BRPI1002486B1 - Stabilized topical composition and process of obtaining composition stable topic - Google Patents

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Abstract

composição tópica estável e processo de obtenção de composição tópica estável. a presente invenção concerne uma composição tópica, adequada a usos cosmético, farmacêutico ou dermatológico. em um aspecto particular, trata-se de uma nanoemulsão estável cujas partículas têm estreita faixa de distribuição de tamanho. em outro aspecto particular, trata a invenção de um processo aprimorado para a obtenção de dita composição.

Description

COMPOSIÇÃO TÓPICA ESTÁVEL E PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSIÇÃO TÓPICA ESTÁVEL
[001] A presente invenção concerne uma composição tópica, adequada a usos cosmético, farmacêutico ou dermatológico. Em um aspecto particular, trata-se de uma nanoemulsão estável cujas partículas vantajosamente apresentam estreita faixa de distribuição de tamanho. Em outro aspecto particular, trata a invenção de um processo aprimorado para a obtenção de dita composição.
Antecedentes da invenção [002] Existe atualmente um estado incessante de desenvolvimento de produtos tópicos, seja para ter efeito sobre a pele em si, seja para dispensar produtos através da pele.
[003] Nanoemulsões são sistemas coloidais, que também incluem micelas, lipossomas, virossomas, nanosuspensões, microemulsões e soluções poliméricas. Nanoemulsões, com base em suas características físicas e químicas, são um subgrupo das microemulsões.
[004] Microemulsões são dispersões aquosas de partículas compostas de um núcleo lipídico circundado por monocamadas de surfactantes e co-surfactantes.
[005] São geralmente produzidas por fragmentação mecânica de uma fase oleosa em uma fase aquosa, em presença de um surfactante. De forma conhecida, o tamanho muito pequeno dos glóbulos oleosos são obtidos por pelo menos uma passagem através de um homogeneizador de alta pressão ou de um sonicador. De forma genérica, sabe-se que o tamanho pequeno dos glóbulos e sua alta homogeneidade as distinguem das emulsões convencionais, podendo transportar agentes ativos mais eficientemente, o que lhes atribui importância crescente em cosmética, medicina, e dermatologia.
[006] A presente invenção visa um aperfeiçoamento de uma composição baseada em uma nanoemulsão. Conforme entendimento aqui empregado, a composição é nanoestruturada por ter tamanho de partículas na escala nano.
Descrição da invenção [007] A presente invenção concerne, em um primeiro aspecto, uma composição tópica estável que compreende uma nanoemulsão específica de óleo em água, obtida por processo simples, que não requer homogeneizador de alta pressão ou sonicador, em que a fase oleosa dispersa na fase aquosa tem estreita distribuição de tamanho de partículas, e pode ser modulada para dispensar de forma eficiente um ou mais princípios ativos incorporados nas suas nanopartícuias, tanto dérmica ou transdermicamente.
[008] Algumas vantagens da formulação da invenção, em relação aos ativos que visa dispensar dérmica ou transdermicamente, na área medicamentosa, são: • Excelente absorção através da pele; • Alta biodisponibilidade; • Número menor de administrações por dia; • Ausência do metabolismo de primeira passagem; (no fígado) • Ausência de sabor desagradável (evitando administração via oral); • Fácil adaptação para mudança de doses; • Fácil aplicação e conseqüente maior adesão do paciente à terapia.
[009] Trata-se, assim de uma composição tópica estável caracterizada por ser composta por ao menos (a) uma nanoemulsão que compreende ao menos um emulsionante não iônico, ao menos um tensoativo anfotérico, ao menos um emoliente, ao menos um umectante, e ao menos um hidratante, e (b) um ou mais princípios ativos incorporados aos glóbulos oleosos da nanoemulsão, opcionalmente em presença de um ou mais dentre agentes carreadores de oxigênio, veículo oleoso, promotores de permeação e hidratantes.
