JP2018024688A

JP2018024688A - 天然の併用ホルモン補充療法剤及び治療

Info

Publication number: JP2018024688A
Application number: JP2017176379A
Authority: JP
Inventors: エイバーニックブライアン; A Bernick Brian; ルイーズカカセジャニス; Louise Cacace Janice; エイチアールペルシカナーピーター; H R Persicaner Peter; イラニネダ; Irani Neda; エムアマディオジュリア; M Amadio Julia
Original assignee: TherapeuticsMD Inc
Current assignee: TherapeuticsMD Inc
Priority date: 2012-06-18
Filing date: 2017-09-14
Publication date: 2018-02-15
Also published as: US9012434B2; US8987238B2; US20150224117A1; BR112014031910A2; IL236358A0; US20140100204A1; US11110099B2; US20190343845A1; MX2020013533A; KR102177782B1; US9006222B2; IL236358B; PT2861072T; PL2861072T3; US20230218636A1; US20150359737A1; US8933059B2; US9301920B2; KR20150028302A; KR20220080205A

Abstract

【課題】天然の併用ホルモン補充療法剤の提供。
【解決手段】エステロゲン及びプロゲステロン補充療法。特に、次の製剤：プロゲステロン不含有の可溶化エストラジオール、エストラジオール不含有の微紛化プロゲステロン、部分可溶化プロゲステロンを不含有の微紛化プロゲステロン、微紛化プロゲステロン含有可溶化エストラジオール、微紛化プロゲステロンを部分可溶化プロゲステロンと組み合わせて含む可溶化エストラジオール、並びに可溶化プロゲステロンを有する可溶化エストラジオール。
【選択図】図５

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、次の米国特許出願に基づく優先権を主張する：米国特許出願第１３／６８４
，００２号、発明の名称「天然の併用ホルモン補充療法剤及び治療」（２０１２年１１月
２１日出願）、米国特許仮出願第６１／６６１，３０２号、発明の名称「エストラジオー
ル製剤」（２０１２年６月１８日出願）、米国仮出願特許第６１／６６２，２６５号、発
明の名称「プロゲステロン製剤」（２０１２年６月２０日出願）、米国特許出願第１３／
８４３，４２８号、発明の名称「天然の併用ホルモン補充療法剤及び治療」（２０１３年
３月１５日出願）。上記の全ての出願は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

（発明の分野）
本開示は、それぞれエストラジオール及びプロゲステロンが単独で提供されている製剤
による天然のエストロゲン及びプロゲステロン補充療法、並びにそれぞれ本願において以
降に定義される通りのエストロゲン及びプロゲステロン欠乏状態の治療に関する閉経期前
、閉経周辺期、閉経期及び閉経期後の女性の治療の際の組み合わせに関する。

（関連する技術の考察）
ホルモン補充療法（ＨＲＴ）は、ホルモンを十分に産生しない女性においてホルモン濃
度を増加させるよう設計されている一群の薬剤のうちの１種以上の使用を包含する薬物療
法である。ＨＲＴは、患者が閉経期前、閉経周辺期、閉経期又は閉経期後のいずれであろ
うと関係なく、循環エストロゲン及びプロゲステロンホルモンの減少により生じる症状を
軽減及び予防する。しかしながら、閉経期の各段階の進行中には特異的な症状が存在し得
る。

ＨＲＴは、現在では各種形態で利用可能である。１つの治療には、低投与量での１種以
上のエストロゲンの投与を包含する。別のものは、プロゲステロン又はプロゲスチンと呼
ばれる化学的類似体を包含する。プロゲステロンの投与は、その他の病状の治療中に作用
し、エストロゲン投与によるある種の望ましくない副作用（例えば、子宮内膜増殖症（肥
厚）など）を軽減し、子宮内膜がんの発生を減少させる。

服用のタイミングは、多くの場合周期的に変化し、エステロゲンは毎日投与され、プロ
ゲステロンは毎月２週間にわたって投与される。方法は、多くの場合、「逐次−周期的（
Cyclic-Sequential）」又は「逐次的併用ＨＲＴ（Sequentially-Combined HRT）」と呼ば
れる。この方法は、天然の月経周期を模倣し、典型的には、プロゲステロンが停止した後
の周期と同様の月経期間を生じさせることを意図するものである。この治療計画は、最も
典型的には閉経周辺期又は新たに閉経期に入った女性において、別の持続的な方法として
使用されるが、多くの場合、結果として不正出血が生じることになる。代替法の、エスト
ロゲン及びプロゲステロンの両方を毎日一定用量投与する方法は、「持続的併用ＨＲＴ」
と呼ばれる。この方法は、通常、結果として無月経をもたらし、最も多くの場合、ある程
度閉経期が経過した女性で使用される。

例えば、錠剤、カプセル剤、及び貼付剤などの多様な投与形態を介し、各種形態のエス
トロゲン及び各種形態のプロゲステロンがＨＲＴに使用される。

人体により天然に産生されるホルモンと化学構造が同一である、「バイオアイデンティ
カル」なホルモンを使用することができ、多くの場合、天然ホルモン補充療法、又はＮＨ
ＲＴと呼ばれる。

これらの天然の又はバイオアイデンティカルなホルモンは、多様な原材料から、人体で
天然に生じる（内因性）エストラジオール、エストロン、又はエストリオール（３種類の
主要なエステロゲン）並びにプロゲステロンの化学構造及び作用と一致するよう処方され
る。

現在では、ＦＤＡ認可されたブランド薬及びジェネリック薬として、バイオアイデンテ
ィカルなエストラジオールが利用可能である。ＨＲＴにＦＤＡ認可されているバイオアイ
デンティカルなプロゲステロンは、商業的にはＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（プロゲステロン、
ＵＳＰ）（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＡｂｂｏｔｔＰａｒｋ、Ｉｌｌ
ｉｎｏｉｓ）として識別され、発明者によりジェネリックの権限が与えられており、Ｔｅ
ｖａ（イスラエル）及びＳｏｆｇｅｎＡｍｅｒｉｃａｓ社（ニューヨーク）によりジェ
ネリック製品が提供されるブランド化されている単独投与型の薬剤（stand-alone drug）
として入手可能である。ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭは、米国において、１９９８年５月１４日
にＮＤＡ＃Ｎ０１９７８１で市販が承認されている。この製品に承認された既報の情
報によると（ＲｅｖＪｕｎｅ２００９）（「ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ処方情報」）、Ｐ
ＲＯＭＥＴＲＩＵＭは、ヒト卵巣由来のプロゲステロンと化学的に同一である合成プロゲ
ステロンを含む。カプセル剤は、１００ｍｇ又は２００ｍｇの微紛化プロゲステロンを含
む。非活性成分には、ピーナッツオイル、ゼラチン、グリセリン、レシチン、二酸化チタ
ン、並びに黄色及び赤色染料が含まれる。

ＰＲＥＭＰＲＯ（抱合型エステロゲン／メドロキシプロゲステロン酢酸錠剤）及びＰＲ
ＥＭＰＨＡＳＥ（抱合型エステロゲンに加えメドロキシプロゲステロン酢酸錠剤）（Ｗｙ
ｅｔｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｐｆｉｚｅｒ社（ニューヨーク）の事業部）などの
その他の製品は、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（雌馬尿由来エストロゲン）及び合成メドロキシプロ
ゲステロン酢酸を含有する持続的−併用製品及び周期的−逐次製品の両方を提供する。そ
の他の製品も利用可能であるが、しかしながら、現在、市場にはバイオアイデンティカル
なエストラジオール及びバイオアイデンティカルなプロゲステロンを併用するＦＤＡ未承
認の製品が存在する。

本開示の多様な実施形態によると、可溶化エストラジオール、並びに微紛化及び／又は
部分若しくは完全可溶化プロゲステロンの製剤処方による周期的−逐次送達及び持続的−
併用送達を含む、天然ホルモン補充療法が提供される。毎日共に送達されるエストラジオ
ール並びに微紛化及び／又は部分若しくは完全可溶化プロゲステロンは、単一の１回用量
として、又は別個の単位用量としてのいずれかで、典型的には軟カプセル剤で組み合わせ
ることができる。錠剤又はカプセル剤の２８日間又は月間治療計画は、服用遵守を向上さ
せるために同一化させた送達日数を有する、単一のブリスター包装に包装することができ
る。それぞれ、本発明に従う、天然ホルモンの各種製剤例、並びにホルモン補充療法のた
めのこれらの製剤の使用を以降に記載する。

したがって、具体例では、本発明は、エストラジオール及びプロゲステロンを、これら
を必要としている哺乳動物に投与するための、（ｉ）可溶化エストラジオールと、（ｉｉ
）完全可溶化プロゲステロン又は部分可溶化プロゲステロンとを油中に含む、製剤処方を
含み、油は、中鎖脂肪酸グリコールエステル又はこれらの混合物を含む。特定のこのよう
な実施形態では、油は、グリセロール、ポリエチレングリコール、若しくはプロピレング
リコール、又はこれらの混合物の中鎖脂肪酸エステルを含み、中鎖脂肪酸は、主に、Ｃ６
〜Ｃ１２脂肪酸、Ｃ６〜Ｃ１０脂肪酸、Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸、又はＣ８〜Ｃ１０脂肪酸で
あり、飽和脂肪酸を含む。特定のこのような実施形態は、非イオン性界面活性剤などの界
面活性剤を更に含む。特定の実施形態では、プロゲステロンは、微紛化及び可溶化形態で
あり、すなわち、その一部は微紛化及び懸濁化されており、その一部は可溶化されており
、場合によっては、８０％程度が可溶化されている。ホルモン補充療法を作用させるため
の方法を含む、使用方法も本発明の範囲内である。

本願に組み込まれ本明細書の一部を形成する添付図面は、本開示を例示し、説明ととも
に、本開示の原理の更なる解説を提供し、当業者に本開示の実施形態を製造及び使用させ
得る。
本発明の各種実施形態に従う充填材料の代表的な製造プロセスを説明する。本発明の各種実施形態に従うソフトジェル材料の代表的な製造プロセスを説明する。本発明の各種実施形態に従う代表的な製造プロセスを説明する。実施例１０で得られた粒子分布のグラフを説明する。本発明の各種実施形態に従う製剤の溶解試験を説明する。

多くの有効成分は、治療を必要としている患者に完全には吸収されないことから、所与
の病状の治療には、しばしば薬剤を高濃度推奨量で経口投与する必要がある。換言すれば
、例えば、プロゲステロンなどの薬剤の、良好に吸収される剤形、あるいは患者間でプロ
ゲステロン単独又はエストラジオールとの併用の吸収度がより一貫している剤形は、現在
の推奨よりも低い投与強度で投与することができ、結果的にその他の潜在的な作用の中か
ら副作用を減少させ、又は最小化させ得る可能性がある。

定義
本明細書で使用するとき、用語「微紛化プロゲステロン」は、１５μｍ未満のＸ５０粒
度値を有し、及び／又は２５μｍ未満のＸ９０粒度値を有する微紛化プロゲステロンを含
む。

