CN104334163A - 医药组合物及密封该医药组合物而成的软胶囊剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种被以琥珀酰明胶为胶囊剂皮主成分的软胶囊所密封的液状医药组合物，该医药组合物含有：(a)苯酚衍生物的一种或多种的混合物，(b)琥珀酰明胶不溶物；以及一种软胶囊剂，该软胶囊剂为将含有苯酚衍生物的一种或多种的混合物(a)以及琥珀酰明胶不溶物(b)的液状医药组合物密封于以琥珀酰明胶为剂皮主成分的软胶囊所形成。

Description

医药组合物及密封该医药组合物而成的软胶囊剂
技术领域
本发明涉及一种医药组合物及密封该医药组合物而成的软胶囊剂(soft capsule agent)，具体涉及一种不会使胶囊剂皮(也称为胶囊基体材料、胶囊皮膜等)溶解、能在该胶囊内长期稳定地保存的液状医药组合物，以及把上述的医药组合物密封起来形成的易溶性的、不易造成崩解延迟的、具有优良的保存稳定性的软胶囊剂。
背景技术
过去，医药品或补充剂中通用的软胶囊剂，使用明胶或甘油作为其剂皮的主成分。但是，过去的软胶囊剂经过一段时间后，胶囊剂皮的主成分不溶化，从而易于造成软胶囊剂的溶解性变差。因此，软胶囊剂的崩解性恶化而造成崩解延迟，从而会产生对生物利用率等造成恶劣影响的问题。
为了防止这种胶囊剂皮溶解性(皮膜崩解性)恶化，提出了让剂皮的主成分明胶与有机酸无水琥珀酸反应，将这样所制得的琥珀酰明胶(コハク化ゼラチン)作为软胶囊剂皮的主成分来使用的方案(参考专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特开平10－310520号公报
发明内容
发明要解决的课题
根据专利文献1所记载的技术，可以提供一种具有易溶性并且不易造成崩解延迟的软胶囊剂。但是，如果把分子内有羟基等亲水基团的有机化合物(苯酚衍生物等)密封到胶囊剂皮中，则会产生该胶囊剂皮被内容物(药剂)溶解的问题。
因此，本发明的目的是提供一种在把琥珀酰明胶作为软胶囊剂皮的主要成分使用时，即使在密封了分子内含有亲水基的有机化合物(苯酚衍生物等)的情况下，也能够防止内容物(药剂)溶解剂皮的医药组合物，以及含有该医药组合物的软胶囊剂。
用于解决课题的手段
本发明人经过大量的专心致志的研究发现，通过在该有机化合物(苯酚衍生物等)中同时使用表面活性剂等的琥珀酰明胶不溶物可以解决上述的问题点，从而获得了本发明。
实现上述目的的本发明的医药组合物是一种被以琥珀酰明胶为胶囊剂皮主成分的软胶囊所密封的液体医药组合物，其第一特征构成为，含有(a)苯酚衍生物的一种或多种的混合物，以及(b)琥珀酰明胶不溶物。
在该构成的情况下，苯酚衍生物的一种或多种的混合物(以下简称为“(a)成分”)即使被密封(填充)到以琥珀酰明胶为剂皮主成分的软胶囊中，也可防止在保存中胶囊剂皮溶解。
本发明的医药组合物的第二特征构成为，上述苯酚衍生物的一种或多种的混合物(a)是木馏油(木クレオソート)或其组成成分。
如果如该构成那样内容物是木馏油或其组成成分，那么上述第一特征构成所记载的发明效果(防止胶囊剂皮溶解的效果)较为显著，迄今为止被认为是不可能的木馏油或其组成成分的胶囊化就有可能实现。
本发明的医药组合物的第三特征构成为，上述的琥珀酰明胶不溶物(b)是表面活性剂。
如果如该构成那样使用的琥珀酰明胶不溶物(b)是表面活性剂的情况下，那么防止胶囊剂皮溶解的效果就更加明显。此外，此处所述的表面活性剂也包括所谓的消泡剂、乳化剂、湿润剂、清洗剂和分散剂。
另外，使用的琥珀酰明胶不溶物(b)是表面活性剂，其HLB值在8以上的情况下，防止剂皮溶解的效果就更加显著。
本发明的医药组合物的第四特征构成为，上述琥珀酰明胶不溶物(b)为含有由下述化学式1表示的氧乙烯基重复构成的聚合物链的化合物。
[化1]
(-CH2-CH2-O-)
在该构成的情况下，防止胶囊剂皮溶解的效果更加显著。
本发明的医药组合物的第五特征构成为，上述琥珀酰明胶不溶物(b)为含有45重量％以上的由下述化学式1表示的氧乙烯基重复构成的聚合物链的化合物。
[化1]
(-CH2-CH2-O-)
如该构成那样氧乙烯基重复的部分(聚氧乙烯基聚合物链)在琥珀酰明胶不溶物(b)中的含量为45重量％(优选60重量％以上且不满100重量％)的情况下，防止胶囊剂皮溶解的效果更加显著。
