JP6072004B2 - 薬剤組成物、及びこれを密封してなる軟カプセル剤 - Google Patents
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Description
また、使用するコハク化ゼラチン不溶化物質(b)が非イオン性界面活性剤であり、そのHLB値が8以上の場合、剤皮の溶解防止効果がより一層顕著にみられる。
[化1]
(−CH2−CH2−O−)
[化1]
(−CH2−CH2−O−)
[化1]
(−CH2−CH2−O−)
[化1]
(−CH2−CH2−O−)
本発明におけるコハク化ゼラチンは、従来公知の方法により得ることができる。すなわち、ゼラチンと無水コハク酸をアルカリ存在下で反応させて得られるゼラチンのスクシニル誘導体がコハク化ゼラチンである。本発明におけるカプセル剤皮のゼラチン成分のうち、コハク化ゼラチンの割合は特に限定されないが、好ましくは60〜100重量%(以下、単に「%」と記すこともある)であり、90〜100%であることがさらに好ましい。コハク化ゼラチン以外に含んでいてもよいゼラチン成分としては、例えば、日局(日本薬局方)ゼラチンの他、酸性ゼラチン、アルカリ性ゼラチン、有機酸ゼラチン、ペプチドゼラチンなどが挙げられる。
本発明におけるフェノール誘導体(フェノール系化合物)としては、例えば木クレオソート、あるいはその構成成分であるグアヤコール(guaiacol)、クレオソール(creosol)、フェノール(phenol)、p-クレゾール(p-cresol)、4−エチルグアヤコール(4-ethylguaiacol)、o-クレゾール(o-cresol)など、常温で液状のものが挙げられる。これらは1種類を単独で用いてもよいし、複数種を併用することもできる。
本発明におけるコハク化ゼラチン不溶化物質(b)としては、フェノール誘導体(a成分)による軟カプセル剤皮(コハク化ゼラチン)の溶解を防止する物質であれば、特に限定はない。コハク化ゼラチン不溶化物質(b)としては、例えば界面活性剤(陰イオン系界面活性剤(アニオン性界面活性剤)、陽イオン系界面活性剤(カチオン性界面活性剤)、両性界面活性剤(双性界面活性剤)、非イオン性界面活性剤(ノニオン性界面活性剤))が挙げられる。
[化1]
(−CH2−CH2−O−)
尚、HLBは、Griffinの定義に倣い、親水基の重量分率に20を乗じた数値である。HLBが8より小さいと、剤皮の溶解を防止(軽減)する効果が得られにくくなる。
上記以外に、本発明の薬剤組成物あるいはカプセル剤皮(基材)に配合することができる成分(添加剤)として、遮光剤や可塑剤、着色剤などが挙げられる。
遮光剤としては、紫外線等の光の吸収を阻害する成分や着色剤として機能する成分が挙げられ、具体的には、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、食用黄色4号、食用黄色5号、食用赤色3号、食用赤色102号、食用赤色105号、食用赤色106号などが挙げられる。これらは1種を単独で使用してもよいし、2種以上を併用することもできる。
可塑剤としては濃グリセリン、D−ソルビトールなどが挙げられる。
コハク化ゼラチンを主成分とするカプセル剤皮中、濃グリセリンおよび水分(あるいはいずれか一方)の含有量を減らすことで、カプセル内に密封(充填)しようとする内容物(薬剤)の匂い漏れを軽減することができる。すなわち、カプセル剤皮における濃グリセリンの含有割合を7%以下、好ましくは6%〜4%とし、かつ/または含水割合を9〜6%まで下げることにより、カプセル内に密封(充填)しようとする内容物(薬剤)の匂い漏れを軽減することができる。これは、内容物(薬剤)が、木クレオソートあるいはその構成成分グアヤコール、クレオソール、フェノール、p-クレゾール、4−エチルグアヤコール、o-クレゾールのように強い芳香を持つ場合、カプセル外への匂い漏れを防ぐ有効な手段となる。
軟カプセル剤における内容物(a成分)が木クレオソートあるいはその構成成分の場合の投薬量は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度等により適宜選択されるが、一般に、成人に対し、前記有効成分を1日当たり体重1kgに対して1〜500mg程度、好ましくは2〜100mg程度、より好ましくは2〜25mg程度とし、これらを1日2〜4回程度に分けて投薬することができる。
下記表1に記載した各成分を同表に併記した割合(重量部、以下単に「部」ともいう)で以て配合し、従来公知の方法により軟カプセル生シートを製造した(調製例1、2−1,2−2)。
下記表2に記載した各成分を同表に併記した割合で以て配合し、木クレオソートと界面活性剤などのコハク化ゼラチン不溶化物質を含有する澄明な薬剤組成物を調製した。そして、上記のようにして得た軟カプセル生シートを用い、前記薬剤組成物を密封した軟カプセル剤(ソフトカプセル)を常法に従って製造した。なお、前記表1における剤皮水分率(%)は、この時点(充填し乾燥処理が終わった時点)での軟カプセル剤のカプセル剤皮(基材)における水分率である。
