CZ298573B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prostredek ve forme kapsle pro orální podávání obsahující testosteronundekanoát, TU, jako aktivní složku rozpuštený ve farmaceuticky prijatelném kapalném nosici, kde kapalný nosic obsahuje alespon 50 % hmotnostních ricinového oleje. Volba ricinového oleje jako kapalného nosice spolu svýberem testosteronundekanoátu jako androgenu umožnuje vytvorení roztoku, který muže obsahovat približne 200 až 250 mg/ml TU. To je v prípade roztokutestosteronu urcených pro podávání ústy zcela nové zjištení. Roztok muže také obsahovat lipofilní povrchove aktivní látku jako je lauroglykol.

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález je z oboru androgenních farmaceutických prostředků pro orální podávání. Tyto formulace si získávají novou pozornost z hlediska vývoje preparátů pro mužskou antikoncepci a mužskou HRT (hormonální substituční terapie). V obou případech může být androgen použit zvláště jako náhrada endogenního testosteronu. Tak například u mužské HRT se androgen podává pro zmírnění nežádoucích účinků (částečné) deficience androgenů, ke které může docházet s věkem. Androgeny mohou být také použity u žen, například jako substituční terapie androgeny u žen po menopauze.

Dosavadní stav techniky

Orální preparáty androgenů jsou vzácné; jediný orální přírodní testosteronový produkt dostupný na trhuje roztok testosteronundekanoátu (TU) v kyselině olejové. Tento produkt, který je v různých zemích známý pod různými obchodními jmény, například Andriol® nebo Restandol®, je prostředek v měkké želatinové kapsli obsahující 40 mg TU rozpuštěného v kyselině olejové. Pro dosažení a udržení přijatelných hladin testosteronu v krvi by měly být denně podávány 3 až 4 takové kapsle. Režim zahrnující takový velký počet oddělených podání není příliš vhodný pro praktické použití TU jako vhodného výrobku pro HRT, natož aby byl takto přijatelný pro antikoncepci.

Předkládaný vynález se snaží tento problém vyřešit poskytnutím orálně účinného androgenního prostředku, který je dobře absorbován v lidském těle. Vynález zvláště usiluje o poskytnutí formulace TU, která je silnější než dosud popisované známé prostředky s obsahem TU.

Podstata vynálezu

Pro splnění těchto a dalších požadavků poskytuje vynález farmaceutický prostředek ve formě kapsle pro orální podávání, obsahující testosteronundekanoát, TU, jako účinnou složku rozpuště35 nou ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, přičemž kapalným nosičem je ricinový olej. I když může být ricinový olej v jednom provedení jediným kapalným nosičem, je také možné kombinovat ricinový olej s jinými kapalnými nosiči. Je však žádoucí, aby byl ricinový olej hlavní složkou kapalného nosiče, tj. aby tvořil více než 50 % hmotnostních uvedeného nosiče.

Volba ricinového oleje jako kapalného nosiče spolu s výběrem testosteronundekanoátu jako androgenu umožňuje vytvoření roztoku, který může obsahovat přibližně 200 až 250 mg TU na ml. To odpovídá přibližně 127 až 137 mg testosteronu na ml. To je v případě jakéhokoli ústy podávaného roztoku testosteronu v jakékoli formě nový velký úspěch. Vynález proto v jednom provedení zahrnuje farmaceutický prostředek ve formě kapsle pro orální podávání, který obsahu45 je testosteronundekanoát jako účinnou složku rozpuštěnou ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči v koncentraci 200 až 250 mg/ml.

Je třeba uvést, že v časopise Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 105, doplněk 1,21, 1997 a Eur. J. Endocrinol. 132:514 - 9 (1995) se zmiňuje o roztoku pro injekci 250 mg/ml TU v ricinovém oleji. To však v žádném případě neukazuje za možnost dosažení orálního podávání podobné hladiny TU. V těchto případech jde o zcela odlišné oblasti farmaceutických prostředků a navíc injekce přímo do svalu nemůže být použita jako model podávání orální cestou. Navíc je ještě překvapivější, že jmenovitě ricinový olej je vhodný nosič pro tento typ podávání, protože za nor- 1 CZ 298573 B6 málních okolností se používá jako projímadlo. To je samozřejmě zcela opačné použití k použití podle předkládaného vynálezu, ve kterém je cílem umožnit vstup nějaké látky (v tomto případě TU), a její absorpci do lidského těla, namísto toho, aby látka tělo opustila navozením vyměšování. Proto je zcela neočekávané, že se ricinový olej ukázal být velmi vhodným nosičem pro orální podávání TU, který se dobře absorbuje.

Vynález také zahrnuje použití testosteronundekanoátu pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě orálního roztoku, kde testosteronundekanoát je rozpuštěn ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, který se vyznačuje tím, že kapalný nosič obsahuje alespoň 50 % hmotnostních ío ricinového oleje. Farmaceutický prostředek je použitelný pro léčení podáváním testosteronundekanoátu muži nebo ženě při potřebě doplňování androgenů, při kterém se testosteronundekanoát podává orálně ve formě roztoku v nosiči, přičemž tento nosič obsahuje alespoň 50 % hmotnostních ricinového oleje. Pro zajištění optimálního podávání TU by kapsle měly být přijímány s výhodou v průběhu jídla nebo ihned pojidle.

