MXPA01009919A - Formulacion comprendiendo undecanoato de testosterona y aceite de ricino. - Google Patents

Abstract

Se describe una formulacion farmaceutica en la forma de una capsula para administracion oral, que comprende undecanoato de testosterona como un ingrediente activo disuelto en un portador liquido farmaceuticamente aceptable, caracterizada porque el portador liquido comprende al menos 50% en peso de aceite de ricino. La eleccion de aceite de ricino como el portador liquido, en conjuncion con la eleccion de undecanoato de testosterona como el androgeno, hace una solucion la cual puede comprender aproximadamente 200-250 mg/ml de TU. Este es un novedoso logro para cualquier solucion oralmente administrable de testosterona. La solucion tambien puede contener un surfactante lipofilico, tal como lauroglicol.

Description

FORM ULACIÓN COMPRENDI ENDO UNDECANOATO DE TESTOSTERONA Y ACEITE DE RICINO La invención se encuentra en el campo de formulaciones de andrógenos para administración oral. Tales formulaciones han adquirido nueva atención en vista del desarrollo de preparaciones para anticoncepción masculina y HRT (terapia de reemplazo de hormonas) masculina. En ambos casos, el andrógeno puede usarse en particular, como un reemplazo para testosterona endogénica. De esta manera, por ejemplo, en HRT masculina, el andrógeno es administrado con el fin de aliviar los efectos no deseados de la deficiencia de andrógenos (parcial) , la cual puede resultar de la edad. Los andrógenos también pueden ser usados en mujeres, por ejemplo, como terapia de reemplazo de andrógenos en mujeres post-menopáusicas. Las preparaciones orales de andrógenos son raras, siendo el único producto de testosterona natural oral disponible en el mercado una solución de undecanoato de testosterona (TU) en ácido oleico. Este producto, el cual es conocido en varios países bajo varios nombres comerciales, por ejemplo, Andriol® o Restandol®, es una form ulación de cápsula de gelatina suave conteniendo 40 mg de TU disuelto en ácido oleico. Para lograr y mantener niveles de testosterona aceptables en la sangre, 3-4 de tales cápsulas deberían ser administradas diariamente. Un régimen que involucra un número tan grande de administraciones separadas no es muy adecuado para el uso práctico de TU como un producto de HRT aceptable, menos aún sería aceptada esta manera en anticoncepción. La invención busca resolver el problema de proporcionar una formulación de andrógeno oralmente activa, la cual se absorbe bien en el cuerpo humano. En particular, la invención busca proporcionar una formulación de TU, la cual tiene una mayor fuerza que la formulación de TU conocida referida antes. Para encontrar estos y otros objetivos, la invención proporciona una formulación farmacéutica en la forma de una cápsula para administración oral, comprendiendo undecanoato de testosterona como un ingrediente activo disuelto en un portador líquido farmacéuticamente aceptable, en donde el portador líquido es aceite de ricino. Aunq ue, en una modalidad, el aceite de ricino puede ser el único portador líq uido, también es posible combinar aceite de ricino con otros portadores l íquidos. Sin embargo, se desea que el aceite de ricino sea el componente principal del portador l íquido, es decir, que forme más del 50% en peso de dicho portador. La elección de aceite de ricino como el portador líquido, en conjunción con la elección de undecanoato de testosterona como el andrógeno, hace una solución que puede comprender aproximadamente 200-250 mg de TU por ml. Esto suma aproximadamente 127 a 137 mg de testosterona por ml. Este novedoso logro para cualquier solución de testosterona oralmente administrable en cualquier forma . Por lo tanto, la invención, en un aspecto incluye una formulación farmacéutica en la forma de una cápsula para administración oral que comprende undecanoato de testosterona como el ingrediente activo disuelto en un portador líqu ido farmacéuticamente aceptable en una concentración de 200-250 mg/ml. Se nota que Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 105 Sup.1 ,21 , 1 997 y Eur. J. Endocrinol. 123:514-9 (195) hacen mención de una solución inyectable de 250 mg/ml de TU en aceite de ricino. Sin embargo, esto no conduce en absoluto a la posibilidad de lograr la administración oral de un nivel similar de TU. Estos campos separados de formulación farmacéutica y, más aún , una inyección directamente en el músculo, no pueden ser usados como un modelo para administración vía la ruta oral. Además, es más sorprendente que el aceite de ricino es de manera notable un portador adecuado para este tipo de administración, debido a que su capacidad normal es aquélla de un laxante. Esto, por supuesto, es un uso completamente opuesto a aquél que sirve de fundamento a la presente invención , en donde el objetivo es hacer que algo (en este caso TU) entre y sea absorbido en el cuerpo humano, en lugar de hacerlo que deje el cuerpo al inducir la excreción . De ahí que es completamente inesperado que el aceite de ricino resulte ser un portador altamente adecuado para la administración oral de TU, el cual se absorbe bien. La invención también incluye el uso de undecanoato de testosterona para la fabricación de una medicina en la forma de una solución oral, en donde el undecanoato de testosterona es disuelto en un portador líquido farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el portador líquido comprende al menos 50% en peso de aceite de ricino. Todavía en otro aspecto, la invención es un método de tratamiento que comprende la adm inistración de undecanoato de testosterona a un hom bre o mujer en necesidad de complementación de andrógenos, caracterizada porque el undecanoato de testosterona es adm inistrado oralmente en la forma de una solución en un portador, comprendiendo lo último al menos 50% en peso de aceite de ricino. Con el fin de lograr la administración óptima de TU , las cápsulas deberían ser tomadas de preferencia durante o j usto después de una comida. En todos los aspectos anteriores, se prefiere que, además del TU y el aceite de ricino, las cápsulas incluyan aditivos, tales como se describen en WO 97/40823 y WO 95/24893. Es muy preferido basar la form ulación en una combinación particular de aceite de ricino y un surfactante lipof ílico , tal como una combinación proporciona un vehículo líquido para disolver TU , resultando en las formulaciones más estables, las cuales promueven mejor la absorción linfática. De esta manera , la form ulación preferida es una en la cual TU se disuelve en un vehículo líquido, el cual comprende desde 50 hasta 70% en peso de aceite de rici no, y desde 30 hasta 50% en peso de un surfactante lipofílico teniendo un H LB< 1 0, y opcionalmente, desde 0 hasta 20% en peso de un surfactante hidrofílico, en donde el vehículo líquido está substancialmente libre del ácido graso libre y contiene menos de 1 0% en peso de etanol. Los surfactantes lipofílicos adecuados que tienen una HLB< 1 0 son conocidos para la persona experta en la técnica. Estos incluyen mono- y/o diglicéridos de ácidos grasos, así como mono- y/o diglicéridos de ácidos grasos, en los cuales los grupos OH libres restantes de glicerol pueden ser esterificados, tales como los esteres acético, succínico, láctico, cítrico y/o tartárico de los mismos; propilenglicol mono- y/o di-ésteres de ácidos grasos; etoxilatos de aceite de ricino o de aceite de ricino hidrogenado (bajo contenido de etoxilato, H LB < 1 0); etoxilatos de ácidos y esteres formados al hacer reaccionar óxido de etileno con ácidos grasos o glicerol esteres de ácidos grasos; sorbitán ésters de ácidos grasos ; glicéridos poliglicolizados insaturados (si HLB < 10); etoxilatos de alcohol (si HLB <10); co-polímeros y copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (si HLB < 10). El surfactante lipofílico es usado, de preferencia, en una cantidad en el rango desde 35 hasta 45% en peso del vehículo líquido. Un surfactante lipofílico preferido es lauroglicol (monolaurato de propilenglicol) . Los surfactantes hidrofílicos opcionales también son conocidos para la persona experta en la técnica . Cualquier surfactante hidrofílico farmacéuticamente aceptable (es decir, q ue tiene un valor de HLB mayor que 1 0), puede ser usado en la presente invención . Las formulaciones pueden contener cantidades menores de otros aditivos, por ejemplo, anti-oxidantes, tales como, d-a-tocoferol, BHA, BHT; co-solventes, tales como etanol y Transcutol (dietilenglicol monoetiléter), plastificantes, tales como propilenglicol, etc. Las formulaciones de la invención pueden prepararse fácilmente mediante métodos conocidos, por ejemplo, como se describe en WO 95/24893. Las cápsulas que encapsulan las formulaciones pueden hacerse mediante técnicas conocidas. Se prefieren los geles suaves de gelatina , como con Andriol®, pero la pared de la cápsula puede hacerse de cualquier material de coraza suave o coraza dura farmacéuticamente aceptable. Los métodos de encapsulación de gel suave se describen en Theory and Practice of I ndustrial Pharmacy (Teoría y práctica de farmacia industrial) - Lachman & Leibermann, 2a edición, publicado por Henry Kimpton Publishers, Londres. Los métodos de encapsu lación de coraza dura de relleno líquido se describen en Hardcapsules - Development and Technology (Cápsulas duras - Desarrollo y tecnolog ía) - editado por K. Ridgeway, publicado por Pharmaceutical Press 1 987. La invención será ilustrada adicionalmente a continuación con referencia al Ejemplos.

