持續有效治療至少72小時。根據本發明的實施例，該製劑進一步包括填充了該製劑的包材，該包材選自以下一種或多種：西林瓶、預灌封注射器、卡式瓶。
術語與縮寫
除非另有說明，本申請說明書和請求項中記載的基團和術語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、優選的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合後的基團定義及化合物結構，應當屬於本申請說明書記載的範圍內。
本申請說明書和請求項記載的數值範圍，當該數值範圍被定義或其僅可為「整數」時，應當理解為記載了該範圍的兩個端點以及該範圍內的每一個整數。例如，「0~10的整數」應當理解為記載了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一個整數。
當該數值範圍被定義為「數」或可以包括「整數」或「非整數」時·，應當理解為記載了該範圍的兩個端點、該範圍內的每一個整數以及該範圍內的每一個小數。例如，「0~10的數」應當理解為不僅記載了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一個整數，還至少記載了其中每一個整數分別與0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
術語「生物相容性」是指組合物成分與機體之間的相互作用。
術語「活性成分」是指用於治療疾病的藥物。因此，活性成分、藥物可替換使用。此處使用的術語「活性成分」或「藥物」包括但不限於局部或全身作用的藥物活性物質，其可以通過局部給藥或通過注射，如皮下、皮內、肌內及關節內注射進行施用。至少一種活性成分存在於本發明的緩釋遞藥系統中。
術語「油凝膠」是指在液態油中添加凝膠因子而得到的一種熱可逆、半固體狀且具有一定黏彈性的分散體系。
術語「凝膠因子」是指分子中具有親脂結構和可相互作用位元點，並且具有一定表面活性以及熱可逆性的一類物質。
術語「半固體」是指在一定壓力下可流動的形態。更具體地，半固體通常在30 ℃下黏度在100至50000 cP之間的黏度，特別是在30 ℃下100至20000 cP的之間黏度。
術語「小分子酯類」是指分子量小於500的酯類，室溫下為液體。
本發明所用的術語「醯胺型」是指醯胺或卡因類局部麻醉劑，如布比卡因、左旋布比卡因、羅呱卡因、甲呱卡因、利多卡因等。醯胺類局部麻醉藥一般由親脂部分和親水部分組成，親脂性部分，可為芳烴或芳雜環，而以苯環作用最強。苯環上引入給電子基團例如氨基等可使活性增強。親水部分一般為仲胺、叔胺或吡咯烷、呱啶、嗎啉等，以叔胺最為常見。pKa一般在7.5~7.9之間，生理條件下為離子型。
有益效果
1）本發明提供了一種緩釋製劑組合物，該組合物製劑在常溫下呈現半固體，在給藥部位可直接作為藥物儲庫。本發明所選用的凝膠因子，與製劑其他成分具有良好的生物相容性，在液體油中可通過自組裝形成反向雙層奈米結構，反向雙層結構隨後生長、組織形成片狀微結構，最終形成連續、穩定的三維網路結構，且該網路結構具有良好的持油性。整個體系的機械強度與性能能夠支撐與滿足活性成分的釋放性能。
2）本發明還進一步發現，在製劑體系中加入合適的釋放調節劑，可以進一步改良活性成分的釋放性能，減少油凝膠黏度等；
3）本發明的緩釋遞藥液體組合物具有合適的黏度，易於給藥；本發明的緩釋遞藥半固體組合物可直接施用於給藥部位，便於臨床給藥。
4）本發明組合物刺激性小，具有良好的用藥安全性及耐受性。
5）本發明提供的緩釋製劑系統，能夠使得活性藥物成分實現良好的釋放性能，降低突釋的可能性。
6）本發明的組合物尤其適用於具有麻醉、鎮痛活性的藥物製劑開發，相對於其他緩釋鎮痛藥體系具有更多的優勢，例如對於鎮痛活性成分的釋放持續穩定，不僅可以注射給藥，而且適用於穩定便捷的局部給藥，患者耐受性好，副作用少。
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備。
實驗動物來源：
比格犬：江蘇亞東實驗動物研究院有限公司
大鼠：南通大學動物實驗中心
實施例1：幾種凝膠因子的臨界凝膠濃度。
分別配製含有不同比例凝膠因子的處方，在室溫下靜置12小時，將西林瓶倒置，觀察西林瓶中製劑的流動情況，篩選成膠的臨界凝膠濃度，結果見表1-1、表1-2和表1-3。所測試的凝膠因子包括脂肪酸、脂肪醇、單一的脂肪酸甘油酯和混合脂肪酸甘油酯以及固醇，其中，單一脂肪酸甘油酯是相同的脂肪酸與甘油酯化而成，而混合脂肪酸則由不同的脂肪酸與甘油酯化形成。本發明在實施過程中意外的發現，當脂肪酸碳鏈小於12個碳原子時，凝膠因子相互聚集的能力較弱，無法形成三維網路結構使液體油固化，但是當凝膠因子的脂肪酸碳鏈部分大於12個碳原子時，則可以形成三維網路結構使液體油凝膠化。如下表1-1所示，當選用含有10個碳原子的癸酸作為凝膠因子時，增加癸酸用量至40%（w/w），仍無法形成油凝膠，又如下表1-2和1-3所示，當選用辛酸甘油酯和辛酸癸酸單雙甘油酯作為凝膠因子時，用量為30%（w/w）時，無法形成油凝膠，而當選用的凝膠因子為含有18個碳原子的硬脂酸作為凝膠因子時，在小於10%（w/w）的用量下可以使液體油凝膠化；此外，發明人還意外的發現，當選用混合脂肪酸甘油酯（碳鏈一般為C8~C18脂肪酸），在10%（w/w）的用量下可以使液體油凝膠化。
表1-1 脂肪酸類臨界凝膠濃度
√：倒置流動；×：倒置不流動
| 凝膠因子濃度 | 倒置流動情況 | |||
| %（w/w） | 癸酸 | 月桂酸 | 棕櫚酸 | 花生酸 |
| 1 | / | / | / | √ |
| 2 | / | / | / | × |
| 5 | / | / | √ | / |
| 8 | / | / | × | / |
| 15 | √ | √ | × | / |
| 20 | √ | × | / | / |
| 40 | √ | × | × | × |
表1-2 脂肪醇類臨界凝膠濃度
√：倒置流動；×：倒置不流動
| 凝膠因子濃度 | 倒置流動情況 | |||
| %（w/w） | 十二醇 | 十四醇 | 十六醇 | 二十二醇 |
| 4 | / | / | / | √ |
| 5 | / | / | / | × |
| 6 | / | / | √ | / |
| 7 | / | / | √ | / |
| 8 | / | / | × | / |
| 10 | / | √ | × | / |
| 12 | / | √ | / | / |
| 15 | / | × | / | / |
| 20 | √ | × | / | / |
| 50 | √ | / | / | / |
表1-3 脂肪酸甘油酯類臨界凝膠濃度
√：倒置流動；×：倒置不流動
| 凝膠因子濃度 | 倒置流動情況 | |||
| %（w/w） | 辛酸甘油酯 | 單硬脂酸甘油酯 | 雙硬脂酸甘油酯 | 山嵛酸甘油酯 |
| 5 | / | √ | √ | √ |
| 6 | / | √ | × | × |