本明細書で使用するとき、用語「Ｘ５０」は、サンプル中の粒子のうち半分の直径が所
与の数値よりも小さいことを意味する。例えば、微紛化プロゲステロンの所与のサンプル
に関し、５μｍのＸ５０を有する微紛化プロゲステロンとは、半分の粒子の直径が５μｍ
未満であることを意味する。同様にして、用語「Ｘ９０」は、サンプル中の粒子のうちの
９０％のものの直径が所定の数値よりも小さいことを意味する。

本明細書で使用するとき、用語「中鎖」は、Ｃ４〜Ｃ１８及びＣ６〜Ｃ１２の、グリセ
リン脂肪酸エステル、脂肪酸、並びにこのような物質のモノ、ジ、及びトリグリセリドを
含む、任意の中鎖炭素含有物質を意味する。更なる例として、Ｃ６〜Ｃ１４脂肪酸、Ｃ６
〜Ｃ１２脂肪酸、及びＣ８〜Ｃ１０脂肪酸は全て中鎖脂肪酸であり、これらは、中鎖脂肪
酸、例えば、グリセロール又はその他のグリコールの中鎖脂肪酸エステルの使用に関し本
明細書で求める例において使用することができる。

用語「一様分布」は、同様の用量強度及び同一のＵＳＰ溶解装置にてＰＲＯＭＥＴＲＩ
ＵＭと比較される、溶解試験における、均一分散、溶解度、又はプロゲステロン凝集の非
存在のうちの少なくとも１つを意味する。

本明細書で使用するとき、用語「バイオアベイラビリティ」は、血液（血清又は血漿）
中有効成分（例えば、プロゲステロン又はエストラジオール）の濃度を意味する。相対的
バイオアベイラビリティは、血液（血清又は血漿）中濃度対時間として測定され得る。そ
の他の薬物動態（ＰＫ）指示薬を使用して、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及び所望によりＴｍａｘ
などの適切な測定により決定されるバイオアベイラビリティを測定及び評価することもで
きる。

本明細書で使用するとき、用語「ＡＵＣ」は、血中プロゲステロン又はエストラジオー
ル濃度の経時変化を表す曲線下面積を指す（１７β−エストラジオール、エストラジオー
ル、又はＥ２などの文献中においても言及される）。

本明細書で使用するとき、用語「Ｃｍａｘ」は、プロゲステロン又はエストラジオール
の血中濃度の経時変化を表す曲線で示される血中濃度の最大値を指す。

本明細書で使用するとき、用語「Ｔｍａｘ」は、プロゲステロン又はエストラジオール
の血中濃度が最高値に達するのにかかった時間を指す。

総じてＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及び所望によりＴｍａｘは、動物患者、特にヒトを含む哺乳
動物において、プロゲステロンなどの特定の製剤の薬物動態学的応答などを特性評価し得
る、基本的な薬物動態パラメーターである。

本明細書で使用するとき、用語「可溶化剤」は、可溶化のために、あるいは例えば、限
定するものではないが、溶媒、共溶媒、界面活性剤、乳化剤、油、及び基剤などの適切な
製薬上許容され得る賦形剤を含むエストラジオール及び／又はプロゲステロンなどの医薬
品有効成分（「ＡＰＩ」）の溶解の増強のために使用することのできる、任意の剤又は剤
の混合物を意味する。

本明細書で使用するとき、用語「賦形剤」は、医薬品の処方に使用される基剤、溶媒、
油、潤滑剤及びその他のものなどの非医薬品有効成分を指す。本明細書で使用するとき、
医薬品有効成分は、「ＡＰＩ」とも呼ばれる。それらは、一般に動物、特にヒトを含む哺
乳動物への、米国食品医薬品局により交付されているものを含む、確立されている政府標
準法に従う投与に安全である。

本明細書で使用するとき、用語「油」は、任意の好適なプロゲステロン、出発物質、又
は本明細書に記載される通りの微紛化プロゲステロンを含む前駆体を懸濁及び／又は可溶
化する、ピーナッツオイル以外の有機油などの任意の製薬上許容され得る剤であり得る。
より詳細には、油には、例えば、限定するものではないが、中鎖脂肪酸、一般的には、モ
ノ、ジ、及びトリグリセリド、又はこれらの誘導体の少なくとも１つ、又はこれらの組み
合わせからなる中鎖脂肪酸として既知の群を含み得る。

本明細書で使用するとき、用語「完全に可溶化されたプロゲステロン」は、溶液に１０
０％、例えば、溶液に少なくとも９８％であるプロゲステロンを意味する。

本明細書で使用するとき、用語「部分可溶化プロゲステロン」は、溶液において１００
％未満、例えば、９８％未満が任意の可溶化状態であるプロゲステロン、並びに懸濁液に
おいて２％以上が微紛化プロゲステロンである、プロゲステロンを意味する。

本明細書で使用するとき、特に指定のない限り、エストラジオールは無水及び半水和物
形態のエストラジオールを含む。

説明
本願では、次の製剤：プロゲステロン不含有の可溶化エストラジオール、エストラジオ
ール不含有の微紛化プロゲステロン、部分可溶化プロゲステロンを不含有の微紛化プロゲ
ステロン、微紛化プロゲステロン含有可溶化エストラジオール、微紛化プロゲステロンを
部分可溶化プロゲステロンと組み合わせて含む可溶化エストラジオール、並びに可溶化プ
ロゲステロンを有する可溶化エストラジオールが提供される。本明細書に適用される典型
的な製剤概念は、その他の天然又は合成形態のエストラジオール及びプロゲステロンに関
し使用することもできる。微粒子化の仕様、態様、及び実施形態は、本明細書において更
に定義される。

一般的に、本明細書に記載の製剤処方は、充填カプセルとして、典型的には、例えば、
限定するものではないが、軟質ゼラチンカプセルなどの、当該技術分野において周知の１
種以上の材料の軟カプセルとして製造及び投与される。本明細書に記載される通りの微紛
化プロゲステロンは、投与用の錠剤として、あるいは標準技術を使用する周知の経口製剤
として製造することもできる。

本開示の別の態様では、微紛化プロゲステロン、部分可溶化プロゲステロン及び完全可
溶化プロゲステロンを有する微紛化プロゲステロンの製剤処方が包含され、前記製剤は、
治療される患者において、等しい用量強度で投与されたときにＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭによ
りもたらされるバイオアベイラビリティと比較して、向上されたプロゲステロンバイオア
ベイラビリティをもたらすことができる。

各種態様及び実施形態に従うと、溶解度（すなわち、溶液中で溶質となる割合）は著し
い。本明細書で記載の意図される用量に由来し、溶液重量全体に対するエストラジオール
の重量比も顕著である。特に、カプセルにより容易に投与され得る溶液量中に対象とする
エストラジオール用量を得ることが望ましい。例えば、０．１２５ｍｇ〜２ｍｇのカプセ
ル中エストラジオール用量を有することが望ましい場合、総溶液重量が２５０ｍｇ〜４０
０ｍｇ、好ましくは３００ｍｇ〜３５０ｍｇ、及びより好ましくは３２５ｍｇとなるよう
にすることも望ましい。各種実施態様では、これにより総溶液に対するエストラジオール
の重量比は、０．１２５／５０ｍｇ〜０．１２５／１０００ｍｇ、１ｍｇ：５００ｍｇ〜
１ｍｇ：５０ｍｇ、１ｍｇ：２５０ｍｇ〜１ｍｇ：６０ｍｇ、１ｍｇ：１００ｍｇ〜１ｍ
ｇ：６６ｍｇ、２ｍｇ／５０ｍｇ〜２ｍｇ／１０００ｍｇである。各種実施態様では、単
回投与製品は３２５ｍｇを対象とし、併用製品に関し対象とされる充填重量（例えば、２
種以上のステロールＡＰＩｓ）は６５０ｍｇである。

具体例では、総プロゲステロン、すなわち、溶解及び微粉化させたものは、２０〜５０
重量％、例えば、３０〜３５重量％であり、エストラジオールは０．１〜０．８重量％、
例えば、０．１５〜０．３５重量％である。

本開示のその他の態様は、プロゲステロンのより均一な溶解、並びに典型的には、同等
の用量のＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと比較したときの、可溶化エストラジオールと組み合わせ
た本開示のプロゲステロン製剤の血中濃度の、患者内及び患者間の変動の減少を更に提供
する。投与後、同等の採取時間にて血中濃度の変動も比較される。理論に束縛されるもの
ではないが、これらの態様は、対応する製剤に可溶化させたプロゲステロンの割合により
影響を受けるものと考えられ、プロゲステロンのより均一な溶解、並びに患者内及び患者
間の血中濃度の変動の小ささは、全プロゲステロンに対する可溶化プロゲステロンの割合
が大きくなることにより影響を受ける。プロゲステロンを含む本製剤による摂食効果（fo
od effect）の減少も企図され得る。

ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ処方情報によると、臨床試験では、患者において有意に変動が示
された。例えば、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭを１日１回５日間投与された閉経期後の女性を対
象とする臨床試験では、結果として、以下の表中に掲載される平均ＰＫパラメーターが得
られた。

本発明の特に代表的な態様及び実施形態では、必須ではないものの、これらのＰＫパラ
メーターのうちの１つ以上における標準偏差を減少させることもできる。

本開示の製剤中のプロゲステロンの、同一の用量強度にてかつ同一のＵＳＰ装置を使用
したＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭの溶解と比較してより均一な溶解は、以降の実施例において記
載されるものを含むＡＰＩ溶解試験用に確立された、一般的な手法を使用して測定するこ
とができる。

ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと比較して、本開示に準じるプロゲステロン製剤の患者内及び患
者間の変動の減少は、以下に記載のものなどの生物学的な摂取試験により実証することが
できる。

本開示のその他の態様は、本明細書に記載される通りの製剤の使用であって、プロゲス
テロンが、動物、特に人間を含む哺乳動物の子宮内膜増殖症、又は続発性無月経を治療す
るための前記製剤における少なくとも１種のＡＰＩであり、前記動物が頸管長の短縮を有
するときの早産、及びその他の病状、又はプロゲステロンの補充により治療される状態（
総じて「プロゲステロン欠乏状態」）の治療方法としての製剤の使用、並びに本明細書に
記載される通りの製剤の使用であって、エストラジオールが、例えば、血管運動症状を含
む閉経に関連する症状（例えば、限定するものではないが、のぼせ及び寝汗（血管運動症
状）、睡眠障害、気分変動、及び外陰部の萎縮を含む低エストロゲン症、及び骨粗鬆症、
及びその他の非閉経期性の病状又はエステロゲンの補充により治療される状態（総じて「
エステロゲン欠乏状態」）に関連する）を有する動物、特に人間を含む哺乳動物を治療す
るための前記製剤における少なくとも１種のＡＰＩである、使用を包含し、それぞれ治療
を必要としている患者において、それぞれ非毒性量の本明細書に記載される通りの製剤を
用いる。本明細書で使用するとき、用語「治療」又はその派生語は、本明細書に記載され
る通りの製剤を、予防的に又はこのような製剤が投与される病状の発症後に投与したとき
に、記載の病状が一部又は完全に阻害されることを想到する。本開示の目的に関し、「予
防」は、動物、特に哺乳動物に対し有効成分を投与し、動物を本明細書に記載の任意の疾
患及びその他の疾患から保護することを指す。

