ES2222199T3

ES2222199T3 - Preparacion que comprende testosterona undecanoato y aceite de ricino.

Info

Publication number: ES2222199T3
Application number: ES00920588T
Authority: ES
Inventors: Henrik Nijs De; Susan Chandler; Elizabeth Anne Perry; Josephine Joan Christine Ferdinando
Original assignee: Akzo Nobel NV
Current assignee: Akzo Nobel NV
Priority date: 1999-04-01
Filing date: 2000-03-27
Publication date: 2005-02-01
Anticipated expiration: 2020-03-27
Also published as: TR200102769T2; NO20014718D0; MXPA01009919A; NO20014718L; HU229455B1; PL195163B1; CZ298573B6; KR20010108435A; JP2002541111A; ZA200107781B; BR0009465A; DE60011771T2; PT1189620E; SK13722001A3; IL145524A0; WO2000059512A1; DE60011771D1; EP1189620B1; HUP0200453A3; HK1043544A1

Abstract

Una formulación farmacéutica en la forma de una cápsula para administración oral que comprende undecanoato de testosterona como ingrediente activo disuelto en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el vehículo líquido comprende al menos 50% en peso de aceite de ricino.

Description

Preparación que comprende testosterona undecanoato y aceite de ricino.

La invención pertenece al campo de formulaciones de andrógenos para administración oral. Estas formulaciones han atraído renovada atención a la vista del desarrollo de preparaciones para contracepción masculina y HRT (terapia de reemplazamiento hormonal) masculina. En ambos casos, el andrógeno se puede utilizar particularmente como reemplazamiento para testosterona endógena. Según esto, por ejemplo, en HRT masculina, se administra andrógeno con el fin de aliviar los efectos indeseados de la deficiencia (parcial) de andrógeno que puede ser resultado de la edad. Los andrógenos se pueden utilizar también en mujeres, por ejemplo, terapia de reemplazamiento de andrógenos en mujeres menopáusicas.

Las preparaciones orales de andrógenos son raras, el único producto de testosterona natural, oral, del que se dispone en el mercado es una solución de undecanoato de testosterona (TU) en ácido oleico. Este producto, que se conoce en varios países bajo diferentes nombres comerciales, por ejemplo, Andriol® o Restandol®, es una formulación en cápsulas de gelatina blanda que contienen 40 mg de TU disueltos en ácido oleico. Para alcanzar y mantener niveles aceptables de testosterona en la sangre, deberán administrarse diariamente de 3 a 4 de estas cápsulas. Un régimen que supone un número tan grande de administraciones separadas no es muy adecuado para el uso práctico del undecanoato de testosterona (TU) como producto de terapia hormonal de reemplazamiento HRT), y aún sería menos aceptada esta forma en la contracepción.

La invención trata de resolver el problema de proporcionar una formulación de andrógeno activa por vía oral que sea bien absorbida en el cuerpo humano. En particular, la invención trata de proporcionar una formulación de undecanoato de testosterona que tenga una mayor fuerza que la formulación de undecanoato de testosterona conocida citada antes.

Para satisfacer estos y otros objetivos, la invención proporciona una formulación farmacéutica en la forma de una cápsula para administración oral que comprende undecanoato de testosterona como ingrediente activo disuelto en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, donde el vehículo líquido es aceite de ricino. Aunque, en un modo de realización, el aceite de ricino puede ser el único vehículo líquido, se puede combinar también aceite de ricino con otros vehículos líquidos. Es deseable, sin embargo, que el aceite de ricino sea el componente principal del vehículo líquido, es decir, que constituya más del 50% en peso del citado vehículo.

La elección del aceite de ricino como vehículo líquido, junto con la elección de undecanoato de testosterona como andrógeno, lleva a una solución que puede comprender 200-250 mg de undecanoato de testosterona por ml. Esto supone 127 a 137 mg de testosterona por ml. Este es un nuevo logro para cualquier solución administrable por vía oral en cualquier forma. La invención, en un aspecto, incluye por tanto una formulación farmacéutica en la forma de una cápsula para administración oral que comprende undecanoato de testosterona como ingrediente activo disuelto en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable en una concentración de 200-250 mg/ml.

Hay que señalar que Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 105, Supl. 1, 21, 1997 y Eur. J. Endocrinol. 123:514-9 (1995) hacen mención de una solución inyectable de 250 mg/ml de undecanoato de testosterona en aceite de ricino. Esta, sin embargo, no es el camino que conduce a la posibilidad de alcanzar administración oral de un nivel similar de undecanoato de testosterona. Estos son campos separados de formulación farmacéutica, y, además, una inyección directa en el músculo no se puede utilizar como modelo para administración por vía oral. Además, lo más sorprendente es que notablemente el aceite de ricino sea un vehículo adecuado para este tipo de administración, ya que su capacidad normal es la de laxante. Este, naturalmente, es un uso completamente opuesto al subyacente en la presente invención, donde el objetivo es hacer entrar algo (en este caso el undecanoato de testosterona) y que sea absorbido en el cuerpo humano en vez de hacerlo salir del cuerpo por inducir la excreción. De aquí que sea completamente inesperado que el aceite de ricino se vuelva un vehículo muy adecuado para administración oral de undecanoato de testosterona, que es bien absorbido.