| 6.5 | / | × | / | / |
| 10 | √ | × | / | × |
| 30 | √ | / | / | / |
| 60 | √ | / | / | / |
表1-4 混合脂肪酸甘油酯類臨界凝膠濃度
√：倒置流動；×：倒置不流動
| 凝膠因子濃度 | 倒置流動情況 | |
| %（w/w） | 辛酸癸酸單雙甘油酯 | C8~C18脂肪酸甘油酯（硬脂） |
| 5 | / | √ |
| 8 | / | √ |
| 10 | √ | × |
| 20 | √ | × |
| 50 | √ | × |
表1-5 山梨醇脂肪酸酯類臨界凝膠濃度
√：倒置流動；×：倒置不流動
| 凝膠因子濃度 | 倒置流動情況 | |
| %（w/w） | 山梨醇棕櫚酸酯 | 山梨醇硬脂酸酯 |
| 10 | √ | √ |
| 20 | × | × |
| 50 | × | × |
表1-6 固醇類臨界凝膠濃度
√：倒置流動；×：倒置不流動
| 凝膠因子濃度 | 倒置流動情況 |
| %（w/w） | 膽固醇 |
| 5 | √ |
| 6 | √ |
| 8 | × |
| 10 | × |
實施例2：含有不同比例凝膠因子的油凝膠組合物。
按照下表2-1中所示的每種成分製備含有不同比例凝膠因子的藥物組合物。首先將美洛昔康溶於N-甲基吡咯烷酮中，配製成50 mg/g的美洛昔康濃溶液，在70 ℃下將羅呱卡因、凝膠因子加入液體油、苯甲醇、美洛昔康溶液中，邊加熱邊攪拌直至形成透明均一的溶液，冷卻至室溫形成固態凝膠狀物質。
表2-1
| 組合物編號 | 蓖麻油 | 單硬脂酸甘油酯 | 羅呱卡因 | 美洛昔康溶液 | N-甲基吡咯烷酮 |
| wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | |
| R130 | 59.1 | 22.2 | 5.0 | 3.7 | 10.0 |
| R131 | 61.3 | 20.0 | 5.0 | 3.7 | 10.0 |
| R132 | 66.3 | 15.0 | 5.0 | 3.7 | 10.0 |
| R172 | 69.3 | 12.0 | 5.0 | 3.7 | 10.0 |
| R171 | 71.3 | 10.0 | 5.0 | 3.7 | 10.0 |
| R155 | 72.8 | 8.5 | 5.0 | 3.7 | 10.0 |
實施例3：油凝膠的持油性研究。
稱取一定量來自實施例2的藥物組合物，置於離心管中，以轉速9000 rpm進行離心，時間為15分鐘，離心後將離心管倒置約40分鐘，瀝乾離心出來的油，按照以下公式計算油凝膠的持油性，結果顯示於表3-1中。
m
1為離心管的質量(g) ;
m
2為離心管與油凝膠系統的質量(g) ;
m
3為離心後離心管與沉澱的質量(g) ;
x 為甘油酯占油凝膠的質量比。
表3-1
| 組合物編號 | 甘油酯的質量比（w/w） | 離心管質量m 1（g） | 離心管凝膠總質量m 2（g） | 離心後瀝乾後質量m 3（g） | 持油性 |
| R130 | 22.2% | 1.710 | 4.683 | 4.678 | 99.8% |
| R131 | 20.0% | 1.758 | 4.794 | 4.793 | 100.0% |
| R132 | 15.0% | 1.719 | 4.755 | 4.754 | 100.0% |
| R172 | 12.0% | 3.580 | 6.257 | 6.222 | 98.5% |
| R171 | 10.0% | 3.531 | 6.149 | 6.058 | 96.1% |
| R155 | 8.5% | 1.740 | 4.711 | 4.332 | 86.1% |
持油性是評價油凝膠結構穩定性的指標之一，為了保證凝膠因子對液體油的固化能力，防止在長期放置過程中液體油析出的現象，需對製劑的持油性進行研究，考察油凝膠中最大載油能力。實施例2和實施例3以單硬脂酸甘油酯為例，對比了不同比例甘油酯形成的油凝膠的載油能力。結果見表3-1，當凝膠因子所占比例增大，離心時油凝膠三維網路結構的持油能力也增強，當凝膠因子為單硬脂酸甘油酯時，單硬脂酸甘油酯比例為12%以上時，油凝膠的持油性維持在98%以上。
實施例4：含有不同液體油的油凝膠組合物。
按照下表4-1中所示的每種成分製備含有不同液體油藥物組合物。首先將美洛昔康溶於N-甲基吡咯烷酮中，配製成50 mg/g的美洛昔康濃溶液，在70 ℃下將液體油、凝膠因子、羅呱卡因、美洛昔康濃溶液、苯甲醇混合，邊加熱邊攪拌直至形成透明均一的溶液，冷卻至室溫形成固態凝膠狀物質。該實施例選用不同天然植物油和合成油中鏈甘油三酯進行了處方研究，實驗表明所有液體油和凝膠因子在加熱條件下能得到澄清透明的溶液，室溫冷卻後均呈固態化，倒置不流動。
表4-1
| 組合物 編號 | 液體油種類 | 液體油 | 山嵛酸甘油酯 | 羅呱卡因 | 美洛昔康溶液 | 非水溶劑 | 室溫狀態 |
| wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | |||
| R74 | 蓖麻油 | 65.3 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 液體→凝固 |
| R77 | 大豆油 | 65.3 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 液體→凝固 |
| R106 | 中鏈甘油三酯 | 65.3 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 液體→凝固 |
| R108 | 玉米油 | 65.3 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 液體→凝固 |
| R109 | 芝麻油 | 65.3 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 液體→凝固 |
實施例5：羅呱卡因和美洛昔康從油凝膠中的體外釋放。
將100 mg來自實施例4的油凝膠組合物加入透析袋中，置於裝有200 mL的磷酸鹽緩衝液的管中來測定羅呱卡因從實施例4組合物中的釋放。在37 ℃下振搖，分別於24小時、48小時、72小時從管中取1 mL磷酸鹽緩衝液。通過HPLC檢測每份樣品中羅呱卡因和美洛昔康的濃度。結果顯示於下表5-1中。本發明在實施過程中意外的發現，與其他液體油相比，藥物在採用蓖麻油製備的油凝膠中釋放更加緩慢，緩釋效果最好，而選用中鏈甘油三酯製備的油凝膠製劑緩釋效果較弱。
表5-1 羅呱卡因和美洛昔康在不同油凝膠中的體外釋放
| 組合物編號 | 液體油種類 | 羅呱卡因釋放累計百分比 | 美洛昔康釋放累計百分比 | ||||
| 24小時 | 48小時 | 72小時 | 24小時 | 48小時 | 72小時 | ||