別途記載のない限り、本明細書で使用するとき、本明細書で記載のホルモンに関し、「
天然」は、化学構造及び作用が、人体において天然（内因性）に生じるものと一致するよ
う処方される、バイオアイデンティカルなホルモンを意味する。天然のエステロゲンの例
は、エストラジオール（１７β−エストラジオール及びＥ２とも記載される）であり、天
然のプロゲスチンはプロゲステロンである。逐次−周期的治療計画の例には、１４〜１８
日間にわたる毎日０．１２５ｍｇ〜２．０ｍｇのエストラジオール投与、続く１０〜１４
日間にわたる毎日０．１２５ｍｇ〜２ｍｇのエストラジオール及び２５ｍｇ〜２００ｍｇ
のプロゲステロン投与を含む。逐次−周期的治療計画は、閉経期の女性に特に有用なもの
であり得る。本明細書に記載の製剤に使用するための、エストラジオールの他の例示的な
用量強度としては、限定するものではないが、０．１２５、０．２５、０．３７５、０．
５０、０．６２５、０．７５、１．００、１．１２５、１．２５、１．３７５、１．５０
、１．６２５、１．７５、及び２．００ｍｇが挙げられる。本明細書に記載の製剤に使用
するための、プロゲステロンの他の例示的な用量強度としては、限定するものではないが
、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５
０、及び４００ｍｇが挙げられる。エストラジオール及びプロゲステロンのそれぞれのこ
れらの用量強度を、単独で、又は組み合わせて、本明細書に記載の製剤により投与するこ
とができる。

プロゲステロンの医薬品有効成分は、当業者により典型的に利用される、多数の手法の
うちの任意の１つにより微紛化することもできる。各種実施態様では、微紛化プロゲステ
ロンは、１５μｍ未満、１０μｍ未満、５μｍ未満、及び／又は３μｍ未満のＸ５０粒度
値を有する。各種実施態様では、微紛化プロゲステロンは、２５μｍ未満、２０μｍ未満
、μｍ未満、及び／又は１５μｍ未満のＸ９０粒度値を有する。

粒度は、任意の好適な手法で測定され得る。例えば、ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ
ＬＳ１３３２０レーザー回折法粒度分布測定装置（「Ｂｅｃｋｍａｎ装置」）を使
用して粒度を決定することもできる。上記の通り、粒度は、各種測定基準により、例えば
、Ｘ５０粒度、及び／又はＸ９０粒度、あるいは類似する粒度表記法により表すことがで
きる。

Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、分析用のサンプルを導入するための各種モジュールとともに使
用することもできる。Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、ＬＳ１３３２０ユニバーサルリキッド
モジュール（「ＵＬＭ」）とともに使用することもできる。ＵＬＭは、０．０１７μｍ〜
２０００μｍの寸法範囲のサンプルを懸濁することができる。ＵＬＭは、センシングゾー
ンにサンプルを供給するリキッドベースのモジュールである。ＵＬＭは、サンプルをＢｅ
ｃｋｍａｎ装置内に循環させる。ＵＬＭは２本のホースを含み、１本は流体の供給のため
、１本は排出のためのものである。使用される総量は１２５ｍＬ以下となり得る。１ｍｇ
〜１０ｇのサンプル質量が使用され得る。ＵＬＭは、ＵＬＭ上のスロットに適合するピン
を介しＢｅｃｋｍａｎ装置と相互作用し得る。ＵＬＭでは、各種懸濁流体、例えば、水、
ブタノール、エタノール、クロロホルム、ヘプタン、トルエン、プロパノール、ＣＯＵＬ
ＴＥＲＴｙｐｅ１Ｂ分散剤（「Ｃｏｕｌｔｅｒ１Ｂ」）、並びにその他の各種懸濁
流体を使用し得る。界面活性剤を使用することもできるものの、過剰な泡立ちを防ぐため
、送出速度は調節すべきである。Ｃｏｕｌｔｅｒ１Ｂは、１つ以上のアセトアルデヒド
、エチレンオキシド、及び／又は１，４−ジオキサンを含み得る。Ｂｅｃｋｍａｎ装置は
、フラウンホーファー光学モデル及びミー理論を含む、各種光学理論を使用するように構
成することもできる。

Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、ＵＬＭを使用しつつＢｅｃｋｍａｎ装置を制御するソフトウェ
アを含み得る。ソフトウェアは、例えば、特に送出速度、所定の脱気泡の実行、所定のす
すぎ洗い、所定の超音波処理、所定の充填などを制御し得る。サンプル測定に関するパラ
メーターも設定され得る。例えば、運転時間が設定され得る。各種実施態様において任意
の好適な運転時間を使用できるものの、時間は３０秒〜１２０秒、及び好ましくは３０秒
〜及び９０秒の運転時間を使用することができる。

ＬＳ１３３２０マイクロリキッドモジュール（「ＭＬＭ」）とともに、Ｂｅｃｋｍ
ａｎ装置を使用することもできる。ＭＬＭは、０．４μｍ〜２０００μｍの寸法範囲のサ
ンプルを懸濁することができる。ＭＬＭは、センシングゾーンにサンプルを供給するリキ
ッドベースのモジュールである。ＭＬＭは撹拌機を包含し得る。使用される総量は１２ｍ
Ｌ以下となり得る。ＭＬＭは、水性及び非水性の両方の各種懸濁流体を使用することがで
きる。

本明細書に記載される通りの各エストラジオール及びプロゲステロンを、以降の教示に
従って単独で処方することができる。これらの製剤は、口腔投与用に調製することができ
、あるいはエストラジオール及びプロゲステロンを単一の経口単位剤形で同時投与するた
めに相溶性をもとに組み合わせることができる。

本開示のプロゲステロン製剤は、製薬上許容され得る油との配合により、すなわち一般
的に、モノ、ジ、若しくはトリグリセリド、又はそれらの誘導体、あるいはこれらの組み
合わせの少なくとも１種から構成される中鎖脂肪酸などの少なくとも１種の中鎖脂肪酸を
含む油との配合により調製される。所望により、例えば、限定するものではないが、抗酸
化剤、及び潤滑剤などのその他の賦形剤が添加される。微紛化プロゲステロンの懸濁液を
形成するためには、あるいはプロゲステロンを可溶化するには十分な油が使用される。

製薬上許容され得る油としては、限定するものではないが、カプロン酸（脂肪酸）、カ
プリル酸（脂肪酸）、カプリン酸（脂肪酸）、タウリン酸、ミリスチン酸、リノール酸、
コハク酸、グリセリン、モノ、ジ、又はトリグリセリド、及びこれらの組み合わせ、並び
にこれらの誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールグリセリド（ＧＥ
ＬＵＣＩＲＥ、ポリエチレングリコールグリセリド）、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥＳＡＳ、
Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ、フランス）、プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン
酸トリグリセリド（ＭＩＧＬＹＯＬ（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）ＳＡＳＯ
ＬＧｅｒｍａｎｙＧＭＢＨ（ハンブルグ）、ＭＩＧＬＹＯＬ８１０、８１２、８１
６及び８２９を含むＭＩＧＬＹＯＬ）、カプロン酸／カプリル酸／カプリン酸／ラウリン
酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／
カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、モノカプリル酸プロピレングリコール、プロピレ
ングリコールモノカプレート、（ＣＡＰＭＵＬＰＧ−８（モノカプリル酸プロピレング
リコール）及び１０、ＣＡＰＭＵＬＭＣＭ（中鎖モノ及びジグリセリド）ブランドは、
ＡＢＩＴＥＣ（コロンバス、オハイオ）により所有）、プロピレングリコールジカプリレ
ート、プロピレングリコールジカプリレート、中鎖モノ及びジ−グリセリド（ＣＡＰＭＵ
ＬＭＣＭ）、ジエチレングリコールモノエステル（２−（２−エトキシエトキシ）エタ
ノール、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）を含む）、
飽和ココナツ及びヤシ核油のエステル及びそれらの誘導体、分画された植物性脂肪酸のト
リグリセリド、並びにこれらの組み合わせ及び誘導体のうちの少なくとも１つの使用が挙
げられる。

その他の態様及び実施形態では、プロゲステロンは、例えば、限定するものではないが
、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ及びＭＩＧＬＹＯＬ、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、ＭＩＧＬＹＯＬ、
及びＣＡＰＭＵＬＰＧ８及び／又はＰＧ１０、ＣＡＰＭＵＬＭＣＭ、ＣＡＰＭＵ
Ｌ及び非イオン性界面活性剤、並びにＣＡＰＭＵＬＭＣＭ及びＧＥＬＵＣＩＲＥを使用
して完全に可溶化される。

これらの油の各種比は、プロゲステロンを完全に可溶化するために使用できる。ＣＡＰ
ＭＵＬＭＣＭ及び非イオン性界面活性剤、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４（ラ
ウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド
ＮＦ、ラウロイルポリオキシルグリセリド（ＵＳＡＦＤＡＩＩＧ））を、９９：１〜
２：１、例えば、限定するものではないが、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５
：２５、８０：１０、８０：１５、８５：２０、９０：１０、及び９８：１比で使用する
ことができる。非イオン性界面活性剤に対する油（例えば、モノグリセリド及びジグリセ
リドの中鎖脂肪酸エステル）の比は著しく高くなり得る。例えば、特定の実施例では、次
のＣＡＰＭＵＬＭＣＭ、及びＧＥＬＵＣＩＲＥを、最大で６５：１、例えば、８：１、
２２：１、４９：１、６５：１、及び６６：１比で使用した。例えば、以降の表１３〜１
７を参照されたい。したがって、有用な比率は８：１以上、例えば、６０〜７０：１であ
り得る。その他の組み合わせの中でも、本明細書において記載されるこれらの油及び／又
は可溶化剤、並びにこれらの組み合わせを使用して、本開示のエストラジオール及びプロ
ゲステロン製剤を形成することができる。

これらの油を組み合わせることにより、プロゲステロンの所望の単位用量に応じ、部分
可溶化プロゲステロンを製造することができる。単位用量あたりのプロゲステロン量が多
くなるほど、可溶化されるプロゲステロン量は減少し得る。単位用量毎の用量強度の上限
は、一般的に最終的な剤形の実質的な大きさによってのみ制限される。