本发明的软胶囊剂的第一特征构成为，将含有苯酚衍生物的一种或其多种的混合物(a)及琥珀酰明胶不溶物(b)的液状的医药组合物，密封于以琥珀酰明胶为胶囊剂皮的主成分的软胶囊。
根据该构成，因为可以防止胶囊剂皮中所密封的内容物(含有苯酚衍生物的一种或多种混合物的液状医药组合物)溶解胶囊剂皮，所以可以得到能长期保存内容物，并且保存稳定性优良的软胶囊剂。
本发明的软胶囊剂的第二特征构成为，上述苯酚衍生物的一种或多种混合物(a)是木馏油或其组成成分。
如该构成所示，如果内容物是木馏油或其组成成分，那么第四特征构成所记载的发明效果(防止剂皮溶解的效果)比较显著，可以提供迄今为止被认为是不可能的木馏油或其组成成分的胶囊制剂。
本发明的软胶囊剂的第三特征构成为，上述的琥珀酰明胶不溶物(b)是表面活性剂。
如本构成那样，使用的琥珀酰明胶不溶物(b)是表面活性剂的情况下，防止剂皮溶解的效果就更加显著。另外，使用的琥珀酰明胶不溶物(b)是表面活性剂，其HLB值在8以上的情况下，防止胶囊剂皮溶解的效果就更加显著。
本发明的软胶囊剂的第四特征构成为，上述琥珀酰明胶不溶物(b)为含有由下述化学式1表示的氧乙烯基重复构成的聚合物链的化合物。
[化1]
(-CH2-CH2-O-)
在本构成的情况下，防止胶囊剂皮溶解的效果更加显著。
本发明的软胶囊剂的第五特征构成为，上述琥珀酰明胶不溶物(b)为含有45重量％以上的由下述化学式1表示的氧乙烯基重复构成的聚合物链的化合物。
[化1]
(-CH2-CH2-O-)
如本构成所示，氧乙烯基重复的部分(聚氧乙烯基聚合物链)在琥珀酰明胶不溶物(b)中的含量为45重量％(优选60重量％以上且不满100重量％)的情况下，防止胶囊剂皮溶解的效果更加显著。
具体实施方式
本发明的医药组合物，是被以琥珀酰明胶为胶囊剂皮主成分的软胶囊所密封的液状医药组合物，含有(a)苯酚衍生物的一种或多种的混合物及(b)琥珀酰明胶不溶物。
(琥珀酰明胶)
本发明中的琥珀酰明胶可以用过去公知的方法来得到。也就是说，让明胶和无水琥珀酸在碱存在的条件下反应所得到的明胶的琥珀酰衍生物就是琥珀酰明胶。本发明中的胶囊剂皮的明胶成分中，琥珀酰明胶的比例没有特别的限制，优选60～100重量％(以下有些地方也简记为“％”)，更优选为90～100％。作为琥珀酰明胶以外还可以含有的明胶成分，例如，在日本药典(日本药局方)明胶以外，还有酸性明胶、碱性明胶、有机酸明胶和肽明胶等。
(苯酚衍生物(a成分))
作为本发明中的苯酚衍生物(苯酚系化合物)，可以列举出例如木馏油、或其组成成分的愈创木酚(guaiacol)、2-甲氧基-4-甲基苯酚(creosol)、苯酚(phenol)、4-甲基苯酚(p-cresol)、4-乙基愈创木酚(4-ethylguaiacol)、2-甲基苯酚(o-cresol)等常温下为液体的物质。这些物质可以单独使用一种，也可以一起使用多种。
(琥珀酰明胶不溶物(b成分))
作为本发明中的琥珀酰明胶不溶物(b成分)，只要是能防止苯酚衍生物(a成分)造成软胶囊剂皮(琥珀酰明胶)的溶解的物质即可，没有特别的限定。作为琥珀酰明胶不溶物(b成分)，可以列举出诸如表面活性剂(阴离子型表面活性剂(负离子性表面活性剂)、阳离子型表面活性剂(正离子性表面活性剂)、两性表面活性剂(双性表面活性剂)和非离子性表面活性剂(non-ionic性表面活性剂))。
表面活性剂也包括所谓的消泡剂、乳化剂、湿润剂、清洗剂和分散剂(目前这些试剂名称未明确区分使用)。作为表面活性剂的具体的例子来说，可以列举出聚乙二醇200、聚乙二醇300和聚乙二醇400等PEG(聚乙二醇)、磷脂质、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯醚35蓖麻油等聚乙二醇化蓖麻油、聚氧乙烯十六烷基醚、十八烷基聚氧乙烯醚、壬基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯基聚氧丙烯基二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚山梨酯、山梨醇单油酸酯、单硬脂酸甘油酯、单氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、单氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65和聚山梨酯80等聚山梨酯类、聚乙二醇类、蔗糖脂肪酸酯、中链脂肪酸三甘油酯、三(癸酰·癸酸)甘油酯和丙二醇脂肪酸酯(分散剂)等在“医药品添加剂事典”(药事日报社(有限公司)发行)和“食品添加剂公定书”((有限公司)广川书店发行)中分类为表面活性剂的物质，这些物质可以单独使用，也可以两种以上并用。