| R74 | 蓖麻油 | 26.62 | 43.93 | 58.08 | 35.74 | 56.49 | 72.18 |
| R77 | 大豆油 | 87.96 | 91.18 | 92.24 | 87.91 | 88.07 | 88.84 |
| R106 | 中鏈甘油三酯 | 92.40 | 97.44 | 98.21 | 109.15 | 109.01 | 108.61 |
| R108 | 玉米油 | 88.02 | 92.23 | 93.13 | 98.92 | 97.55 | 99.62 |
| R109 | 芝麻油 | 83.88 | 90.73 | 91.73 | 97.20 | 99.21 | 100.09 |
實施例6：含有不同非水溶劑的油凝膠組合物。
按照下表6-1中所示的每種成分製備含有不同非水溶劑的油凝膠組合物。首先將美洛昔康溶於N-甲基吡咯烷酮中，配製成50 mg/g的美洛昔康濃溶液，在70 ℃下將液體油、凝膠因子、羅呱卡因、美洛昔康濃溶液、非水溶劑混合，邊加熱邊攪拌直至形成透明均一的溶液，冷卻至室溫形成固態凝膠狀物質。
表6-1
| 組合物編號 | 有機溶劑種類 | 液體油 | 山嵛酸甘油酯 | 羅呱卡因 | 美洛昔康溶液 | 非水溶劑 |
| wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | ||
| R74 | 苯甲醇 | 65.3 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 |
| R78 | 無水乙醇 | 65.3 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 |
實施例7：羅呱卡因和美洛昔康從油凝膠中的體外釋放。
將100 mg來自實施例6的油凝膠組合物加入透析袋中，置於裝有200 mL的磷酸鹽緩衝液的管中來測定羅呱卡因從實施例6組合物中的釋放。在37 ℃下振搖，分別於24小時、48小時、72小時從管中取1 mL磷酸鹽緩衝液。通過HPLC檢測每份樣品中羅呱卡因和美洛昔康的濃度。結果顯示於下表7-1中。
表7-1 羅呱卡因和美洛昔康在不同油凝膠中的體外釋放
| 組合物編號 | 非水溶劑種類 | 羅呱卡因釋放累計百分比 | 美洛昔康釋放累計百分比 | ||||
| 24小時 | 48小時 | 72小時 | 24小時 | 48小時 | 72小時 | ||
| R74 | 苯甲醇 | 26.62 | 43.93 | 58.08 | 35.74 | 56.49 | 72.18 |
| R78 | 無水乙醇 | 28.48 | 44.05 | 55.84 | 41.25 | 57.48 | 69.04 |
實施例8：含有不同釋放調節劑的油凝膠組合物。
按照下表8-1中所示的每種成分製備含有不同釋放調節劑的油凝膠組合物。首先將美洛昔康溶於N-甲基吡咯烷酮中，配製成50 mg/g的美洛昔康濃溶液，在70 ℃下將液體油、凝膠因子、羅呱卡因、美洛昔康濃溶液、苯甲醇、釋放調節劑混合，邊加熱邊攪拌直至形成透明均一的溶液，冷卻至室溫形成固態凝膠狀物質。
表8-1
| 組合物編號 | 蓖麻油 | 單硬脂酸甘油酯 | 羅呱卡因 | 美洛昔康溶液 | 苯甲醇 | 調節劑 | 調節劑種類 |
| wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | ||
| R147 | 54.1 | 22.2 | 5.0 | 3.7 | 10.0 | 5.0 | 三醋酸甘油酯 |
| R148 | 39.1 | 22.2 | 5.0 | 3.7 | 10.0 | 20.0 | 苯甲酸苄酯 |
| R157 | 29.1 | 22.2 | 5.0 | 3.7 | 10.0 | 30.0 | 苯甲酸苄酯 |
實施例9：羅呱卡因和美洛昔康從油凝膠中的體外釋放。
將50 mg來自實施例8的藥物組合物加入透析袋中，置於裝有200 mL的磷酸鹽緩衝液的管中來測定羅呱卡因從實施例8組合物中的釋放。在37 ℃下振搖，分別於24小時、48小時、72小時從管中取1 mL磷酸鹽緩衝液。通過HPLC檢測每份樣品中羅呱卡因和美洛昔康的濃度。結果顯示於下表9-1中。結果證明，與苯甲酸苄酯相比，三醋酸甘油酯對油凝膠整體特性的影響更大，加入少量的三醋酸甘油酯會明顯增加藥物的釋放。相比之下，用苯甲酸苄酯作為釋放調節劑，可以更好的控制藥物的釋放，並降低組合物的黏度。
表9-1 羅呱卡因和美洛昔康在不同油凝膠中的體外釋放
| 組合物編號 | 調節劑種類 | 羅呱卡因釋放累計百分比 | 美洛昔康釋放累計百分比 | ||||
| 24小時 | 48小時 | 72小時 | 24小時 | 48小時 | 72小時 | ||
| R147 | 三醋酸甘油酯 | 54.73 | 79.76 | 91.19 | 77.58 | 92.77 | 92.69 |
| R148 | 苯甲酸苄酯 | 42.11 | 64.04 | 76.72 | 70.91 | 84.28 | 86.44 |
| R157 | 苯甲酸苄酯 | 59.60 | 81.38 | 89.01 | 93.03 | 95.85 | 93.56 |
實施例10：含有不同濃度的釋放調節劑的油凝膠組合物。
按照下表10-1中所示的每種成分製備含有不同濃度的釋放調節劑的油凝膠組合物。首先將美洛昔康溶於N-甲基吡咯烷酮中，配製成50 mg/g的美洛昔康濃溶液，在70 ℃下將液體油、凝膠因子、羅呱卡因、美洛昔康濃溶液、苯甲醇、釋放調節劑混合，邊加熱邊攪拌直至形成透明均一的溶液，冷卻至室溫形成固態凝膠狀物質。
表10-1
| 組合物編號 | 蓖麻油 | 山嵛酸甘油酯 | 羅呱卡因 | 美洛昔康溶液 | 苯甲醇 | 泊洛沙姆188 |
| wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | |
| R83 | 56.6 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 5.0 |
| R84 | 60.6 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 1.0 |
| R100 | 61.1 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 0.5 |
| R101 | 61.3 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 0.3 |
| R102 | 61.5 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 0.1 |
實施例11：羅呱卡因和美洛昔康從油凝膠中的體外釋放。