下記表4に記載した各成分を同表に併記した割合で以て配合し、従来公知の方法により軟カプセル生シートを製造した(調製例3−1〜3−3、4−1〜4−3)。
このようにして得た軟カプセル生シートを用い、常法に従って軟カプセル剤(ソフトカプセル)を製造した。この軟カプセル剤に密封(充填)した薬剤組成物は、下記表5に記載する通りである。なお、前記した表4における剤皮水分率(%)は、製造した(この時点での)軟カプセル剤の剤皮における水分率である。この水分率は、途中の乾燥工程の長短によって調節が可能であり、例えば水分率8%の剤皮を得たいのであれば約48時間、水分率6%の剤皮を得たいのであれば約100時間、通常の乾燥処理を続ければよい。
また、このようにして得た各々の軟カプセル剤を安定性試験(50℃、30日間)に供した。結果を下記表5に併記した。
別途、上記した木クレオソート軟カプセル剤(実施例7)を用いて、40℃保存(密栓したガラス瓶中で保存期間は6ヶ月)後における安定性および崩壊性を確認した。結果を下記表6に記載した。
界面活性剤などのコハク化ゼラチン不溶化物質の配合割合を変えたり、その他の物質を用いた場合の剤皮溶解防止効果を確認すべく、下記表に記載した成分を用いて溶解防止効果試験を行った。軟カプセル生シートとしては調製例3−1で得たものを使用した。すなわち、調製例3−1で得た軟カプセル生シートをガラス瓶の中に設置し、木クレオソートと各種コハク化ゼラチン不溶化物質の混合物(液状の薬剤組成物)をスクリュー管に採取し、この混合物(薬剤組成物)でガラス瓶中の軟カプセル生シートを浸漬し、密栓して40℃条件下で保存した。2週間の保存後、軟カプセル生シートの変化を目視で観察した。使用したコハク化ゼラチン不溶化物質の分子量およびHLBを下記表7に示し、結果を下記表8〜表12に記載した(変化がない場合は○、シートが僅かに溶けているが特に問題は無い場合は△、溶解している場合は×と評価した)。
上記調製例4−2で得た軟カプセル生シートを用い、常法に従って軟カプセル剤(ソフトカプセル)を製造した。この軟カプセル剤に密封(充填)した薬剤組成物は、表13に記載した通りである。尚、用いた軟カプセル生シート(調製例4−2で得たもの)の剤皮水分率(%)は、製造した(この時点での)軟カプセル剤の剤皮における水分率である。このようにして得た各々の軟カプセル剤を安定性試験(50℃、30日間)に供した。結果を表13に併記する。
別途、上述した木クレオソート軟カプセル剤(実施例39および40)を用いて、40℃保存(密栓したガラス瓶中で保存期間は6ヶ月)後における安定性および崩壊性を確認した。結果を表14に記載する。
Claims (6)
- コハク化ゼラチンをカプセル剤皮の主成分とした軟カプセルに密封される液状の薬剤組成物であって、
(a)フェノール誘導体の1種あるいはその複数種の混合物、及び
(b)コハク化ゼラチン不溶化物質を含有し、
前記フェノール誘導体の1種あるいはその複数種の混合物(a)が、木クレオソートあるいはその構成成分であり、
前記コハク化ゼラチン不溶化物質(b)が非イオン性界面活性剤およびPEGの少なくとも一種を含む薬剤組成物。 - 前記コハク化ゼラチン不溶化物質(b)が、下記化学式1で表されるオキシエチレン基が繰り返された重合鎖を含有する化合物である請求項1に記載の薬剤組成物。
[化1]
(−CH2−CH2−O−) - 前記コハク化ゼラチン不溶化物質(b)が、下記化学式1で表されるオキシエチレン基が繰り返された重合鎖を45重量%以上含有する化合物である請求項1または2に記載の薬剤組成物。
[化1]
(−CH2−CH2−O−) - フェノール誘導体の1種あるいはその複数種の混合物(a)およびコハク化ゼラチン不溶化物質(b)を含有する液状の薬剤組成物が、コハク化ゼラチンをカプセル剤皮の主成分とした軟カプセルに密封されてなる軟カプセル剤であって、
前記フェノール誘導体の1種あるいはその複数種の混合物(a)が、木クレオソートあるいはその構成成分であり、
前記コハク化ゼラチン不溶化物質(b)が非イオン性界面活性剤およびPEGの少なくとも一種を含む軟カプセル剤。 - 前記コハク化ゼラチン不溶化物質(b)が、下記化学式1で表されるオキシエチレン基が繰り返された重合鎖を含有する化合物である請求項4に記載の軟カプセル剤。
[化1]
(−CH2−CH2−O−) - 前記コハク化ゼラチン不溶化物質(b)が、下記化学式1で表されるオキシエチレン基が繰り返された重合鎖を45重量%以上含有する化合物である請求項4または5に記載の軟カプセル剤。
[化1]
(−CH2−CH2−O−)
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