本発明の具体例では、エストラジオールの可溶化、並びに中鎖脂肪酸エステル（例えば
、グリセロール、ポリエチレングリコール、又はプロピレングリコールのエステル）及び
これらの混合物を含むプロゲステロンの懸濁、部分的な可溶化、又は完全可溶化のために
使用される。具体例では、中鎖脂肪酸はＣ６〜Ｃ１４又はＣ６〜Ｃ１２脂肪酸である。具
体例では、中鎖脂肪酸は、飽和されており、又は大部分が飽和、例えば、６０％超、又は
７５％超が飽和されている。具体例では、エストラジオール又はプロゲステロン（又はこ
の両方）は、室温で油に可溶性であるものの、液体状態になるまで油を加温することは望
ましいものであり得る。具体例では、油、又は油／界面活性剤は、室温〜５０℃、例えば
、５０℃以下、又は４０℃以下、又は５０℃以下の液体である。具体例では、油及び非界
面活性剤の混合を容易にするため、ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４を６５℃に加熱し、Ｃ
ＡＰＭＵＬＭＣＭを４０℃に加熱するものの、このような加熱は、エストラジオール又
はプロゲステロンを溶解させるのに必須ではない。具体例では、エストラジオールの油中
（又は油／界面活性剤）溶解度は、少なくとも０．５重量％、例えば、０．８重量％以上
、又は１．０重量％以上である。しかしながら、これ以上の高溶解度も達成され得る。例
えば、下記実施例５に示す通り、エストラジオールは、１２ｍｇ／ｇＣＡＰＭＵＬＭ
ＣＭ溶液（１２ｍｇ／ｍＬに相当）で安定である。実施例１７に示す通り、このような溶
解度は、長鎖及び不飽和脂肪酸エステルで観察される結果を上回り、望ましい。

中鎖脂肪酸のモノ及びジグリセリドの具体例としては、特に、ＣＡＰＭＵＬＭＣＭ、
ＣＡＰＭＵＬＭＣＭＣ１０、ＣＡＰＭＵＬＭＣＭＣ８、及びＣＡＰＭＵＬＭＣ
ＭＣ８ＥＰが挙げられる。これらの油は、Ｃ８及びＣ１０脂肪酸モノ及びジグリセリ
ドである。油の具体例は中鎖脂肪酸のトリグリセリドであり、特に、ＭＩＧＬＹＯＬ８
１０及びＭＩＧＬＹＯＬ８１２が挙げられる。

プロピレングリコールの中鎖脂肪酸エステルである油の具体例としては、特に、ＣＡＰ
ＭＵＬＰＧ−８、ＣａｐｍｕｌＰＧ−２ＬＥＰ／ＮＦ、ＣＡＰＭＵＬＰＧ−８
ＮＦ、ＣａｐｍｕｌＰＧ−１２ＥＰ／ＮＦ、及びＣａｐｒｙｏｌが挙げられる。他の
具体例としては、ＭＩＧＬＹＯＬ８４０が挙げられる。

ポリエチレングリコールの中鎖脂肪酸エステルである油の具体例としては、特に、モノ
、ジ、及びトリグリセリドと、ポリエチレングリコールのモノ及びジエステルと、からな
るポリエチレングリコールグリセリドである、ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４（ＰＥＧ−
３２グリセリルラウリン酸塩ＥＰ）が挙げられる。任意の特定の機序に束縛されることを
意図するものではないが、少なくとも、製剤中に少量、例えば、１０重量％以下のＧＥＬ
ＵＣＩＲＥを含むことは明らかであり、この油の主要な機能は非イオン性界面活性剤とし
てのものである。

これらの具体例は、主に中鎖、飽和、脂肪酸、具体的には、主にＣ８〜Ｃ１２飽和脂肪
酸を含む。

市販のグリセロール及びその他のグリコールの脂肪酸エステルは、多くの場合天然の油
から調製され、したがって、成分の大部分（重量をもとに）を構成する脂肪酸エステルに
加えて構成成分を含む可能性があり、並びにしたがってこれらの構成成分は製品の特性評
価に使用されることは理解されるであろう。このようなその他の成分は、例えば、その他
の脂肪酸トリグリセリド、モノ及びジエステル、遊離グリセロール、又は遊離脂肪酸であ
ってよい。そのため、例えば、本願において油／可溶化剤がグリセロールの飽和Ｃ８脂肪
酸モノ又はジエステルとして記載されるとき、油の主要な、すなわち、５０重量％超（例
えば、７５重量％超、８５重量％超、又は９０重量％超）の成分はカプリル酸モノグリセ
リド及びカプリル酸ジグリセリドであるものと理解される。例えば、ＡＢＩＴＥＣによる
、ＣＡＰＭＵＬＭＣＭＣ８のための技術的なデーターシートは、ＣＡＰＭＵＬＭＣ
ＭＣ８は中鎖脂肪酸（主にカプリル酸）のモノ及びジグリセリドから構成されており、
並びにアルキル含量は、Ｃ６は１％以下、Ｃ８は９５％以上、Ｃ１０は５％以下、及びＣ
１２は１．５％以下又はそれ以上であるとして記載する。

更なる例としては、脂肪酸組成物は、少なくとも８０％カプリル酸（Ｃ８）及びカプリ
ン酸（Ｃ１０）であることから、ＭＩＧＬＹＯＬ８１２は、一般的にＣ８〜Ｃ１０トリ
グリセリドとして記載される。しかしながら、少量のその他の脂肪酸、例えば、５％未満
のカプロン酸（Ｃ６）、ラウリン酸（Ｃ１２）、及びミリスチン酸（Ｃ１４）も含み得る
。

具体的には、ＳＡＳＯＬによる、ＭＩＧＬＹＯＬのための製品情報シートは次の通りの
脂肪酸組成を提供する。

カプセルシェル、Ｃ８〜Ｃ１０トリグリセリドに溶解させたエストラジオール、及び増
粘剤を含む（又は本質的にこれからなる）として記載される本発明の特定の実施形態では
、製剤の脂肪酸エステル成分は、例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ８１２又は類似の製品であり
得るものと理解される。

更なる例示目的で、ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４は、脂肪酸組成が３０〜５０％ラウ
リン酸と、より少量のその他の脂肪酸、例えば、最大１５％のカプリル酸、最大１２％の
カプリン酸、最大２５％のミリスチン酸、最大２５％のパルミチン酸、及び最大３５％の
ステアリン酸であることから、一般的にラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、すな
わち、ポリオキシエチレン３２ラウリン酸グリセリド（グリセロールのモノ、ジ、及びト
リエステルと、ＰＥＧのモノ及びジエステルとの混合物）として記載される。製品は少量
の非エステル化グリセロールも含有し得る。カプセルシェル、トリグリセリドに溶解させ
たエストラジオール、並びにグリセロール及びポリエチレングリコールのＣ８〜Ｃ１８脂
肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤である増粘剤、を含む（又は本質的にこれから
なる）として記載される本発明の特定の実施形態では、製剤の増粘剤成分は、例えば、Ｇ
ＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４又は類似の製品であり得るものと理解される。

同様にして、カプセルシェル、トリグリセリドに可溶化させたエストラジオール、並び
にＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、及びＰＥＧ−３
２ステアレートを含む非イオン性界面活性剤である増粘剤を含む（又は本質的にこれから
なる）として記載される本発明の特定の実施形態では、製剤の増粘剤成分は、例えば、Ｔ
ｅｆｏｓｅ６３又は類似の製品であり得るものと理解される。

中鎖脂肪酸グリセリドの混合物、例えば、Ｃ６〜Ｃ１２、Ｃ８〜Ｃ１２、又はＣ８〜Ｃ
１０脂肪酸モノ及びジグリセリドあるいはモノ、ジ、及びトリグリセリドの混合物は、エ
ストラジオールの溶解に非常に良好に適し、主にＣ８〜Ｃ１０飽和脂肪酸モノ及びジグリ
セリドの混合物である油については良好な結果が得られている。長鎖グリセリドは、明ら
かに、エストラジオールの溶解に良好に適するものではない。それに対し、高溶解度のプ
ロゲステロンは、主に中鎖脂肪酸トリグリセリドの混合物として得られている。

高溶解度のエストラジオールは、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、例えば、
ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、並びにモノカプリル酸プロピレングリコール、例えば、Ｃａｐｒ
ｙｏｌ（商標）９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で得られている。

本発明の具体例では、選択された油を、プロゲステロン又はエストラジオールを可溶化
する目的で過剰に加熱する必要はない。例えば、界面活性剤として中鎖脂肪酸モノ及びジ
グリセリド（例えば、ＣＡＰＭＵＬＭＣＭ）及びポリエチレングリコールグリセリド（
例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ）を含む製剤では、油及び／又は界面活性剤は、油及び界面活
性剤の混合を促進するために、例えば、界面活性剤の場合には６５Ｃ、油の場合にはそれ
未満に加熱することができる。エストラジオールは、この温度にて、あるいは混合物の冷
却に伴い低温にて、又は更には室温以上、例えば２０Ｃの温度に冷却した後、添加するこ
とができ、好ましい油にエストラジオールを可溶化させる必要はない。プロゲステロンは
、混合物の冷却に伴い、例えば、４０Ｃ未満又は３０Ｃ未満、更には室温への冷却に伴い
添加することもできる。

各種実施態様では、エストラジオールは可溶化されている。可溶化エストラジオールと
しては、溶媒に９０％可溶性、溶媒に９３％可溶性、溶媒に９５％可溶性、溶媒に９７％
可溶性、溶媒に９９％可溶性、及び溶媒に１００％可溶性であるエストラジオールが挙げ
られ得る。溶解度は、質量分率（重量／重量％、重量％とも呼ばれる）として表すことも
できる。

各種実施態様では、可溶化剤は、少なくとも１種の溶媒又は共溶媒から選択される。好
適な溶媒及び共溶媒としては、任意のモノ、ジ、又はトリグリセリド、及びグリコール、
並びにこれらの組み合わせが挙げられる。

プロゲステロンに関し上記され、エストラジオールの可溶化剤としても使用することの
できる油に加えて、その他の可溶化剤としては、例えば、限定するものではないが、グリ
セリルモノ及びジカプリレート、プロピレングリコール、及び１，２，３−プロパントリ
オール（グリセロール、グリセリン、グリセリン）が挙げられる。

エストラジオール、プロゲステロン、又はこれらの組み合わせを含有する本開示の製剤
のその他の実施形態において、アニオン性及び／又は非イオン性界面活性剤を使用するこ
とができる。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤が使用される。代表的な非イオ
ン性界面活性剤としては、例えば、限定するものではないが、オレイン酸、リノール酸、
パルミチン酸、及びステアリン酸エステル又はアルコールのうちの１つ以上が挙げられる
。更なる実施形態では、非イオン性界面活性剤は、商標ＴＷＥＥＮ８０（登録商標）（
ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）下で市販のポリソルベート８０
を含むポリエチレンソルビトールエステルを含み得る。ポリソルベート８０は、６０％〜
７０％のオレイン酸と、主にリノール酸、パルミチン酸、及びステアリン酸を含む残部と
から構成される。ポリソルベート８０は、製剤の総質量の５〜５０％の範囲の量で使用す
ることができ、特定の実施形態では、３０％の量で使用することができる。