將100 mg來自實施例10的油凝膠組合物加入透析袋中，置於裝有200 mL的磷酸鹽緩衝液的管中來測定羅呱卡因從實施例10組合物中的釋放。在37 ℃下振搖，分別於24小時、48小時、72小時從管中取1 mL磷酸鹽緩衝液。通過HPLC檢測每份樣品中羅呱卡因和美洛昔康的濃度。結果顯示於下表11-1中。
表11-1 羅呱卡因和美洛昔康在不同油凝膠中的體外釋放
| 組合物編號 | 羅呱卡因釋放累計百分比 | 美洛昔康釋放累計百分比 | ||||
| 24小時 | 48小時 | 72小時 | 24小時 | 48小時 | 72小時 | |
| R83 | 71.88 | 99.85 | 110.92 | 110.83 | 112.09 | 113.7 |
| R84 | 58.89 | 82.29 | 93.83 | 97.82 | 101.86 | 101.32 |
| R100 | 47.11 | 69.25 | 81.53 | 75.50 | 93.4 | 99.22 |
| R101 | 35.26 | 55.02 | 68.42 | 55.47 | 74.94 | 87.45 |
| R102 | 29.20 | 47.86 | 61.91 | 43.39 | 63.24 | 77.24 |
實施例10的組合物採用泊洛沙姆188作為釋放調節劑，泊洛沙姆188的HLB值為29，實施例11考察了0.1%（w/w）至5%（w/w）的添加量對藥物釋放的影響。根據表11-1的體外釋放結果可以得知，加入5%（w/w）的泊洛沙姆188，24小時羅呱卡因釋放接近100%，說明高HLB值的表面活性劑可顯著影響油凝膠的親水性，加快油凝膠在釋放介質中的溶解速率，進而加快藥物的釋放。
實施例12：含有不同釋放調節劑的油凝膠組合物。
按照下表12-1中所示的每種成分製備含有不同釋放調節劑的油凝膠組合物。首先將美洛昔康溶於N-甲基吡咯烷酮中，配製成50 mg/g的美洛昔康濃溶液，在70 ℃下將液體油、凝膠因子、羅呱卡因、美洛昔康濃溶液、苯甲醇、表面活性劑混合，邊加熱邊攪拌直至形成透明均一的溶液，冷卻至室溫形成固態凝膠狀物質。
表12-1
| 組合物編號 | 蓖麻油 | 單硬脂酸甘油酯 | 羅呱卡因 | 美洛昔康溶液 | 苯甲醇 | 釋放調節劑 | 表面活性劑種類 | HLB值 |
| wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | |||
| R92 | 61.6 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | —— | 無 | —— |
| R127 | 61.3 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 0.3 | 泊洛沙姆188 | 29 |
| R133 | 61.3 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 0.3 | 泊洛沙姆407 | 18-23 |
| R138 | 61.3 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 0.3 | 硬脂酸聚烴氧40酯 | 16.9 |
| R134 | 61.3 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 0.3 | 聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯 | 13.6 |
| R135 | 61.3 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 0.3 | 維生素E聚乙二醇琥珀酸酯 | 12 |
| R136 | 61.3 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 0.3 | 月桂醯聚氧乙烯甘油酯 | 11 |
| R137 | 61.3 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 0.3 | 油醯聚氧乙烯甘油酯 | 9 |
| R139 | 60.6 | 22.2 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 1.0 | 丙二醇單辛酸酯 | 5 |
實施例13：羅呱卡因和美洛昔康從油凝膠中的體外釋放。
將100 mg來自實施例12的藥物組合物加入透析袋中，置於裝有200 mL的磷酸鹽緩衝液的管中來測定羅呱卡因從實施例12組合物中的釋放。在37 ℃下振搖，分別於24小時、48小時、72小時從管中取1 mL磷酸鹽緩衝液。通過HPLC檢測每份樣品中羅呱卡因和美洛昔康的濃度。結果顯示於下表13-1中。
表13-1 羅呱卡因和美洛昔康在不同油凝膠中的體外釋放
| 組合物編號 | 羅呱卡因釋放累計百分比 | 美洛昔康釋放累計百分比 | ||||
| 24小時 | 48小時 | 72小時 | 24小時 | 48小時 | 72小時 | |
| R92 | 48.89 | 70.65 | 82.82 | 79.91 | 94.60 | 97.54 |
| R127 | 45.00 | 70.78 | 82.33 | 88.04 | 96.80 | 96.76 |
| R133 | 38.79 | 65.85 | 80.51 | 76.60 | 91.15 | 92.59 |
| R138 | 34.38 | 57.91 | 74.10 | 74.32 | 90.31 | 93.32 |
| R134 | 34.36 | 57.06 | 72.11 | 70.74 | 90.00 | 92.69 |
| R135 | 37.90 | 60.83 | 75.00 | 73.83 | 89.08 | 90.34 |
| R136 | 37.14 | 61.14 | 75.50 | 73.33 | 89.40 | 92.80 |
| R137 | 35.02 | 57.06 | 71.55 | 58.29 | 78.78 | 85.97 |
| R139 | 34.50 | 56.26 | 71.10 | 62.40 | 84.42 | 91.77 |
實施例12中選擇了一系列具有不同HLB值的表面活性劑作為釋放調節劑進行藥物組合物的製備，結果表明通過選擇不同HLB值的表面活性劑、不同的加入量，可以調節油凝膠的親水性，達到期望的藥物釋放效果。
實施例14：含有不同主要活性成分的油凝膠組合物。
按照下表14-1中所示的每種成分製備含有不同主要活性成分的油凝膠組合物。首先將美洛昔康溶於N-甲基吡咯烷酮中，配製成50 mg/g的美洛昔康濃溶液，在70 ℃下將液體油、凝膠因子、羅呱卡因或羅呱卡因硬脂酸鹽、美洛昔康濃溶液、苯甲醇混合，邊加熱邊攪拌直至形成透明均一的溶液，冷卻至室溫形成固態凝膠狀物質。
表14-1
| 組合物編號 | 蓖麻油 | 單硬脂酸甘油酯 | 局部麻醉藥 | 美洛昔康溶液 | 苯甲醇 | 主藥種類 |
| wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | ||
| R93 | 68.8 | 15.0 | 2.5 | 3.7 | 10.0 | 羅呱卡因 |
| R126 | 66.2 | 15.0 | 5.1 | 3.7 | 10.0 | 羅呱卡因硬脂酸鹽 |
實施例15：藥物從油凝膠中的體外釋放。
將100 mg來自實施例14的藥物組合物加入透析袋中，置於裝有200 mL的磷酸鹽緩衝液的管中來測定羅呱卡因從實施例14組合物中的釋放。在37 ℃下振搖，分別於24小時、48小時、72小時從管中取1 mL磷酸鹽緩衝液。通過HPLC檢測每份樣品中羅呱卡因和美洛昔康的濃度。結果顯示於下表15-1中。
表15-1 藥物在不同油凝膠中的體外釋放
| 組合物編號 | 局部麻醉藥釋放累計百分比 | 美洛昔康釋放累計百分比 | ||||
| 24小時 | 48小時 | 72小時 | 24小時 | 48小時 | 72小時 | |
| R93 | 47.27 | 66.58 | 78.13 | 75.26 | 90.67 | 95.54 |
| R126 | 46.35 | 67.55 | 80.53 | 85.85 | 93.55 | 96.61 |
實施例16：含有不同主要活性成分的油凝膠組合物。
按照下表16-1中所示的每種成分製備含有不同主要活性成分的油凝膠組合物。首先將美洛昔康溶於N-甲基吡咯烷酮中，配製成50 mg/g的美洛昔康濃溶液，在70 ℃下將液體油、凝膠因子、不同醯胺類局部麻醉藥、美洛昔康濃溶液、苯甲醇混合，邊加熱邊攪拌直至形成透明均一的溶液，冷卻至室溫形成固態凝膠狀物質。
表16-1
| 組合物編號 | 蓖麻油 | 單硬脂酸甘油酯 | 局部麻醉藥 | 美洛昔康溶液 | 苯甲醇 | 主藥種類 |
| wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | ||
| R130 | 59.1 | 22.2 | 5.0 | 3.7 | 10.0 | 羅呱卡因 |
| R166 | 59.1 | 22.2 | 5.0 | 3.7 | 10.0 | 左旋布比卡因 |
| R179 | 59.1 | 22.2 | 5.0 | 3.7 | 10.0 | 布比卡因 |
實施例17：藥物從油凝膠中的體外釋放。
將50 mg來自實施例16的藥物組合物加入透析袋中，置於裝有200 mL的磷酸鹽緩衝液的管中來測定羅呱卡因從實施例16組合物中的釋放。在37 ℃下振搖，分別於24小時、48小時、72小時從管中取1 mL磷酸鹽緩衝液。通過HPLC檢測每份樣品中羅呱卡因和美洛昔康的濃度。結果顯示於下表17-1中。
表17-1 藥物在不同油凝膠中的體外釋放
| 組合物編號 | 局部麻醉藥釋放累計百分比 | 美洛昔康釋放累計百分比 | ||||
| 24小時 | 48小時 | 72小時 | 24小時 | 48小時 | 72小時 | |
| R130 | 33.11 | 53.23 | 67.30 | 52.61 | 73.50 | 84.02 |
| R166 | 13.22 | 23.44 | 32.03 | 34.94 | 48.30 | 51.33 |
| R179 | 27.65 | 49.41 | 65.01 | 77.52 | 100.99 | 105.01 |
實施例18：油凝膠組合物的黏度測量。
按表18-1製備含有10%至22.2%（w/w）凝膠因子，0%至20%（w/w）釋放調節劑，2.5%至5%（w/w）羅呱卡因，0.19%美洛昔康的藥物組合物。在在70 ℃下將液體油、凝膠因子、不同醯胺類局部麻醉藥、美洛昔康濃溶液、非水溶劑混合，邊加熱邊攪拌直至形成透明均一的溶液，冷卻至室溫形成固態凝膠狀物質。隨後使用配備64號轉子的黏度計（博勒飛DVⅢ）通過軸方法測量藥物組合物的黏度，檢測溫度為30 ℃轉速為40 rpm，黏度檢測結果見下表18-1。
表18-1
| 組合物編號 | 蓖麻油 | 單硬脂酸 甘油酯 | 膽固醇 | 羅呱 卡因 | 美洛昔 康溶液 | 無水乙醇 | 苯甲醇 | 苯甲酸 苄酯 | 黏度 |
| wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | cP | |
| R93 | 68.8 | 15.0 | —— | 2.5 | 3.7 | —— | 10.0 | —— | 3000 |
| R130 | 59.1 | 22.2 | —— | 5.0 | 3.7 | —— | 10.0 | —— | 8000-9000 |
| R171 | 71.3 | 10.0 | —— | 5.0 | 3.7 | —— | 10.0 | —— | 1000-1600 |
| R172 | 69.3 | 12.0 | —— | 5.0 | 3.7 | —— | 10.0 | —— | 1000-1500 |
| R148 | 39.1 | 22.2 | —— | 5.0 | 3.7 | —— | 10.0 | 20.0 | 2400-2600 |
實施例19：油凝膠組合物的體內施用。
大鼠體內藥代動力學如下。重量約200 g的SD大鼠整個實驗過程自由飲水、給食。各組按皮下注射進行給藥，樣品資訊見表19-1。每隻SD大鼠按8 mg/kg給予鹽酸布比卡因溶液劑，按40 mg/kg劑量給予油凝膠組合物，各組動物於給藥前取0小時、於給藥後、給藥後30分鐘、1小時、2小時、6小時、24小時、48小時和72小時各採集血樣約0.3 mL至EDTA-2K+抗凝的採血管中，全血經8000 rpm離心5分鐘後收集血漿，隨後通過LC-MS/MS檢測血漿樣品中的藥物濃度。
表19-1 組合物處方資訊
組合物給藥後72小時內的布比卡因的血藥濃度-時間曲線見圖1-1。
| 組合物編號 | 蓖麻油 | 棕櫚酸 | 布比卡因 | 美洛昔康溶液 | 苯甲醇 |
| wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | |
| R38 | 56.6 | 26.7 | 3.0 | 3.7 | 10.0 |
實施例20：油凝膠組合物的體內施用。
大鼠體內藥代動力學如下。重量約200 g的SD大鼠整個實驗過程自由飲水、給食。各組按皮下注射進行給藥，樣品資訊見表20-1。每隻SD大鼠按40 mg/kg劑量進行給藥，各組動物於給藥前取0小時、於給藥後、給藥後30分鐘、1小時、2小時、6小時、24小時、48小時和72小時各採集血樣約0.3 mL至EDTA-2K+抗凝的採血管中，全血經8000 rpm離心5分鐘後收集血漿，隨後通過LC-MS/MS檢測血漿樣品中的藥物濃度。
表20-1各組組合物處方資訊
組合物給藥後72小時內的布比卡因和美洛昔康的血藥濃度-時間曲線見圖2-1和圖2-2。
| 組合物編號 | 蓖麻油 | MCT | 棕櫚酸 | 布比卡因 | 美洛昔康溶液 | 苯甲醇 |
| wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | |
| R36 | 75.3 | 0 | 8.0 | 3.0 | 3.7 | 10.0 |
| R38 | 56.6 | 0 | 26.7 | 3.0 | 3.7 | 10.0 |
| R39 | 0 | 56.6 | 26.7 | 3.0 | 3.7 | 10.0 |
羅呱卡因在蓖麻油中的溶解度僅為24.7 mg/mL，若僅使用純蓖麻油體系，羅呱卡因72小時的血藥濃度僅為5 ng/mL，96小時在血液中已檢測不到羅呱卡因。因此，單純使用油體系無法滿足羅呱卡因的72小時緩釋要求。本發明提供的油凝膠組合物可以解決羅呱卡因釋放過快的問題。實施例19和實施例20分別進行了羅呱卡因純油組合物和羅呱卡因油凝膠組合物在大鼠和犬體內的藥代動力學研究，實驗結果表明油凝膠組合物可以明顯降低羅呱卡因的釋放速度，達到72小時以上的緩釋效果。
實施例21：油凝膠組合物的體內施用。
大鼠體內藥代動力學如下。重量約200 g的SD大鼠整個實驗過程自由飲水、給食。各組按皮下注射進行給藥，樣品資訊見表21-1。每隻SD大鼠按30 mg/kg劑量進行給藥，各組動物於給藥前取0小時、於給藥後、給藥後30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、24小時、48小時和72小時各採集血樣約0.3 mL至EDTA-2K+抗凝的採血管中，全血經8000 rpm離心5分鐘後收集血漿，隨後通過LC-MS/MS檢測血漿樣品中的藥物濃度。
表21-1各組組合物處方資訊
組合物給藥後72小時內的羅呱卡因和美洛昔康的血藥濃度-時間曲線見圖3-1和圖3-2。
| 組合物編號 | 蓖麻油 | 苯甲醇 | 山嵛酸甘油酯 | 美洛昔康溶液 | 羅呱卡因 |
| wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | |
| R73 | 83.8 | 10.0 | 0 | 3.7 | 2.5 |
| R74 | 61.6 | 10.0 | 22.2 | 3.7 | 2.5 |
實施例22：油凝膠組合物的體內施用。
犬體內藥代動力學研究如下。重量約10 kg的比格犬實驗前禁食12小時（取下餵食的食盒）以上，自由飲水，給藥後4小時給食。各組按皮下注射進行給藥，樣品資訊見表22-1。每隻比格犬分兩次接受注射，每次0.5 mL，各組動物於給藥前取0小時、於給藥後0.5小時、1小時、2小時、3小時、6小時、8小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、72小時和96小時各採集血樣約0.5 mL至EDTA-2K+抗凝的採血管中，全血經8000 rpm離心5分鐘後收集血漿，隨後通過LC-MS/MS檢測血漿樣品中的藥物濃度。
表22-1 各組組合物處方資訊
組合物給藥96小時後的藥代動力學參數見表22-2和表22-3。
| 組合物編號 | 蓖麻油 | 苯甲醇 | 山嵛酸甘油酯 | 美洛昔康溶液 | 布比卡因 | 羅呱卡因 |
| wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | |
| R71 | 93.8 | 0 | 0 | 3.7 | 2.5 | 0 |
| R73 | 83.8 | 10 | 0 | 3.7 | 0 | 2.5 |
| R74 | 61.6 | 10 | 22.2 | 3.7 | 0 | 2.5 |
表22-2 布比卡因或羅呱卡因的藥代動力學參數
| 參數 | R71 | R73 | R74 |
| Tmax | 20.0 | 1.3 | 0.5 |
| Cmax | 174.4 | 433.6 | 274.4 |
| AUClast | 7154.5 | 8446.2 | 3731.8 |
| AUCINF_obs | 7230.0 | 8718.3 | 5653.0 |
| Vz_F_obs | 121069.5 | 185675.7 | 807648.3 |
| Cl_F_obs | 7297.1 | 7590.9 | 9709.1 |
表22-3 美洛昔康的藥代動力學參數
組合物給藥後96小時內的布比卡因（或羅呱卡因）和美洛昔康的血藥濃度-時間曲線見圖4-1和圖4-2中。
| 參數 | R71 | R73 | R74 |
| Tmax | 3.0 | 3.0 | 15.0 |
| Cmax | 1729.0 | 1806.7 | 550.7 |
| AUClast | 45765.4 | 51218.4 | 29230.9 |
| AUCINF_obs | 55718.2 | 60665.4 | 122482.1 |
| Vz_F_obs | 4882.0 | 3098.7 | 9982.8 |
| Cl_F_obs | 70.8 | 59.9 | 40.8 |
實施例23：油凝膠組合物的體內施用。
所有大鼠先用3.5~4%異氟烷氧氣進行誘導麻醉，然後以1.5~2%異氟烷維持麻醉。手術後在大鼠頸部皮下注射0.5 cc的40萬單位青黴素溶液預防感染。在無菌條件下，將每隻大鼠距蹠後0.5 cm處向前用11號手術刀片作1 cm長的縱向切口，分離筋膜和肌肉，沿肌肉縱向切口。輕壓止血後，閉合創口，用5號尼龍線在切口部位不連續縫合兩針，縫合皮膚。然後圍繞切口周圍皮下注射羅呱卡因溶液以及油凝膠組合物（見表23-1），給藥體積均為0.1 mL，在給藥後不同時間點用Von Frey單絲刺激大鼠後肢足底中部，測試其機械性縮爪閾值（paw withdrawal threshold，PWT）作為疼痛閾值。檢測時間分別為給藥後10分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、24小時、48小時、72小時。實驗結束，打開給藥部位觀察藥物吸收情況及給藥部位組織炎症情況。
表23-1
每個測試組中的動物Von Frey反應顯示於圖5-1中。
| 蓖麻油 | 單硬脂酸甘油酯 | 羅呱卡因 | 美洛昔康溶液 | 苯甲醇 | 塞來昔布 | |
| wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | |
| 羅呱卡因單方 | 62.8 | 22.2 | 5.0 | / | 10 | / |
| 羅呱卡因/塞來昔布複方 | 57.7 | 22.2 | 5.0 | / | 10 | 5.1 |
實施例24：油凝膠組合物的體內施用。