[010] Sem excluir quaisquer outros, emulsionantes não iônicos adequados à invenção são um ou mais dentre cetearila, sorbitana e ceteareth (particularmente ceteareth de etoxilação entre 6 e 20) de misturas de ésteres de ácidos graxos resultantes da saponificação de óleo vegetal, por exemplo de óleo de coco (cocoato) , de óleo de palma (palmato) , de óleo de oliva (olivato), de óleo de soja (soyato), de óleo da semente de girassol, ou óleo animal (tallowato). De forma particular são utilizados um ou mais dentre olivato de cetearila, olivato de sorbitana e olivato de ceteareth-6.
[011] Sem excluir quaisquer outros, tensoativos anfotéricos adequados à invenção são um ou mais dentre os de origem natural, como saponinas, lecitina e proteína de soja. De forma particular utiliza-se lecitina.
[012] Sem excluir quaisquer outros, emolientes adequados à invenção são um ou mais ácidos graxos dentre (a) os de cadeia carbônica entre CIO e C18, (b) os poliinsaturados de cadeia longa como araquidônico, eicosapentaenóico, docosahexanóico, além dos ácidos da família de ômega 3, ômega 6 e ômega 9, e (c) triglicerídeos dos ácidos palmítico, oléico, linoléico, cáprico e caprílico. De forma particular utiliza-se uma mistura de ácido linolênico (ômega 3) , ácido linoléico (ômega 6) e ácido oléico (ômega 9).
[013] Sem excluir quaisquer outros, umectantes adequados à invenção são um ou mais dentre polipropileno glicol, glicerina, pantenol, ácido hialurônico e sulfato de condroitina. De maneira particular, utiliza-se propileno glicol.
[014] Sem excluir quaisquer outros, hidratantes adequados à invenção são ou mais dentre dissacarídeos como trealose, maltose, e sacarose. De maneira particular, utiliza-se a trealose.
[015] Sem excluir quaisquer outros, carreadores de oxigênio são compostos de perfluorocarbono, por exemplo perfluorotrialquilamina (sendo alquil preferencialmente de 1 a 3 carbonos), prefluorohexano, perfluorodimetilciclohexano, octofluorooctano e perfluorodecalina. De maneira particular utiliza-se perfluorodecalina ou uma mistura de perfluorodecalina e perfluorotripropilamina. Dentro de uma realização particular da invenção, em que se utiliza um carreador de oxigênio, ele está contido em um lipossomo, por exemplo de fosfatidilcolina.
[016] Não há limitações específicas aos princípios ativos contidos na composição da invenção, aptos de serem dispensados à pele, dérmica ou transdermicamente, por aplicação tópica. De maneira particular, sem excluir qualquer outra, utilizam-se princípios ativos para os quais, em dispensamento oral, se verificam um ou mais dos seguintes problemas: dificuldade do paciente em engolir, sabor desagradável, baixa biodisponibilidade, baixa solubilidade, estruturas químicas grandes degradadas em metabólitos indesejáveis, sensibilidade à acidez ou à variação de acidez no trato gastro-intestinal, redução de concentração do ativo por metabolismo pré-sistêmico (efeito de primeira passagem). De maneira particular os princípios ativos são um ou mais hormônios, tais como estriol, estradiol, testosterona, progesterona e pregnenolona.
[017] De maneira opcional a composição da invenção contém um ou mais agentes promotores de permeação. Sem excluir quaisquer outros, são adequados à invenção um ou mais dentre dimetil sulfóxido, dietilenoglicol monoetil éter, propilenoglicol dicaprilocaprato, miristato de isopropila, laurilsulfato de sódio, monooleato de polioxietileno sorbitana e monolaurato de sorbitana. De forma particular utiliza-se dietilenoglicol monoetil éter.
[018] Também de maneira opcional a composição da invenção contém um ou mais agentes preservativos/conservantes, para evitar contaminação microbiana. São preferidos, sem excluir quaisquer outros, os preservativos de amplo espectro, como os que agem contra bactérias gram positivas e gram negativas, fungos e leveduras. São adequados à invenção como preservativos um ou mais dentre extrato de Lonicera japonica, extrato de Usnea barbata, ácido ferúlico, ácido anísico, tocoferol, laurato de glicerila, hinokitiol (isopropiltropolone). De maneira particular utiliza-se extrato de Lonicera japonica.