Ve všech těchto výše uvedených provedeních je výhodné, jestliže navíc k TU a ricinovému oleji obsahují kapsle aditiva jako jsou látky popisované ve WO 97/40823 a WO 95/24893. Nejvýhodnější je založit farmaceutický prostředek na zvláštní kombinaci ricinového oleje a lipofílní povrchově aktivní látky, protože tato kombinace poskytuje kapalné vehikulum pro rozpuštění TU, což vede k nejstabilnějším formulacím, které nejlépe podporují lymfatickou absorpci. Výhodná formulace je tedy taková, ve které je TU rozpuštěn v kapalném nosiči obsahujícím od 50 do 70 % hmotnostních ricinového oleje a od 30 do 50 % hmotnostních lipofílní povrchově aktivní látky s hodnotou HLB<10, a popřípadě od 0 do 20 % hmotnostních hydrofílní povrchově aktivní látky, kde kapalné vehikulum je v podstatě prosté volné mastné kyseliny a obsahuje méně než 10 % hmotnostních ethanolu. Vhodné lipofílní povrchově aktivní látky s hodnotami HLB<10 jsou odborníkům v oboru známé. Patří sem mono- a/nebo diglyceridy mastných kyselin stejně jako mono- a/nebo diglyceridy mastných kyselin, ve kterých mohou být zbývající volné skupiny OH glycerolu esterifíkovány, jako jsou formy esterů s kyselinou octovou, jantarovou, mléčnou, citrónovou anebo vinnou; propylenglykolmono- a/nebo diestery mastných kyselin; ethoxyláty ricino30 vého oleje nebo hydrogenovaného ricinového oleje (nízký obsah ethoxylátů, HLB<10); ethoxyláty kyselin a esterů vytvořené reakcí ethylenoxidu s mastnými kyselinami nebo glycerolovými estery mastných kyselin; sorbitanové estery mastných kyselin; nenasycené polyglykolizované glyceridy (jestliže HLB<10); ethoxyláty alkoholů (jestliže HLB<10); kopolymery a blokové kopolymery polyoxyethylen-polyoxypropylen (jestliže HLB<10). Lipofílní povrchově aktivní látka se s výhodou používá v množství v rozmezí od 35 do 45 % hmotnostních z kapalného vehikula, výhodná lipofílní povrchově aktivní látka je lauroglykol (propylen-glykolmonolaurát). Případné hydrofílní povrchově aktivní látky jsou odborníkům v oboru rovněž známy. V předkládaném vynálezu může být použita jakákoli farmaceuticky přijatelná hydrofílní povrchově aktivní látka (tj. s hodnotou HLB vyšší než 10). Farmaceutické prostředky mohou obsahovat menší množství jiných aditiv, například oxidanty jako je d-a-tokoferol, BHA, BHT; pomocná rozpouštědla jako je ethanol a Transcutol (diethylenglykolmonoethylether), plastifíkátory jako je propylenglykol, atd.

Formulace podle vynálezu mohou být snadno připraveny známými způsoby, například jak se popisuje ve WO 95/24893. Kapsle zapouzdřující farmaceutické prostředky mohou být vyrobeny známými způsoby. Výhodné jsou měkké gely na bázi želatiny jako je Andriol®, ale stěna kapsle může být vyrobena z jakéhokoli farmaceuticky přijatelného materiálu pro měkký nebo tvrdý obal. Metody zapouzdřování do měkkých gelů se popisují v publikaci Theory and Practice of Industrial Pharmacy - Lachman & Leibermann, 2. vydání, publ. Henry Kimpton Publishers,

Londýn. Způsoby plnění kapaliny zapouzdřování do tvrdého obalu se popisují v publikaci Hardcapsules Development and Technology - ed. K. Ridgeway, publ. Pharmaceutical Press 1987. Vynález bude dále ilustrován na následujícím příkladu.

-2CZ 298573 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad

Následující složky se vloží do vhodného mísiče (Unimix) a zahřívají se na 40 °C:

Ricinový olej BP 53 hmotnostních dílů ío Lauroglykol FCC 35 hmotnostních dílů

Testosteronundekanoát 12 hmotnostních dílů

Po úplném rozpuštění se získaný roztok plní do měkkých želatinových kapslí po 330 μΐ s použitím standardního zařízení. Získá se stabilní formulace, ze které se TU po podání ústy dobře absorbuje.

Claims (5)

1. 20 PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle pro orální podávání obsahující testosteronundekanoát jako aktivní složku rozpuštěný ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, vyzná25 čující se t í m , že kapalný nosič obsahuje alespoň 50 % hmotnostních ricinového oleje.
2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jediným kapalným nosičem je ricinový olej.

   30
3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že kapalný nosič dále obsahuje od 30 do 50 % hmotnostních lipofilní povrchově aktivní látky s hodnotou HLB nižší než 10.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že lipofilní povr35 chově aktivní látkou je lauroglykol.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že testosteronundekanoát je rozpuštěn v koncentraci 200 až 250 mg/ml.