所有大鼠先用3.5~4%異氟烷氧氣進行誘導麻醉，然後以1.5~2%異氟烷維持麻醉。手術後在大鼠頸部皮下注射0.5 cc的40萬單位青黴素溶液預防感染。在無菌條件下，將每隻大鼠距蹠後0.5 cm處向前用11號手術刀片作1 cm長的縱向切口，分離筋膜和肌肉，沿肌肉縱向切口。輕壓止血後，閉合創口，用5號尼龍線在切口部位不連續縫合兩針，縫合皮膚。然後圍繞切口周圍皮下注射油凝膠組合物複方（見表24-1），給藥體積均為0.1 mL，在給藥後不同時間點用Von Frey單絲刺激大鼠後肢足底中部，測試其機械性縮爪閾值（paw withdrawal threshold，PWT）作為疼痛閾值。檢測時間分別為給藥後10分鐘、30分鐘、1小時、1.5時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、24小時、48小時、72小時。實驗結束，打開給藥部位觀察藥物吸收情況及給藥部位組織炎症情況。
表24-1
每個測試組中的動物Von Frey反應顯示於圖6-1中。
| 蓖麻油 | 單硬脂酸甘油酯 | 羅呱卡因 | 美洛昔康溶液 | 苯甲醇 | 塞來昔布 | |
| wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | wt% | |
| 羅呱卡因/美洛昔康複方 | 54.9 | 22.2 | 5.0 | 7.9 | 10.0 | / |
| 羅呱卡因/塞來昔布複方 | 57.7 | 22.2 | 5.0 | / | 10.0 | 5.1 |
以上，對本發明示例性的實施方式進行了說明。但是，本發明的保護範圍不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、均等替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
無
[圖1-1]係溶液劑和油凝膠組合物（R38，詳細資訊見表19-1）在大鼠體內的藥代動力學研究之布比卡因血藥濃度-時間曲線。
[圖2-1]係不同液體油種類和凝膠因子用量（組合物R36、R38和R39，詳細資訊見表20-1）製備的藥物組合物在大鼠體內的藥代動力學研究之布比卡因血藥濃度-時間曲線。
[圖2-2]係不同液體油種類和凝膠因子用量（組合物R36、R38和R39，詳細資訊見表20-1）製備的藥物組合物在大鼠體內的藥代動力學研究之美洛昔康血藥濃度-時間曲線。
[圖3-1]係油製劑和油凝膠組合物（組合物R73、R74，詳細資訊見表21-1）在大鼠體內的藥代動力學差異之羅呱卡因血藥濃度-時間曲線。
[圖3-2]係油製劑和油凝膠組合物（組合物R73、R74，詳細資訊見表21-1）在大鼠體內的藥代動力學差異之美洛昔康血藥濃度-時間曲線。
[圖4-1]係布比卡因和羅呱卡因組合物（組合物R71、R73、R74，詳細資訊見表22-1）在犬體內的藥代動力學差異之布比卡因或羅呱卡因血藥濃度-時間曲線。
[圖4-2]係布比卡因和羅呱卡因組合物（組合物R71、R73、R74，詳細資訊見表22-1）在犬體內的藥代動力學差異之美洛昔康血藥濃度-時間曲線。
[圖5-1]係羅呱卡因溶液、羅呱卡因單方組合物和羅呱卡因/塞來昔布複方組合物在大鼠手術後疼痛研究的藥效差異。
[圖6-1]係羅呱卡因/羅呱卡因複方組合物和羅呱卡因/塞來昔布複方組合物在大鼠手術後疼痛研究的藥效差異。
Claims (10)
- 一種藥物組合物，包括如下成分： a. 液體油； b. 至少一種藥學上可接受的凝膠因子，選自： 脂肪酸，其結構式為C nH 2n+1COOH； 脂肪醇，其結構式為C nH 2n+1OH； 脂肪酸甘油酯，其結構式為(C nH 2n-1O) 2(CH 2) 2CHOC mH 2m-1固醇，其結構式為 ，其中，R=C nH 2n+1； 山梨醇脂肪酸酯，其結構式為 ，其中R’=R’’，且R’和R’’選自H或C nH 2n-1O，R’’’=C nH 2n-1O； 泊洛沙姆，其結構式為HO(C 2H 4O) a(C 3H 6O) b(C 2H 4O) aH； 聚氧乙烯烷基醚，其結構式為CH 3(CH 2) a(OCH 2CH 2) bOH； 聚氧乙烯蓖麻油衍生物； 聚山梨酸酯，其結構式為 或 ，其中R=C nH 2n+1； 硬脂酸聚氧乙烯酯，其結構式為RCO(OCH 2CH 2) xOH, RCO(OCH 2CH 2) xOOCR，其中R=CH 3(CH 2) 16；以及 c. 至少一種藥學上的活性成分； 優選的，該脂肪酸和該脂肪醇的結構式中n=12~22；該脂肪酸甘油酯的結構式中n=8~22，m=8~22，且n+m＞20；該固醇結構式中取代基為R=C nH 2n+1，其中n=8~10；該山梨醇脂肪酸酯結構式中，取代基R’和R’’選自H或C nH 2n-1O，R’’’=C nH 2n-1O，其中n=12~18；該泊洛沙姆結構式中a=10~110；b=15~60；該聚氧乙烯烷基醚結構式中a=8~19；b=10~60；該聚山梨酸酯結構式中，a+b+c+d=4~20，n=8~22；該硬脂酸聚氧乙烯酯結構式中x=10~150；例如，該各結構式中的n值彼此獨立，各自可在取值範圍內獨立的選自8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21以及22；該各結構式中的m值彼此獨立，各自可在取值範圍內獨立的選自8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39以及40。
- 如請求項1所述的藥物組合物，其中，該藥物組合物還包含d.至少一種藥學上可接受的溶劑。
- 如請求項1或2所述的藥物組合物，其中，該藥物組合物可以進一步包含藥學上可接受的釋放調節劑；優選的，該藥學上可接受的釋放調節劑選自小分子酯類和表面活性劑；該小分子酯類為三醋酸甘油酯、硬脂酸異丙酯、月桂酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、或苯甲酸苄酯；更優選的，該表面活性劑為非離子型表面活性劑，包括大豆磷脂、蛋黃磷脂、二芥醯基卵磷脂、二油酸醯基卵磷脂、硬脂酸聚烴氧40酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂醯聚氧乙烯甘油酯、硬脂醯聚氧乙烯甘油酯、油醯聚氧乙烯甘油酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、泊洛沙姆、聚山梨酯、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、或丙二醇單辛酸酯等；該泊洛沙姆可選自例如泊洛沙姆407、或泊洛沙姆188，該聚山梨酯可選自例如聚山梨酯80。
- 如請求項1至3中任一項所述的藥物組合物，其中，該液體油選自蓖麻油、芝麻油、玉米油、大豆油、橄欖油、紅花油、棉籽油、花生油、魚油、茶油、杏仁油、巴巴蘇油、黑醋栗種子油、琉璃苣油、卡諾拉油、棕櫚油、棕櫚仁油、向日葵油、中鏈甘油三酯、二油酸甘油酯、單油酸甘油酯中的一種或多種組合。