その他の各種実施形態では、非イオン性界面活性剤は、１種以上のグリセロール及び脂
肪酸のポリエチレングリコールエステル、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１１及びＧ
ＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４を含む、ＧＥＬＵＣＩＲＥとして市販のラウロイルマクロゴ
ール−３２グリセリド及び／又はラウロイルポリオキシル−３２グリセリドから選択され
る。これらの界面活性剤は、０．０１％超、典型的には０．０１％〜１０．０％、１０．
１％〜２０％、及び２０．１％〜３０％の各種濃度で使用され得る。以降の特定の実施例
では、ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４が、界面活性剤として１〜１０重量％の量で使用さ
れる。例えば、以降の表１３〜１７を参照されたい。他の非イオン性界面活性剤としては
、例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド
（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）及びＬａｂａｒａｆｉｌ（登録商標）コーン／アプリコット油
ＰＥＧ−６エステル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）が挙げられる。

他の実施形態では、潤滑剤が使用される。任意の好適な潤滑剤、例えば、レシチンなど
を使用することができる。レシチンは、リン脂質の混合物を含み得る。

更なる実施形態では、酸化防止剤が使用される。任意の好適な酸化防止剤、例えば限定
するものではないが、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを使用することができる。

例えば、各種実施態様では、製剤処方は、２０重量％〜８０重量％の基剤、０．１重量
％〜５重量％の潤滑剤、及び０．０１重量％〜０．１重量％の酸化防止剤を含む。

賦形剤の選択の大部分は、特定の投与方法、溶解度及び安定性に対する賦形剤の効果、
並びに剤形の性質などの因子によって決定される。各種実施形態において使用される賦形
剤としては、着色剤、矯味矯臭剤、保存料、及び矯味剤が挙げられ得る。着色剤は、例え
ば、０．１重量％〜２重量％を構成し得る。保存料は、メチル及びプロピルパラベンを、
例えば、１０：１の比で、及び０．００５重量％及び０．０５重量％の割合で含み得る。

本明細書に記載の製剤に試用される全ての油、可溶化剤、賦形剤、及び任意のその他の
添加剤に関しては、それぞれ非毒性であり、かつ製薬上許容され得る。

上記に参照される通り、本開示の製剤は一般的に経口投与され、典型的には、軟質カプ
セル剤などのカプセルにより投与される。本製剤を使用して、当該技術分野の標準技術を
用い、経皮パッチを形成することもできる。本発明の可溶化製剤は、当業者に周知である
技術を用い、腹腔内投与用に処方することもできる。

各種実施形態によると、製剤にはピーナッツオイルを含有させない。ピーナッツオイル
を含有させないことで、ピーナッツ系のアレルギーを有する対象者がリスクにさらされる
ことを回避する。

したがって、本発明の医薬組成物の実施形態例は、可溶化エストラジオール、少なくと
も７５％のプロゲステロンが可溶化されているプロゲステロン（残部は本明細書において
議論されるとおりに微粉化される）、及び油を含み、油は、界面活性剤を含有又は不含の
、グリセロールの中鎖脂肪酸モノ及びジエステルである。特定の実施形態では、プロゲス
テロンの仕様は、８０％超可溶化、２０％未満微紛化、又は８５％超可溶化、１５％未満
微紛化に設定される。少なくとも８５％のプロゲステロンが可溶化され得る、界面活性剤
としてＧＥＬＵＣＩＲＥを用いるこのような実施形態の具体例としては、例えば次の４通
りの処方が挙げられ得る。

^＊注：１．００ｍｇエストラジオールは、１．０３ｍｇエストラジオール半水和物に相
当する。

基剤がグリコールの中鎖脂肪酸エステルであり、本明細書に記載される通りの非イオン
性界面活性剤を含む具体例は液体形態であり、すなわち、ゲル、硬質脂質（hard fat）、
又はその他の固体形態ではない。

総括的に、上記の製剤は３０〜３５重量％のプロゲステロン、０．１〜０．４重量％の
エストラジオール（又はエストラジオール半水和物）、ＣＡＰＭＵＬＭＣＭなどの大部
分が中鎖脂肪酸モノ及びジグリセリドである５５〜７５重量％の油、及びＧＥＬＵＣＩＲ
Ｅ４４／１４などの０．５〜１０重量％の非イオン性界面活性剤を含む。上記製剤を改
変して、例えば、Ｇｅｌａｔｉｎ２００Ｂｌｏｏｍなどのゼラチン、グリセリン、Ｏ
ｐａｔｉｎｔｒｅｄ及びｗｈｉｔｅなどの着色剤、並びに場合によりＭＩＧＬＹＯＬ
８１２などの賦形剤を含有させてもよい。

エストラジオールの可溶化は、良好な含量均一性を確実にし、安定性を増強させる助け
となる。完全に可溶化されたプロゲステロン製剤、又はプロゲステロンの少なくとも５０
％、例えば、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％超が可溶化されている部分可
溶化プロゲステロン製剤は、改良されたＰＫ関連特性を提供することは明らかである。

本明細書に記載の各種実施形態によると、カプセル剤の２８日間又は月間治療計画は、
中でも、服用遵守を向上させ、関連する症状を軽減させると特定された投与日数を有する
、単一のキット（例えば、ブリスター包装）に包装され得る。１つ以上のカプセル剤に、
エストラジオールが含有されていなくてもよく、例えば、及び／又はプロゲステロンが含
有されていなくてもよい。エステロゲン又はプロゲステロンＡＰＩを含有しないカプセル
はプラセボと呼ぶこともできる。ブリスター包装には複数のスコアを有させることができ
、あるいは穿孔処理により２８日分に分包されたブリスター包装を有させることができる
。各日は、更に単一のブリスター又は複数のブリスターから構成され得る。各種実施態様
では、各単位用量は、本明細書で上に説明されるような量で、微紛化及び／又は部分可溶
化、又は完全可溶化プロゲステロン及び／又は可溶化エストラジオールを含有し得るもの
の、その他の投与範囲も想到され得る。更に、その他の構成物を有するキットも本願で想
到される。例えば、限定するものではないが、このようなブリスター包装を有するキット
は、任意の数のカプセルを含有し得る。

また、子宮内膜増殖症、続発性無月経、及びプロゲステロンの補充により治療されるそ
の他の病状の治療に、微紛化及び／又は部分可溶化、若しくは完全可溶化プロゲステロン
を含有する本開示の経口投与製剤を使用する。一般的に、本明細書に記載のプロゲステロ
ン含有製剤は、単独で投与するにせよ、あるいは本開示の可溶化エストラジオール、又は
その他のエステロゲン含有製剤と組み合わせて投与するにせよ、エストロゲン補充剤の投
与による作用により治療するために使用される。その他の各種実施形態では、本開示の製
剤を含有するカプセル、例えばソフトジェルカプセルは、膣内又は膣周辺に投与され得る
。

血管運動性の症状を含む、エステロゲン欠乏状態を治療するために、例えば、低エスト
ロゲン症に関連する症状、例えば、限定するものではないが、のぼせ及び寝汗（血管運動
性の症状）、睡眠障害、気分変動、外陰部−膣萎縮、並びに骨粗鬆症及びエストロゲンの
補充により治療されるその他の非閉経期病状などの治療に関連し、可溶化エストラジオー
ルを含有する本開示の製剤が使用される。

可溶化エストラジオールを含有する本開示の製剤は、萎縮性腟炎又は外陰部−膣萎縮の
治療又は予防に使用することもできる。各種実施態様では、カプセル、例えば、ソフトジ
ェルカプセルは、膣内又は膣周辺に投与され得る。

本開示の更なる目的としては、使用し易さに伴い患者の服用遵守の向上をもたらすこと
、不適切な使用による副作用の心配を軽減させて使用／指示を容易とさせることに伴い医
師による選択の向上をもたらすこと、使用を誤ることによる副作用の減少をもたらすこと
（不正出血の減少）、適切な使用に伴い症状に関係する良好な効力／調節をもたらすこと
、一般的に使用される合成プロゲスチンを単独で、又はエステロゲン（酢酸ノルエチンド
ロン、メドロキシプロゲステロン酢酸）と組み合わせて投与された場合の代謝性及び血管
性の副作用（例えば、脳卒中、心臓発作、血栓、及び乳癌など）を減少させること、が挙
げられる。

（実施例１）
エストラジオール溶解度
各種実施例では、望ましい目標として、エストラジオールの２０ｍｇ／ｇ溶解度を達成
することにより２ｍｇのエストラジオールを１００ｍｇ充填質量に十分に可溶化させるの
に好適な溶媒を決定した。エストラジオールを各種溶媒と混合し、エストラジオールによ
り溶液を飽和させ、少なくとも３日間平衡化させ、非溶解粒子を濾去し、透明な上清を、
ＨＰＬＣによりエストラジオールの溶解量について分析することにより、初期溶解度実験
を実施した。

エストラジオール溶解度実験を実施した。この一覧の少なくとも１つの項目（例えば、
プロピレングリコール）は、２０％（重量／重量）超の濃度でカプセル化するのに不適で
あることが知られている。

更なる溶解度試験では、エストラジオールは、少なくとも６ｍｇ／ｇｍＭＩＧＬＹＯ
ＬＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬが、８１：１９〜９５：５の比でＭＩＧＬＹＯＬに可溶性であ
り、９１：１１でエタノールに可溶性であり、８８：１１のＭＩＧＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵ
ＬＰＧ８で可溶性であるものの、９６：４のＭＩＧＬＹＯＬ：ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、
７０：３０〜８０：２０のＭＩＧＬＹＯＬ：Ｌａｂｒａｓｏｌ、又は８６：１４のＭＩＧ
ＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵＬＰＧ８では可溶性ではない。

（実施例２）
２００ｍｇの総カプセル充填剤質量において、２ｍｇエストラジオールも可溶化できる
媒質に５０ｍｇのプロゲステロンを懸濁させることが求められた。この処方を達成するた
めに必要とされるエストラジオールの溶解度は１０ｍｇ／ｇである。総充填重量２００ｍ
ｇは、５号の卵型ソフトジェルカプセルに適したものであると考えられた。

追加の溶解度試験を実施して、より軟質ゼラチンカプセルへの封入に好適な可能性のあ
る溶媒混合物を見出した。エストラジオールを各種溶媒系と混合することにより、前述同
様にろ過後に溶解されているエストラジオールの量をＨＰＬＣにより分析することにより
、ＣＡＰＭＵＬＰＧ８及びＣＡＰＭＵＬＭＣＭを用い溶解度試験を実施した。これら
の実験の結果を表２に掲載する。これらの結果から、ＭＩＧＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵＬＰ
Ｇ８を５０％と、ＣＡＰＭＵＬＭＣＭを単独で、又は２０％ポリソルベート８０と組み
合わせて含有する混合物が、目標とする１０ｍｇ／ｇを満たす十分な溶解度を達成し得る
ことを見ることができる。ＭＩＧＬＹＯＬと１５及び３０％濃度で混合したＣＡＰＭＵＬ
ＰＧ８では、十分な溶解度は達成されなかった。

（実施例３）
表３に掲載される通り、溶媒混合物中のエストラジオール（４〜６ｍｇ）の安定性を評
価するために追加の試験を実施した。４％ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬを添加したＭＩＧＬＹ
ＯＬ８１２は熱／冷サイクルで９６時間後に析出したのに対し、エストラジオールをＭ
ＩＧＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵＬの３０及び５０％配合物、あるいはＣＡＰＭＵＬＭＣＭ単
独に可溶化させたものは、最低でも１４日間、同一の条件下で析出しなかった。

ＭＩＧＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵＬＰＧ８５０：５０、ＣＡＰＭＵＬＭＣＭ、並びに
ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ：ＭＩＧＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵＬＰＧ８混合物に可溶化させた１
２ｍｇエストラジオールは、少なくとも１２日間にわたって安定であり、析出しない。

（実施例４）
エストラジオール溶液の経時的な物理安定性を決定するのに加えて、カプセル封入プロ
セス中に充填材料が安定であるか決定する必要もある。これらの製剤を試験するための方
法の１つは、充填剤に水を追加することによるものである。表５に示す通り、６ｍｇ／ｇ
濃度でのポリエチレングリコール４００及びＣＡＰＭＵＬＭＣＭ中エストラジオール溶
液は、再結晶化を生じずに最低限７％の水を吸収することができるのに対し、ＭＩＧＬＹ
ＯＬ８１２：ＣＡＰＭＵＬＰＧ８（７５：２５）は同一濃度にて析出する。

ポリエチレングリコール４００及びＣＡＰＭＵＬＭＣＭ中１２ｍｇ／ｇ濃度のエスト
ラジオール溶液は、再結晶化を生じずに最低限７％の水を吸収することができる。ＣＡＰ
ＭＵＬＰＧ８含有製剤は、水の添加により全て濁りを生じた。しかしながら、エストラ
ジオールの再結晶化は観察されなかったこと、並びにＣＡＰＭＵＬＰＧ８単剤（エスト
ラジオールは全くの不含）に水を添加したときにも水の添加に応じ濁りが生じたことには
注目すべきである。

（実施例５）
代表的な実施形態では、次のものを含む、充填材料を含有するカプセルが提供される。

（実施例６）
代表的な実施形態では、次のものを含む、充填材料を含有するカプセルが提供される。

代表的な実施形態では、次のものを含む、充填材料を含有するカプセルが提供される。

上記製剤は次の通りに調製される：エストラジオールをＣＡＰＭＵＬＭＣＭに加え、
溶解するまで混合する。

（実施例７）
プロゲステロン溶解度
各種実施態様では、エストラジオール及びプロゲステロンはいずれも溶媒に溶解させる
ことができる。各種実施態様では、エストラジオール及びプロゲステロンの両方の溶解度
は、治療有効量を合理的な質量で得ることができるようなものであり、一般的には、好ま
しくはカプセル封入に好適な３〜２２号卵型又は楕円形カプセルで１ｍｇ〜１２００ｍｇ
であるものと考えられる。例えば、各種実施態様では、５０ｍｇ〜１００ｍｇのプロゲス
テロンを溶媒用量に溶解させることもでき、すなわち、溶解度はカプセル当たり５０ｍｇ
〜１００ｍｇであり得る。ＭＩＧＬＹＯＬも試行したところ、ＭＩＧＬＹＯＬはプロゲス
テロンの良好な基剤として検討され得るものであったものの、単独では望ましいエストラ
ジオール可溶化度（例えば、１２ｍｇ／ｇの溶解度は各種実施形態において望ましいもの
であり得る）は提供されなかった。したがって、ＭＩＧＬＹＯＬは、プロゲステロンの懸
濁液を含む実施形態で使用することができるものの、ＭＩＧＬＹＯＬ単独では、完全可溶
化されたプロゲステロン及び／又はエストラジオールを有する実施形態で使用するのに望
ましくない。

表９に見ることができる通り、プロゲステロンのＣＡＰＭＵＬＭＣＭ中溶解度は、７
３ｍｇ／ｇである。したがって、４００ｍｇ溶媒に２００ｍｇプロゲステロンを懸濁する
ことにより、用量の一部（１４％）を予め溶解させ、残部は懸濁液のままとする。一部の
態様及び実施形態では、再結晶化の可能性を最小限に抑えるため、製剤へのプロゲステロ
ンの部分的な溶解は最小限に抑えることが望ましい。

溶解度７３ｍｇ／ｇをもとに、可溶化プロゲステロン５０ｍｇのカプセルを作製するの
に必要とされるカプセルの寸法は、６８５ｍｇである。したがって、５０ｍｇプロゲステ
ロン及び２ｍｇエストラジオールが可溶化された製剤の作製が実現可能であることが示さ
れた。ＭＩＧＬＹＯＬは最も低い溶解度を有したものの、この溶媒ではエストラジオール
を溶解させることは不可能であったため、更なる実験では、２番目に低いもの、又はＣＡ
ＰＭＵＬＭＣＭにより進めることにした。２ｍｇのエストラジオールを６８５ｍｇのＣ
ＡＰＭＵＬＭＣＭに溶解させることができることも判明している。

更に、ＣＡＰＭＵＬＭＣＭをＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４と９：１比で組み合わせ
た溶媒へのプロゲステロンの溶解度は８６ｍｇ／ｇに上昇することが判明している。した
がって、各種実施態様では、プロゲステロン及び／又はエストラジオールはＣＡＰＭＵＬ
ＭＣＭ及びＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４系に溶解させることができ、ここで、ＧＥＬ
ＵＣＩＲＥ４４／１４に対するＣＡＰＭＵＬＭＣＭの比率は９：１である。

（実施例７−１）
代表的な実施形態では、完全可溶化プロゲステロン及びエストラジオールを有する充填
材料を含有するカプセルが提供される。

表１１に示すものなどのカプセルは、任意の好適な手法で作製することができる。この
実施例の目的に関し、混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進す
ることもできる。同様のこの実施例の目的に関し、加熱及び／又は混合は、窒素ガスＮ２
などの不活性又は比較的不活性な気体雰囲気下で実施することができる。この実施例の目
的のための混合及び／又は加熱は、ステンレス鋼容器などの任意の好適な容器で実施する
ことができる。

例えば、ＣＡＰＭＵＬＭＣＭは、３０℃〜５０℃、より好ましくは３５℃〜４５℃、
及びより好ましくは〜４０℃＋／−２℃に加熱することもできる。ＧＥＬＵＣＩＲＥ４
４／１４をＣＡＰＭＵＬ：ＭＣＭに加え、溶解するまで混合することができる。添加は一
度に、又は時間をかけて徐々に行ってよい。ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４及びＣＡＰＭ
ＵＬＭＣＭを混合する間、熱は持続的に印加してよい。

ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４及びＣＡＰＭＵＬＭＣＭ混合物から熱を除去してもよ
い。エストラジオール半水和物を混合物に加えることもできる。添加は一度に、又は時間
をかけて徐々に行ってよい。次に、溶解するまで微紛化プロゲステロンをＧＥＬＵＣＩＲ
Ｅ４４／１４、ＣＡＰＭＵＬＭＣＭ及びエストラジオール半水和物混合物に加えても
よい。添加は一度に、又は時間をかけて徐々に行ってよい。

（実施例８）
代表的な実施形態では、次のものを含む、懸濁されたプロゲステロンを有する充填材料
を含有するカプセルが提供される。

上記製剤は次のとおりに調製される：ＭＩＧＬＹＯＬを４５℃に加熱する。ＧＥＬＵＣ
ＩＲＥ４４／１４を加熱し、溶解するまで混合する。ＢＨＴを加え、溶解するまで混合
する。プロゲステロンを懸濁し、コロイドミルに通過させる。得られる充填剤をカプセル
封入に使用することができる。

代表的な実施形態では、次のものを含む、部分的に可溶化させたプロゲステロンを有す
る充填材料を含有するカプセルが提供される。

プロゲステロン及び部分可溶化プロゲステロンを懸濁するにあたり、１％〜２％（重量
／重量）でＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４を加えて粘度を増加させてもよい。上記製剤は
次のとおりに調製される：ＣＡＰＭＵＬＭＣＭを６５℃に加熱する。ＧＥＬＵＣＩＲＥ
４４／１４を加熱し、溶解するまで混合する。熱を除去する。プロゲステロンを加え、
混合物をコロイドミルに通過させる。得られる充填剤をカプセル封入に使用することがで
きる。

（実施例９）
代表的な実施形態では、次のものを含む、懸濁されたプロゲステロンを有する充填材料
を含有するカプセルが提供される。

各種実施態様では、ＭＩＧＬＹＯＬは、３５〜９５重量％の範囲の量で、ＧＥＬＵＣＩ
ＲＥ４４／１４は０．５〜３０重量％の範囲の量で、ＢＨＴは０．０１〜０．１重量％
の範囲の量で存在させることができる。

（実施例１０）
本実施例の目的に関し、Ｂｅｃｋｍａｎ装置を使用することにより粒径分析を実施する
。各種実施形態に従い、微紛化プロゲステロンを含むサンプルＡＰＩが、分析用に提供さ
れる。

各種実施形態に従い、０．０１ｇのサンプルＡＰＩを、Ｃｏｕｌｔｅｒ１Ｂ及び１０
ｍＬの脱イオン水と組み合わせた。１５秒間音波処理を行った。ＵＬＭを取り付けたＢｅ
ｃｋｍａｎ装置で９０秒間分析を実施した。Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、フラウンホーファー
光学モデルを使用するよう構成した。Ｂｅｃｋｍａｎ装置によると、サンプルのＸ５０は
４．２７９μｍ、Ｘ７５は７．４４２μｍ、並びにＸ２５は１．５９０μｍであった。同
様に、Ｂｅｃｋｍａｎ装置によると、平均粒径は４．９７５μｍであり、メジアン粒径は
４．２７９μｍであり、モード粒径は６．４５３μｍであり、標準偏差は３．９５６μｍ
である。得られた粒子分布のグラフを図４に示す。

（実施例１１）
２００ｍｇの微紛化プロゲステロン及び２ｍｇのエストラジオールを有する製剤サンプ
ルを油に分散させる。ＭＬＭを取り付けたＢｅｃｋｍａｎ装置で６０秒間分析を実施した
。Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、フラウンホーファー光学モデルを使用するよう構成した。Ｂｅ
ｃｋｍａｎ装置によると、サンプルのＸ５０は１１．０μｍ、Ｘ７５は１７．３μｍ、並
びにＸ２５は５．３μｍであった。同様に、Ｂｅｃｋｍａｎ装置によると、平均粒径は１
１．８μｍであり、メジアン粒径は１１．０４μｍであり、モード粒径は．１３．６μｍ
であり、標準偏差は７．８μｍである。

（実施例１２）
最終溶液中のプロゲステロンの溶解度を上昇させる目的で、ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／
１４を１０重量／重量％加えた。

最終的な製剤例は表１５に提供する。製造プロセスは次の通りである。ＣＡＰＭＵＬ
ＭＣＭを４０℃に加熱する。ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４を６５℃に加熱して加え、溶
解するまで混合する。熱を除去する。エストラジオールを加え、溶解するまで混合する。
次に微紛化プロゲステロンを加え、溶解するまで混合する。