[019] Em um aspecto adicional, a invenção concerne um processo simples e aperfeiçoado de obtenção da mencionada composição tópica estável.
[020] Assim, trata a invenção de um processo de obtenção de uma composição tópica de dispensamento dérmico ou transdérmico de um ou mais princípios ativos, envolvendo a preparação de uma nanoemulsão de base seguida da incorporação de um ou mais princípios ativos caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: a. Preparar uma primeira mistura de umectante com parte da água total, e aquecer. b. Preparar uma segunda mistura de emoliente e tensoativo, até solubilização, para então adicionar emulsificante não iônico, e aquecer a mistura. c. Levar ambas as misturas das etapas (a) e (b) à temperatura entre cerca de 7 0 e 80°C, descontinuar o aquecimento, verter a mistura de (a) na mistura de (b), sob agitação constante, até obter emulsão homogênea. d. Sob agitação, retirar o aquecimento até que se atinja uma temperatura menor que cerca de 40°C e então verter nesta uma solução pré-preparada de hidratante com o restante da água total; manter sob agitação vigorosa, preferencialmente durante ao menos duas horas. e. Se o princípio ativo for sólido, submetê-lo a atomização antes da etapa seguinte. f. Adicionar opcionalmente ao princípio ativo um ou mais dentre: um promotor de permeação, veículo oleoso e hidratante, homogeneizando a mistura. g. Adicionar a mistura da etapa (f) à emulsão da etapa (d) . h. Moer a emulsão obtida até homogeneidade. i. Opcionalmente misturar o carreador de oxigênio. j. Se necessário, ajustar o pH da emulsão entre cerca de 6 e 7.
[021] As etapas de (a) a (d) referem-se à preparação da nanoemulsão base da composição tópica estável da invenção.
[022] A água utilizada é preferivelmente desmineralizada.
[023] De forma particular, adiciona-se também à solução aquosa pré-preparada de hidratante utilizada na etapa (d) um preservativo, cujo pH é neutralizado com um acidulante adequado, por exemplo uma solução 5% de ácido cítrico. De forma particular, após a etapa (d) deixa-se a emulsão obtida em repouso por um período de várias horas, particularmente entre 12 e 24 horas, para então ajustar o pH entre cerca de 7,5 e 7,8.
[024] O veículo oleoso na etapa (f) é por exemplo um óleo desodorizado, particularmente óleo de oliva. De forma preferencial, a homogeneização nessa etapa é suave.
[025] Em uma composição adequada da invenção, sem excluir quaisquer outras, as quantidades adequadas dos componentes são como as que seguem, entendendo-se que variações de cerca de 20% para mais e para menos estão englobadas pela invenção: - emulsionante não iônico - 6% - emoliente: 5% - tensoativo: 3% - umectante: 5% - hidratante: 1% - preservativo/conservante antimicrobiano: 0,5% - acidulante: qs - água solubilizante: qsp [026] As porcentagens acima são de peso do componente em relação ao peso total dos ingredientes utilizados nas etapas de (a) a (d) , de preparo da nanoemulsão base.
[027] Para os outros ingredientes aplica-se também a mesma variação citada acima: - principio ativo: tipicamente 1 a 20 % - agente carreador de oxigênio: 1% - hidratante: 1% - agente promotor de permeação: 10% - veiculo oleoso 5% - nanoemulsão base: qsp 100% [028] As porcentagens destes últimos ingredientes são em peso do ingrediente em relação ao peso total de todos os ingredientes da composição.
[029] Exemplo de realização de uma composição tópica estável de hormônios.
[030] Em recipiente adequado, preparou-se uma FASE A, com 75 g de água desmineralizada e 5 g de propilenoglicol (umectante), aquecendo a mistura até uma temperatura entre 70 e 80°C, sob agitação.
[031] Em outro recipiente, preparou-ser uma FASE B, adicionando 7 g de emoliente comercial (mistura de 35 a 46,3% de ácido linolênico, 20,5 a 29% de ácido linoléico, 15,4 a 31,6% de ácido oléico, 2,9 a 6,7% de ácido palmitico, e cerca de 1% de mistura dos ácidos cáprico e caprilico), e 3 g de lecitina (tensoativo anfotérico) para solubilizarem um ao outro, em seguida adicionaram-se 9 g de emulsionante comercial contendo olivato de cetearila, olivato sorbitana e olivato de ceteareth-6, sob agitação e aquecimento até 70°C.