- 如請求項1至4中任一項所述的藥物組合物，其中，該凝膠因子選自該脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸甘油酯、固醇、山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酸酯、硬脂酸聚氧乙烯酯中的一種或多種組合，在一些實施方式中，該凝膠因子選自月桂酸、棕櫚酸、花生酸、十四醇、十六醇、二十二醇、月桂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯，雙硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、C8-C18的混合脂肪酸甘油酯、山梨醇棕櫚酸酯、山梨醇硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、椰油酸甘油酯、膽固醇、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油、聚氧乙烯20十六烷基硬脂醯醚、聚氧乙烯2鯨蠟基醚、聚氧乙烯10鯨蠟基醚、聚氧乙烯20鯨蠟基醚、聚氧乙烯4月桂基醚、聚氧乙烯9月桂基醚、聚氧乙烯23月桂基醚、聚氧乙烯2肉豆蔻基醚、聚氧乙烯10肉豆蔻基醚、聚氧乙烯20肉豆蔻基醚、聚氧乙烯2硬脂基醚、聚氧乙烯10硬脂基醚、聚氧乙烯20硬脂基醚、聚氧乙烯100硬脂基醚、聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、硬脂酸聚氧乙烯二酯、硬脂酸聚氧乙烯四酯、硬脂酸聚氧乙烯六酯、硬脂酸聚氧乙烯八酯、硬脂酸聚氧乙烯十二酯、硬脂酸聚氧乙烯二十酯、硬脂酸聚氧乙烯三十酯、硬脂酸聚氧乙烯四十酯、硬脂酸聚氧乙烯五十酯、硬脂酸聚氧乙烯一百酯、硬脂酸聚氧乙烯一百五十酯、二硬脂酸聚氧乙烯四酯、二硬脂酸聚氧乙烯八酯、二硬脂酸聚氧乙烯十二酯、二硬脂酸聚氧乙烯三十二酯、二硬脂酸聚氧乙烯一百五十酯中的一種或多種組合。
- 如請求項1至5中任一項所述的藥物組合物，其中，該至少一種藥學活性成分不限於治療類型，並可為抗炎藥、局部麻醉藥、鎮痛藥、抗精神失常藥、抗焦慮藥、鎮靜催眠藥、抗抑鬱藥、抗高血壓藥、類固醇激素、抗癲癇藥、殺菌劑、抗驚厥藥、抗帕金森病藥、中樞神經興奮藥、抗精神病藥、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、抗甲狀腺藥、解毒藥、止吐藥、降糖藥、抗結核病藥、抗愛滋病藥、抗乙肝藥、抗腫瘤藥、或抗排斥藥及其混合物；優選的，該藥學活性成分選自醯胺類局部麻醉藥，例如選自布比卡因、羅呱卡因、左旋布比卡因、甲呱卡因、或利多卡因及其鹽；該醯胺類局部麻醉藥的鹽可以選自其脂肪酸鹽和水溶性鹽，形成鹽的酸包括月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、棕櫚酸、山嵛酸、花生酸、鹽酸、磺酸、磷酸、醋酸、檸檬酸；優選的，該藥學活性成分除了包含醯胺類局部麻醉藥，還進一步包含第二種活性成分，該藥學活性成分可選自COX受體抑制藥、腎上腺素受體激動藥和糖皮質激素類藥中的一種；更優選的，該藥學活性成分選自羅呱卡因、布比卡因、左旋布比卡因、美洛昔康、塞來昔布、酮洛芬、曲安奈德中的一種或幾種的組合，或該藥學活性成分選自醯胺類局部麻醉藥與非類固醇抗炎藥的組合，例如羅呱卡因和美洛昔康組合物、左旋布比卡因和美洛昔康組合物、布比卡因和美洛昔康組合物、羅呱卡因和塞來昔布組合物、左旋布比卡因和塞來昔布組合物、布比卡因和塞來昔布組合物。
- 如請求項1至6中任一項所述的藥物組合物，其中，該液體油占組合物總量的約20%至約90%（w/w），優選的，該液體油比例約為30至90%（w/w），更優選的，該液體油比例約為40%至85%（w/w）；該凝膠因子占組合物總量的2%至50%（w/w），優選的，該凝膠因子占組合物總量2%至30%（w/w）；該藥學活性成分占組合物總量的0.1%至50.0%（w/w），優選的，該藥學活性成分占組合物總量的0.1%至15%（w/w），更優選的，該藥學活性成分以3%（w/w）至10%（w/w）的量存在；該溶劑總量占組合物總量的0%至50%（w/w）；優選的，該溶劑為非水溶劑，該非水溶劑選自醇類、N-甲基吡咯烷酮、苯甲酸苄酯、二甲亞碸中的一種或多種組合，該醇類選自甲醇、乙醇、正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油、苯甲醇、苯乙醇、聚乙二醇；該釋放調節劑占組合物總量的0%至40%（w/w），優選的，當該釋放調節劑選自小分子酯類時，該釋放調節劑用量為1~35%，當該釋放調節劑選自表面活性劑時，該釋放調節劑用量為0.1%至5%（w/w）。
- 如請求項1至7中任一項所述的藥物組合物的製備方法，其中，包括如下步驟： （a1）將液體油、藥學上可接受的凝膠因子混合，在加熱條件下攪拌至澄清均一的混合溶液； （a2）將至少一種藥學上的活性成分添加到該混合溶液中，攪拌至形成均一混合物； （a3）將（a2）形成的該均一混合物自然冷卻至室溫或經過一定溫度迴圈後放至室溫，包括但不限於迅速冷卻凝固後於室溫放置或迅速冷卻凝固後於特定溫度保溫一定時間後於室溫放置或在體系熔融溫度下保溫凝固後於室溫放置或在體系熔融溫度下保溫凝固後於特定溫度保溫一定時間後於室溫放置；優選的，該步驟（a1）的混合還包括加入至少一種藥學上可接受的溶劑和釋放調節劑，例如，該步驟（a1）可以為將液體油、凝膠因子、至少一種藥學上的活性成分與至少一種藥學上可接受的溶劑混合；該步驟（a1）可以為將液體油、凝膠因子、至少一種藥學上的活性成分、釋放調節劑與至少一種藥學上可接受的溶劑混合。
- 一種包含請求項1至7中任一項所述的藥物組合物的緩釋製劑，其中，該製劑作為儲庫製劑施用，優選的，該製劑為可注射的或該製劑可以局部給藥。
- 如請求項9所述的製劑，其中，該製劑進一步包括填充了該製劑的包材，該包材選自以下一種或多種：西林瓶、預灌封注射器、卡式瓶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| TW110148301A TW202325295A (zh) | 2021-12-22 | 2021-12-22 | 緩釋製劑組合物 |
Applications Claiming Priority (1)
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| TW110148301A TW202325295A (zh) | 2021-12-22 | 2021-12-22 | 緩釋製劑組合物 |
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Family Applications (1)
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| TW110148301A TW202325295A (zh) | 2021-12-22 | 2021-12-22 | 緩釋製劑組合物 |
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-
2021
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