（実施例１３）
代表的な実施形態では、次のものを含む、完全可溶化エストラジオール及び部分可溶化
プロゲステロンを有する充填材料を含有するカプセルが提供される。

製造プロセスは次の通りである。ＣＡＰＭＵＬＭＣＭを６５℃に加熱する。ＧＥＬＵ
ＣＩＲＥ４４／１４を加熱し、溶解するまで混合する。熱を除去する。エストラジオー
ルを加え、溶解するまで混合する。次に微紛化プロゲステロンを加え、分散させる。次に
混合物をコロイドミルに通過させる。得られる充填剤をカプセル封入に使用することがで
きる。

（実施例１４）
代表的な実施形態では、次のものを含む、完全可溶化エストラジオール及び部分可溶化
プロゲステロンを有する充填材料を含有するカプセルが提供される。

製造プロセスは次の通りである。ＣＡＰＭＵＬＭＣＭを６５℃に加熱する。ＧＥＬＵ
ＣＩＲＥ４４／１４を加熱し、溶解するまで混合する。熱を除去する。エストラジオー
ルを加え、溶解するまで混合する。次に微紛化プロゲステロンを加え、分散させる。次に
混合物をコロイドミルに通過させる。得られる充填剤をカプセル封入に使用することがで
きる。別の方法としては、ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４を６５Ｃに加熱し、ＣＡＰＭＵ
ＬＭＣＭを４０Ｃ＋／−５Ｃに加熱して、熱が除去される前に油と界面活性剤の混合物
を得て、混合物を冷却させる間エストラジオールを添加し、混合物が４０Ｃ未満に低下し
たときにプロゲステロンを加え、次に混合物をコロイドミルに、例えば、３回通過させる
。

（実施例１５）
試験３５２−摂食条件下でのプロゲステロン及びエストラジオール併用試験
次の試験プロトコルを使用し、摂食条件下にある、２４名の健常な成人の閉経期後女性
被験者に、実施例１４に記載のプロセスにより調製された通りの、プロゲステロン（２０
０ｍｇ）とエストラジオール（２．０ｍｇ）を含む本開示の製剤を組み合わせて投与し、
２００ｍｇＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（ＣａｔａｌｅｎｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｓ（セントピーターズバーグ、フロリダ）（及び２．０ｍｇのＥＳＴＲＡＣＥ（エストラ
ジオール膣用クリーム、ＵＳＰ、０．０１％）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉ
ｂｂ社（プリンストン、ニュージーランド））と比較して、バイオアベイラビリティ及び
バイオエクイバレンスパラメーターを確認した。

これらのＰＫ試験に使用した本発明の製剤処方は、実質的に次式を有した：

試験デザイン：非盲検、均等割付、無作為化、２治療法、２期、２群、単回投与、二元
配置クロスオーバー試験。

各期において、被験者は投与の少なくとも１１．００時間前から、投与後少なくとも４
８．００時間までの間、臨床施設に収容し、一連の投与間のウオッシュ・アウト期間は少
なくとも１４日間とした。

高脂肪、高カロリーの朝食を提供する前に、被験者には少なくとも１０．００時間絶食
させ、その後で投与を行い、次に投与後更に０４．００時間絶食させた。

投与後、０４．００、０９．００、１３．００、２５．００、２９．００、３４．００
、及び３８．００時間のそれぞれの時点で標準食を与えた。

水は薬剤投与の少なくとも０１時間前から、投与の０１時間後まで制限した（投与時の
水の摂取は除く）。その他の時点では、飲料水は自由に摂取させた。

被験者には、投与の少なくとも２４．００時間前から試験期間中はカフェイン及び／又
はキサンチンを含有する製品（すなわち、コーヒー、紅茶、チョコレート、及びカフェイ
ンを含有する炭酸類、コーラ類）の摂取を自制し、投与の少なくとも４８．００時間前か
ら試験期間中はグレープフルーツ及び／又はそのジュース、並びにケシを含有する食品の
摂取を自制するよう指示した。

被験者には投与後０４．００時間は上体を起こして着席してもらい、この期間中は必要
のある場合にだけ異動を許可した。その後、試験の残りの時間、被験者には自由な異動を
許可した。被験者には、所定の期間中は横になることを許可しなかった（有害事象を受け
て医師より指示された場合を除く）。

被験者には試験登録前の１４日間及び試験中の処方薬の服用を禁じた。被験者には、試
験登録前の７日間及び試験中の、市販薬、植物薬などの服用を禁じた。

一晩（少なくとも１０．００時間）絶食させた後、治験薬の投与３０分前に高脂肪高カ
ロリーの朝食を提供した。すべての被験者には、提供された朝食を提供から３０分以内に
完食するよう義務付け、試験製剤（Ｔ）（プロゲステロン２００ｍｇ及びエストラジオー
ル２ｍｇの錠剤）又は参照製剤（Ｒ）（ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（プロゲステロン）ソフト
ジェルカプセル２００ｍｇ及びＥＳＴＲＡＣＥ（登録商標）（エストラジオール）の錠剤
２ｍｇ（無作為化スケジュールによる））のいずれかの単回用量を、各期において、室温
にて、摂食条件下で、座位の状態で２４０ｍＬの水により投与した。口腔をよく確認して
、投与の順守を評価した。

試験の終了時に、投与を受けた全ての被験者を臨床検査により又は規定通りに評価した
。

各期において、２３回血液サンプルを採取した。−０１．００、−００．５０、００．
００時間での投与前（１０ｍＬ）血液サンプル、及び００．２５、００．５０、００．６
７、００．８３、０１．００、０１．３３、０１．６７、０２．００、０２．５０、０３
．００、０４．００、０５．００、０６．００、０７．００、０８．００、１０．００、
１２．００、１８．００、２４．００、及び４８．００時間での投与後の血液サンプル（
各０８ｍＬ）を、被験者の前腕のいずれかの静脈に配置した留置カニューレにより、ラベ
ルを付したＫ２ＥＤＴＡ−バキュテナーに採取した。投与後にサンプルを採取するカニュ
ーレを維持するため、１０ＩＵ／ｍＬのヘパリンの標準食塩水０．５ｍＬを注射すること
により、各静脈内留置カニューレを可能な限りその場に保持した。このような場合、ヘパ
リンを含有している血液の最初の０．５ｍＬを廃棄した後、血液サンプルを回収した。サ
ンプル抜き出しの２４時間後、又はそれより早期に、又は血栓が生じた場合に各カニュー
レを取り外した。

試験の終了時に、サンプルの完全性を維持するため、十分にドライアイスを入れた箱に
サンプルを入れて、生物学的分析設備に移動させた。これらのサンプルを、分析までの間
、生物学的分析設備で−７０℃±２０℃で保管した。

血漿サンプル中のプロゲステロン（補正及び未補正）及びエストラジオール（非抱合型
）及びエストロン（合計）を、有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用し分析する。

試験製剤及び参照製剤に関し２４名の被験者から得たデータを元に、薬物動態パラメー
ターＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）及びＡＵＣ（０−∞）を計算した。概して、プロゲステ
ロン及びエストラジオールのバイオアベイラビリティは類似しているものの、バイオエク
イバレンスは確認されなかった。

プロゲステロンに関し、下表１８に、補正された薬物動態プロファイルの要約を示す。

^＊最小二乗平均の推定値を使用して幾何平均を算出した

試験３５１−絶食条件下でのプロゲステロン及びエストラジオール併用試験
上記プロトコル並びに試験製剤及び参照製剤を使用する絶食試験も実施した。しかしな
がら、試験製剤及び参照製剤の投与前の高脂肪食を除き、各患者には製剤投与前少なくと
も１２時間にわたって絶食させた。

試験製剤及び参照製剤に関し２３名の絶食条件下の被験者から得たデータを元に、薬物
動態パラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−∞を計算した。概して、プロゲ
ステロン及びエストラジオールのバイオアベイラビリティは類似しているものの、バイオ
エクイバレンスは確認されなかった。

プロゲステロンに関し、下表１９に、補正された薬物動態プロファイルの要約を示す。

^＊最小二乗平均の推定値を使用して幾何平均を算出した

データは、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭに対し良好な（すなわち低い）患者間及び患者内変動
を示す。

（実施例１６）
各種実施形態に従う製造方法を図１〜３に示す。図１の参照により、材料を充填する方
法１００が示される。工程１０２は、基材の油性ビヒクルを４０℃±５℃に加熱すること
から構成される。加熱は任意の好適な手段により実施することができる。加熱は、ステン
レス鋼容器などの任意の好適な容器で実施することができる。油性ビヒクルは、本明細書
に記載の任意の油性ビヒクル（例えば、ＣＡＰＭＵＬＭＣＭ）であってよい。

工程１０４は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４を油性ビヒクルと混合することから構成
される。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもでき
る。工程１０２は、窒素ガスＮ２などの不活性又は比較的不活性な気体雰囲気下で実施す
ることができる。混合は、ステンレス鋼容器などの任意の好適な容器で実施することがで
きる。

工程１０６は、エストラジオールを、油性ビヒクル及びＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４
の混合物に混ぜ合わせることから構成される。混合は、スチール槽又はタンクで行うこと
ができる。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもで
きる。工程１０６は、窒素ガスＮ２などの不活性又は比較的不活性な気体雰囲気下で実施
することができる。

工程１０８は、室温に冷却することから構成される。冷却は何ら介入をせずとも生じ得
るものであり、あるいは冷却は冷却システムを使用することにより補助することもできる
。

工程１１０は、微紛化プロゲステロンを、油性ビヒクル、エストラジオール及びＧＥＬ
ＵＣＩＲＥ４４／１４の混合物に混ぜ合わせることから構成される。混合は、スチール
槽又はタンクで行うことができる。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段
により促進することもできる。工程１１０は、窒素ガスＮ２などの不活性又は比較的不活
性な気体雰囲気下で実施することができる。工程１１２は脱ガスすることから構成される
。工程１１２から得られる混合物は、ソフトジェルカプセルを製造するのに好適な充填材
料を構成し得る。

図２を参照すると、ソフトジェルカプセル（すなわちゲル質）の製造２００が示される
。工程２０２は、グリセリンと水を混合することから構成される。工程２０２に使用する
水は、逆浸透、オゾン処理、又は濾過（例えば、炭素カラムによる濾過）などの任意の好
適な手法により精製することができる。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な
手段により促進することもできる。工程２０２は、窒素ガスＮ２などの不活性又は比較的
不活性な気体雰囲気下で実施することができる。加熱は、温度が８０℃±５℃に達するま
での間実施することができる。

工程２０４は、追加のゼラチンをグリセリン水混合物に加えることから構成される。混
合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。工程２
０４は、窒素ガスＮ２などの不活性又は比較的不活性な気体雰囲気下で実施することがで
きる。工程２０４では真空引きを行い脱気してもよい。

工程２０６は、染料などの着色剤を加えることから構成される。着色剤には、商標ＯＰ
ＡＴＩＮＴで市販の製品、又はその他の好適な剤を含み得る。工程２０６は、窒素ガスＮ
２などの不活性又は比較的不活性な気体雰囲気下で実施することができる。工程２０８は
脱ガスすることから構成される。工程２０８により得られる混合物は、ソフトジェルカプ
セルの製造においてゲルカプセルとして使用するのに好適なゲルカプセル材料を含み得る
。