[032] Verteu-se a fase A aquosa na fase B oleosa, sob agitação constante. Manteve-se a agitação até obter emulsão lisa e homogênea, e deixou-se resfriar. Em paralelo preparou-se uma FASE C, solubilizando 1 g de trealose (hidratante) em 1,5 g de água desmineralizada, e 0,5 g de extrato de Lonicera japonica (preservativo), pré-neutralizando seu pH com quantidade suficiente de solução de ácido cítrico a 50%. Quando a emulsão (fase A + fase B) esfriou a uma temperatura abaixo de 40°C, adicionou-se a fase C, e homogeneizou-se a emulsão por mais 2 horas, sob agitação vigorosa. Deixou-se em repouso por 24 horas para então ajustar o pH, conforme necessário.
[033] Até este ponto preparou-se uma nanoemulsão base, que pode ser reservada para uso posterior.
[034] Em um atomizador adequado, foram finamente pulverizados dois hormônios, 0,25 g de estriol e 0,1 g de estradiol (princípios ativos).
[035] A esse pulverizado, em um recipiente adequado, adicionaram-se 10 g de dietilenoglicol monoetil éter (promotor de permeação), 5 g de óleo de oliva desodorizado (veículo oleoso), e homogeneizou-se. Em seguida, transferiu-se o pó solubilizado para recipiente contendo 84g da nanoemulsão de base e homogeneizou-se lentamente. Finalmente acrescentou-se e misturou-se 1 g de lipossomo de perfluorodecalina (carreador de oxigênio).
REIVINDICAÇÕES

Claims (17)

1. COMPOSIÇÃO TÓPICA ESTÁVEL caracterizada por ser composta por ao menos (a) uma nanoemulsão que compreende ao menos um emulsionante não iônico, ao menos um tensoativo anfotérico, ao menos um emoliente, ao menos um umectante, e ao menos um hidratante, e (b) um ou mais princípios ativos incorporados aos glóbulos oleosos da dita nanoemulsão, em presença de um ou mais carreadores de oxigênio e opcionalmente um ou mais dentre veículo oleoso, promotores de permeação e hidratantes.
2. COMPOSIÇÃO TÓPICA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito emulsionante é um ou mais dentre cetearila, sorbitana e ceteareth de misturas de ésteres de ácidos graxos resultantes da saponificação de óleo vegetal, selecionados dentre óleo de coco (cocoato), de óleo de palma (palmato), de óleo de oliva (olivato) , de óleo de soja (soyato), de óleo da semente de girassol, ou óleo animal (tallowato).
3. COMPOSIÇÃO TÓPICA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito tensoativo anfotérico é um ou mais dentre saponinas, lecitina e proteína de soja.
4. COMPOSIÇÃO TÓPICA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito emoliente compreende um ou mais ácidos graxos dentre (a) os de cadeia carbônica entre CIO e C18, (b) os poliinsaturados de cadeia longa particularmente araquidônico, eicosapentaenóico, docosahexanóico, e ácidos linolênico (ômega 3) , linoléico (ômega 6) e ácido oléico (ômega 9) , e (c) triglicerídeos dos ácidos palmitico, oléico, linoléico, cáprico e caprílico.
5. COMPOSIÇÃO TÓPICA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito emoliente é uma mistura de ácido linolênico, ácido linoléico e ácido oléico, maj oritariamente.
6. COMPOSIÇÃO TÓPICA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito umectante é um ou mais dentre polipropileno glicol, glicerina, pantenol, ácido hialurônico e sulfato de condroitina.
7. COMPOSIÇÃO TÓPICA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito hidratante é um ou mais dentre dissacarideos, particularmente trealose, maltose e sacarose.