EJEM PLO Los siguientes ingredientes son adicionados a un mezclador adecuado (Unim ix) y son calentados a 40°C: Aceite de ricino BP 53 partes en peso Lauroglicol FCC 35 partes en peso Undecanoato de testosterona 12 partes en peso Después de la disolución completa, la solución resultante se llena en cápsulas de gelatina suave de 330 ml usando equipo estándar. Se obtiene una formulación estable, a partir de la cual TU se absorbe bien oralmente.

Claims (8)

REIVI NDICACIONES

1 . Una formulación farmacéutica en la forma de una cápsula para admin istración oral, comprendiendo undecanoato de testosterona como un ingrediente activo disuelto en un portador l íquido farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el portador líquido comprende al menos 50% en peso de aceite de ricino.

2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque el portador líquido único es aceite de ricino.

3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque el portador líquido comprende además desde 30 hasta 50% en peso de un surfactante lipofílico teniendo un valor de HLB por debajo de 10.

4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque el surfactante lipofílico es lauroglicol.

5. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el undecanoato de testosterona es disuelto en una concentración de 200-250 mg/ml .

6. El uso de undecanoato de testosterona para la fabricación de una medicina en la forma de una solución oral, en donde el undecanoato de testosterona es disuelto en un portador líquido farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el portador líquido comprende al menos 50% en peso de aceite de ricino.

7. Un método de tratamiento que comprende la administración de undecanoato de testosterona a un hombre en necesidad de complementación de andrógenos, caracterizado porque el undecanoato de testosterona es administrado oralmente en la forma de una solución en un portador, comprendiendo el último al menos 50% en peso de aceite de ricino.

8. Una formulación farmacéutica en la forma de una cápsula para administración oral, que comprende undecanoato de testosterona como el ingrediente activo disuelto en un portador líquido farmacéuticamente aceptable en una concentración de 200-250 mg/ml.