図３を参照することにより、ソフトジェルカプセルの組み立てプロセス３００が示され
る。工程３０２は、充填材料を加熱することから構成される。任意の好適な温度に充填材
料を加熱することもできる。各種実施態様では、充填材料は３０℃＋／−３℃に加熱され
る。充填材料は充填ホッパー内で加熱してもよい。充填ホッパーは、多量の充填材料を保
持するよう、及び／又は量を調節して充填材料を分配するよう構成された装置を含み得る
。

工程３０４は、ゲル質を充填することから構成される。図２の工程２０８で製造された
ゲルカプセル材料からゲル質を分取する。ゲルカプセル材料により規定される用量以内の
充填材料を注入、配置、あるいは並べることにより充填を実施することができる。充填は
カプセル化装置で実施することもできる。散布ボックスは５５℃＋／−１０℃の温度であ
ってよい。ウェッジ温度は３８℃＋／−３℃であってよい。ドラム冷却温度は４℃＋／−
２℃であってよい。カプセル化装置は、ＭＩＧＬＹＯＬ８１２、又はその他の好適な潤
滑剤を使用して潤滑化することもできる。したがって、工程３０４は、１種以上のソフト
ジェルカプセルを製造する。充填は、散布ボックスの突起部を利用し、厚さ０．８５ｍｍ
±０．０５ｍｍのリボンを製造することを含み得る。充填材料をゲルに充填して、目標重
量±５％（すなわち、６５０±３３ｍｇ及び３２５±１６．３ｍｇ）を有する充填重量と
することができる。

工程３０６はソフトジェルカプセルを乾燥させることから構成される。乾燥させること
は、混転乾燥機又はトレー乾燥機で実施することも、あるいはこれらを組み合わせて実施
することもできる。例えば、乾燥させることは、１０分間〜１２０分間混転乾燥バスケッ
トで実施することもできる。乾燥させることは、乾燥室内で２４時間〜７２時間連続させ
てよい。工程３０８は、検査及び／又は艶出しすることから構成され得る。艶出しはイソ
プロピルアルコールを用い実施することもできる。工程３１０は、包装することから構成
され得る。包装は任意の好適な手段により実施することができる。包装は、ソフトジェル
カプセルを、ブリスター包装、ボトル、箱、パウチ、又はその他の基準を満たす包装に包
装することから構成され得る。

（実施例１７）
Ｉ．大豆油、ピーナッツ油、及び紅花油中エストラジオール溶解度
以下に記載の混合物を調製し、混合物を超音波処理し、次に透明な溶液が得られている
か確認することにより、視覚的にデータを得た。透明な溶液が得られた場合、これは試験
濃度での溶解度の指標とした。

手順及び結果
工程１．
３０ｍｇのエストラジオールを溶媒に加え、適量を１０ｇとし、それぞれの油中０．３
％エストラジオール懸濁液を調製した。サンプルをボルテックスにより２時間混合し、５
０℃で３０分間加熱し、次に１時間以上混合した。全てのサンプルは懸濁液形態のままで
あった。

工程２．
各サンプルを０．２４％に希釈（２．５ｇ以上の油を加えることにより）し、２時間混
合し、５０℃にて３０分間加熱し、再度１時間混合した。全てのサンプルは濁ったままで
あった。サンプルを一晩室温に維持し、サンプルが沈殿していないか、又は溶解されてい
ないＡＰＩが析出していないか確認した。室温で２０時間後、全てのサンプルでＡＰＩが
未溶解のままだったことが観察された。

工程３．
各サンプルを０．２％に希釈（２．５ｇ以上の油を加えることにより）し、２時間混合
し、５０℃にて３０分間加熱し、再度１時間混合した。全てのサンプルは僅かに濁ったま
まであったことから、エストラジオールは完全には溶解しなかったことが示された。

全３種の油中エストラジオール溶解度は２ｍｇ／ｇ（０．２重量／重量％）未満であっ
た。この溶解度は、その他の油で、例えば、上記のモノ／ジグリセリド、プロピレングリ
コールエステル、及びポリエチレングリコールエステルなどの中鎖脂肪酸エステルで達成
され得る溶解度よりも大幅に低いことを本発明者らは発見した。

要約すると、ベニバナ油にエストラジオールを溶解させるのに熱を使用しない場合、溶
液にはならない。エストラジオールが５０Ｃ下で溶解しなかったことを考慮すると、ベニ
バナ油などの油は、本明細書で上記される中鎖脂肪酸エステルを使用する本方法で使用す
るのに有用ではない。

ＩＩ．ベニバナ油中溶解度
別個の実験では、５０ｇのベニバナ油を８５〜８８℃に加熱し、６０ｍｇエストラジオ
ールを加え、完全に溶解するまで混合し（１時間）、室温に冷却した。達成された溶解度
は１．０ｍｇ／ｍＬであった。エストラジオール溶液サンプルにプロゲステロンを加えて
もエストラジオールの溶解度に影響はなかった。

不飽和脂肪酸は酸化すなわち酸敗する傾向がある。過酸化物は酸化中に形成される中間
体であり、過酸化物価は酸化度の指標である。米国薬局方規格では、ベニバナ油の過酸化
物価は最大１０である。油を例えば８５℃に加熱すると、過酸化物価が上昇することが示
されている。対照的に、Ｃ８〜Ｃ１０飽和脂肪酸エステルを含むＣＡＰＭＵＬＭＣＭ及
びＭｙｇｌｙｏｌ８１２などの中鎖脂肪酸グリコールは、例えば、１以下の十分に低い
過酸化物価を有する。

（実施例１８）
溶解
本製剤を使用して、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭの溶解度に対してプロゲステロンの溶解度を
比較し、ＥＳＴＲＡＣＥの溶解度に対してエストラジオールの溶解度を比較して、溶解度
試験を実施した。第１の試験では、２００ｍｇのプロゲステロン及び２ｍｇのエストラジ
オールを含む、本製剤のカプセルを使用した。第２の試験では、５０ｍｇのプロゲステロ
ン及び２ｍｇのエストラジオールを含む、本製剤のカプセルを使用した。２つの製剤は、
次のように構成した：
ＵＳＰ溶解装置（レシプロケーティングシリンダー）（「ＵＳＰ装置３」）を使用して
溶解度試験を実施した。装置は、１分辺り３０往復するよう設定した。３７℃にて、３％
ラウリル硫酸ナトリウムを添加した２５０ｍＬの０．１ＮＨＣｌ溶液を使用した。

両試験において、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭよりも本発明のカプセルの方が、プロゲステロ
ンが迅速に溶解し、標準偏差は小さかった。エストラジオールの溶解は同程度であったも
のの、ＥＳＴＲＡＣＥよりも本発明のカプセルからの方がやや緩徐であった。例示目的で
、本発明の２００ｍｇプロゲステロンカプセルからのプロゲステロンの溶解と、ＰＲＯＭ
ＥＴＲＩＵＭからのプロゲステロンの溶解とを示すグラフを図５として添付する。

本発明の両方のカプセルは白色ＨＤＰＥボトル中で安定であった。２００ｍｇプロゲス
テロン製剤については６ヶ月以上にわたって（６ヶ月超のデータは未入手）、５０ｍｇプ
ロゲステロン製剤については３ヶ月以上にわたって（３ヶ月超のデータは未入手）陽性の
安定性データが得られた。

当業者には、本開示の趣旨又は範囲から逸脱せずに、本開示に各種修正及び変更をなす
ことができることは明白である。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲及びその
等価物の範囲内に該当する限りは本開示の修正及び変更を含めることが意図される。

同様にして、装置及び／又は方法の構造及び機能の詳細とともに各種代替例を包括させ
て数多くの特徴及び利点が前述の説明において示されている。本開示は、例示のみを意図
するものであり、網羅的であるものとして意図されるものではない。当業者には、添付の
特許請求の範囲の説明において広範に一般的な意味合いを有する用語により完全に指し示
される範囲内で、各種修正、特に、本開示の原理の範囲内での組み合わせを含む、部分の
構造、材料、構成要素、成分、形状、寸法、及び構成における修正をなすことができるこ
とは明白である。これらの各種修正は、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲から逸脱し
ない限り、本開示に包含されるものと意図される。

Claims

エストラジオール及びプロゲステロンを、これらを必要としている哺乳動物に投与する
ための、製剤処方であって、
（ｉ）可溶化エストラジオールと、
（ｉｉ）完全可溶化プロゲステロン又は部分可溶化プロゲステロンと、
（ｉｉｉ）油と、を含み、該油が中鎖脂肪酸グリコールエステル又はこれらの混合物で
ある、製剤処方。
前記油が、グリセロール、ポリエチレングリコール、若しくはプロピレングリコール、
又はこれらの混合物の中鎖脂肪酸エステルを含み、該中鎖脂肪酸が、主に
Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸、
Ｃ６〜Ｃ１０脂肪酸、
Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸、又は
Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸である、請求項１に記載の製剤処方。
前記油が、主にモノ及びジグリセリドである、請求項２に記載の製剤処方。
前記脂肪酸が、主にＣ８〜Ｃ１０である、請求項３に記載の製剤処方。
前記脂肪酸が、主に飽和されている、請求項３に記載の製剤処方。
前記脂肪酸が、主に飽和されている、請求項４に記載の製剤処方。
前記油が、主にトリグリセリドである、請求項２に記載の製剤処方。
前記脂肪酸が、主にＣ８及びＣ１０である、請求項７に記載の製剤処方。
前記脂肪酸が、主に飽和されている、請求項７に記載の製剤処方。
前記脂肪酸が、主に飽和されている、請求項９に記載の製剤処方。
非イオン性界面活性剤を更に含む、請求項３〜６のいずれか一項に記載の製剤処方。
非イオン性界面活性剤を更に含む、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の製剤処方。
エストラジオールと、微紛化及び部分的可溶化プロゲステロンとを含み、全プロゲステ
ロンのうち少なくとも８０％が可溶化されている、請求項１〜１０いずれか一項に記載の
製剤処方。
前記界面活性剤が、ラウロイルポリオキシル−３２−グリセリドである、請求項１１に
記載の製剤処方。
経口投与用の硬質カプセル、軟質カプセル、又は錠剤中の、請求項１に記載の製剤処方
。
請求項１に記載の製剤処方であって、
３０〜３５重量％のプロゲステロン、
０．１〜０．４重量％のエストラジオール、
主に中鎖脂肪酸モノ及びジグリセリドである５５〜７５重量％の油、及び
０．５〜１０重量％の非イオン性界面活性剤、を含む、製剤処方。
前記カプセルが、ゼラチン、グリセロール、及び着色剤を含む、請求項１６に記載の製
剤処方。
ホルモン補充療法を必要としている女性においてホルモン補充療法を作用させる方法で
あって、有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載のカプセル化された製剤処方を前
記女性に経口投与することを含む、方法。