La invención incluye también el uso de undecanoato de testosterona para la manufactura de un medicamento en forma de una solución oral, donde el undecanoato de testosterona se disuelve en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el vehículo líquido comprende al menos 50% en peso de aceite de ricino. Con el fin de alcanzar una administración óptima de undecanoato de testosterona, las cápsulas se tomarán preferiblemente durante o justo después de las comidas.

En todos los aspectos anteriores, se prefiere que, además del undecanoato de testosterona y aceite de ricino, las cápsulas incluyan aditivos tales como los descritos en WO 97/40823 y WO 95/24893. Lo más preferido es que formulación se base en una combinación particular de aceite de ricino y un agente tensioactivo lipófilo, ya que tal combinación proporciona un vehículo líquido para disolver undecanoato de testosterona dando por resultado las formulaciones más estables que son las que mejor promueven la absorción linfática. Según esto la formulación preferida es aquella en la que el undecanoato de testosterona se disuelve en un vehículo líquido que comprende de 50 a 70% en peso de aceite de ricino, y de 30 a 50% en peso de un agente tensioactivo lipófilo que tiene un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) inferior a 10 y, opcionalmente, de 0 a 20% en peso de un agente tensioactivo hidrófilo, donde el vehículo líquido está substancialmente libre de ácido graso libre y contiene menos del 10% en peso de etanol. Los agentes tensioactivos lipófilos adecuados que tienen HLB<10 son conocidos por los especialistas en la técnica. Estos incluyen mono- y/o d-glicéridos de ácidos grasos así como mono- y/o diglicéridos de ácidos grasos en los que los grupos OH libres remanentes de glicerina pueden ser esterificados, tal como en forma de ésteres acético, succínico, láctico, cítrico y/o tartárico de los mismos; mono y/o di-ésteres propilen glicólicos de ácidos grasos; etoxilatos de aceite de ricino o de aceite de ricino hidrogenado (bajo contenido de etoxilato, HLB<10); etoxilatos de ácido y éster formados por reacción de óxido de etileno con ácidos grasos o ésteres de glicerina de ácidos grasos; ésteres de sorbitano de ácidos grasos; glicéridos poliglicosilados insaturados (si HLB < 10); etoxilatos de alcohol (si HLB < 10).; copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y copolímeros de bloque (si HLB < 10). El agente tensioactivo lipófilo se utiliza preferiblemente en una cantidad en el intervalo de 35 a 45% en peso del vehículo líquido. Un agente tensioactivo lipófilo preferido es lauroglicol (monolaurato de propilen glicol). También son conocidos por los especialistas en la técnica agentes tensioactivos hidrófilos opcionales. Cualquier agente tensioactivo hidrófilo farmacéuticamente aceptable (es decir, que tenga valores de HBL superiores a 10) puede ser utilizado en la presente invención. Las formulaciones pueden contener cantidades menores de otros aditivos, por ejemplo, antioxidantes, tales como d-\alpha-tocoferol, BHA, BHT; co-disolventes tales como etanol y Transcutol (éter monoetílico de dietilen glicol), plastificantes, tales como propilen glicol, etc.

Las formulaciones de la invención se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos, por ejemplo, los descritos en WO 95/24893. Las cápsulas de encapsulación de las formulaciones pueden hacerse por técnicas conocidas. Se prefieren geles gelatina blandos, como en el caso de Andriol®, pero la pared de la cápsula puede estar hecha de cualquier material que forme cáscara blanda o cáscara dura y sea farmacéuticamente aceptable. Métodos de encapsulación en gel blando están descritos en Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Teoría y práctica de Farmacia Industrial) - Lachman & Leibermann, 2ª Edición, publicado por Henry Kimpton Publishers, London. En Hardcapsules - Development and Technology (Cápsulas duras - Desarrollo y tecnología - Editado por K. Ridgeway, publicado por Pharmaceuticak Press, 1987, se describen métodos de encapsulación en cáscaras duras rellenas con líquido.

La invención se ilustra a continuación con referencia al Ejemplo.

Ejemplo

Se añadieron a una mezcladora adecuada (Unimix) los ingredientes que se dan a continuación y se calentaron a 40ºC.

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Aceite de ricino BP (farmacopea \+ 53 partes en peso\cr 
británica)\+\cr  Lauroglicol FCC \+ 35 partes en peso\cr 
Undecanoato de testosterona \+ 12 partes en
peso\cr}

Después de la disolución completa, se introduce la solución resultante en cápsulas de gelatina blanda de 330 ml utilizando un equipo convencional. Se obtiene una formulación estable, de la que se absorbe bien el undecanoato de testosterona por vía oral.

Claims

1. Una formulación farmacéutica en la forma de una cápsula para administración oral que comprende undecanoato de testosterona como ingrediente activo disuelto en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el vehículo líquido comprende al menos 50% en peso de aceite de ricino.

2. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el único vehículo líquido es aceite de ricino.

3. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo líquido comprende además de 30 a 50% en peso de un agente tensioativo lipófilo que tiene un valor del equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) por debajo de 10.

4. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada porque el agente tensioactivo lipófilo es lauroglicol.

5. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el undecanoato de testosterona se disuelve en una concentración de 200-250 mg/ml.

6. La utilización de undecanoato de testosterona para la manufactura de un medicamento en la forma de una solución oral, donde el undecanoato de testosterona se disuelve en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable que comprende al menos 50% en peso de aceite de ricino.

7. Utilización de una formulación farmacéutica según la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para tratamiento de una persona del género masculino o femenino que necesita un suplemento de andrógeno.