8. COMPOSIÇÃO TÓPICA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ditos agentes carreadores de oxigênio são um ou mais perfluorocarbonos escolhidos dentre perfluorotrialquilaminas, sendo alquil particularmente de 1 a 3 carbonos, prefluorohexano, perfluoro-dimetilciclohexano, octofluorooctano e perfluorodecalina.
9. COMPOSIÇÃO TÓPICA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito carreador está contido em um lipossomo, particularmente um lipossomo de fosfatidilcolina.
10. COMPOSIÇÃO TÓPICA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito principio ativo é escolhido dentre aqueles que apresentam uma ou mais restrições para serem ministrados oralmente, dentre: dificuldade do paciente em engolir, sabor desagradável, baixa biodisponibilidade, baixa solubilidade, estrutura química sujeita à formação de metabólitos indesejáveis, redução da concentração pelo metabolismo pré-sistêmico (metabolismo de primeira passagem), sensibilidade à acidez ou variação da acidez no trato gastro-intestinal.
11. COMPOSIÇÃO TÓPICA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito princípio ativo é um ou mais hormônios dentre estriol, estradiol, testosterona, progesterona e pregnenolona.
12. COMPOSIÇÃO TÓPICA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito agente promotor de permeação é um ou mais dentre dimetil sulfóxido, dietilenoglicol monoetil éter, propilenoglicol dicaprilocaprato, miristato de isopropila, laurilsulfato de sódio, monooleato de polioxietileno sorbitana e monolaurato de sorbitana.
13. COMPOSIÇÃO TÓPICA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito agente preservativo é um ou mais dentre extrato de Lonicera japonica, extrato de Usnea barbata, ácido ferúlico, ácido anísico, tocoferol, laurato de glicerila, isopropiltropolone.
14. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO TÓPICA ESTÁVEL conforme a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: a. Preparar uma primeira mistura de umectante com parte da água total, e aquecer; b. Preparar segunda mistura de emoliente e tensoativo, até solubilização, para então adicionar o emulsificante não iônico, e aquecer a mistura; c. Levar ambas as misturas (a) em (b) à temperatura entre cerca de 70 e 80°C, descontinuar o aquecimento, verter a mistura de (a) na mistura de (b), sob aqitação constante, até obter emulsão homogênea; d. Sob agitação, retirar o aquecimento até que se atinja uma temperatura menor que cerca de 40°C e então verter nesta uma solução pré-preparada de hidratante com o restante da água total; manter sob agitação vigorosa, preferencialmente durante ao menos duas horas; e. Se o principio ativo for sólido, submetê-lo a atomização antes da etapa seguinte; f. Opcionalmente adicionar ao principio ativo um ou mais dentre: promotor de permeação, veiculo oleoso, agente oxidante e hidratante, homogeneizando a mistura; g. Adicionar a mistura da etapa (f) à emulsão da etapa (d); h. Moer a emulsão obtida até homogeneidade; i. Misturar o carreador de oxigênio; j. Se necessário, ajustar o pH da emulsão entre cerca de 6 e 7.
15. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO TÓPICA conforme a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que, à solução pré-preparada de hidratante com água, na etapa (d) , também se adiciona preservativo/conservante antimicrobiano, particularmente extrato de Lonicera japonica, previamente neutralizado.
16. PROCESSO de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que as quantidades dos componentes utilizados entre as etapas (a) e (d), de obtenção de uma nanoemulsão base, são como as que seguem, incluídas variações de cerca de 20% para mais e para menos, em porcentagens em peso: 6% de emulsionante não iônico, 5% de emoliente, 3% de tensoativo, 5% de umectante, 1% de hidratante, 0,5% de preservativo/conservante antimicrobiano, quantidade suficiente de acidulante para ajuste de pH, e quantidade suficiente de água para completar 100%.
17. PROCESSO de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que as quantidades dos componentes utilizados entre as etapas (e) e (j), de finalização do dito processo, são como as que seguem, incluídas variações de cerca de 20% para mais e para menos, em porcentagens em peso: 1 a 20% de princípio ativo, 1% de agente carreador de oxigênio, 1% de hidratante, 10% de agente promotor de permeação, 5% de veículo oleoso 5% e quantidade suficiente para 100% de nanoemulsão base.
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