作为表面活性剂以外的琥珀酰明胶不溶物(b成分)，可以列举诸如塑化剂和涂层剂等。具体来说，可以列举柠檬酸三乙酯(塑化剂、涂层剂)、(一部分的)丙二醇脂肪酸酯和(一部分的)聚甘油脂肪酸酯等。
特别地，琥珀酰明胶不溶物(b)优选为在分子内重复地含有由下述化学式1表示的结构式(氧乙烯基)的化合物(含有聚氧乙烯链的化合物)。
[化1]
(-CH2-CH2-O-)
从操作处理简单、比较容易得到且防止剂皮溶解的效果良好的观点而言，优选在1个分子中所含有的该重复结构的总数为5个～30个、优选7个～23个的化合物。另外，当上述化合物是支链化合物，且由化学式1表示的结构在1个分子链上分散存在时，以该结构的总数作为重复的次数(聚合度)。
作为上述化合物，可以举出聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65和聚山梨酯80等聚山梨酯类，聚乙二醇200、聚乙二醇300和聚乙二醇400等PEG(聚乙二醇)、聚氧乙烯醚35蓖麻油等聚乙二醇化蓖麻油。从有效地防止(减轻)剂皮溶解的观点而言，优选的具体例子是聚山梨酯80(聚氧乙烯山梨糖醇酐油酸酯、吐温80、平均分子量约1300、HLB15、含有约67重量％的聚氧乙烯链)、聚乙二醇400(macrogol 400、平均分子量约400、含有约99重量％的聚氧乙烯链)，或者是聚山梨酯80与聚乙二醇400一起使用(使用混合物)。
作为琥珀酰明胶不溶物(b)，如上所述，可以2种以上的物质并用。这种情况下，从防止(减轻)剂皮的溶解的观点而言的优选方案为：从聚山梨酯80和聚乙二醇400这两种物质至少要选一种来配合使用。优选的配合比例，是聚山梨酯80或聚乙二醇400这两种物质的至少一种为30重量％以上，优选为50重量％以上，进一步优选为60重量％。
琥珀酰明胶不溶物(b)的使用量并没有特别的限制，但是优选方案是相对于1份量(1重量份)的苯酚衍生物的一种或多种的混合物(a成分)(例如木馏油)，使用0.3～10倍量的琥珀酰明胶不溶物(b)。如果不到0.3倍量，则用(a)成分来防止剂皮溶解的效果有可能难以获得。另一方面，如果使用超过10倍量，则防止剂皮溶解的效果有可能会难以得到提高，这样导致经济性差，此外还容易产生作为最终产品的软胶囊剂的颗粒变大的问题。琥珀酰明胶不溶物(b)的更优选的使用量范围是，相对于1份量的(a)成分使用0.5倍(同等量)～8倍量，进一步优选0.8倍～6倍量。
琥珀酰明胶不溶物(b)的数均分子量(以下简称“分子量”)优选为300以上，更优选为400～2000，进一步优选为500～1500。分子量小于400时，难以获得防止(减轻)剂皮溶解的效果，而分子量大于1500时，医药组合物的粘度会变大，向软胶囊剂皮中进行填充(密封)操作有可能变得困难。
此外，在琥珀酰明胶不溶物(b)为表面活性剂的情况下，从更加有效地防止(减轻)剂皮溶解的观点而言，其HLB(亲水亲油平衡值(Hydrophile-Lipophile-Balance))优选为8以上，更优选为8～18，进一步优选为10～16。
另外，根据Griffin的定义，HLB是亲水基的重量分数乘以20后得到的数值。如果HLB比8小，那么难以获得防止(减轻)剂皮溶解的效果。
含有苯酚衍生物(a成分)及琥珀酰明胶不溶物(b成分)的医药组合物，即软胶囊剂皮中填充的医药组合物既可以是透明而澄清的物质(透明·半透明液体物质)，也可以作为第3成分含有生药等的混浊(不透明)的悬浮液状物。但是，从作为最终产品(软胶囊剂)赋予消费者以美感(审美感)且提高商品价值的观点而言，优选澄清的液状物。
(其他成分)
除了上述成分之外，作为能够与本发明的医药组合物或胶囊剂皮(基体材料)相配合的成分(添加剂)，可以列举出遮光剂、塑化剂和着色剂等。
作为遮光剂，可以列举出阻碍紫外线等光吸收的成分和作为着色剂发挥功能的成分，具体来说可以列举出氧化钛、黄色三氧化二铁、食用黄色4号色素、食用黄色5号色素、食用红色3号色素、食用红色102号色素、食用红色105号色素和食用红色106号色素等。这些物质可以单独使用，也可以两种以上并用。
作为塑化剂，可以列举出浓甘油和D－山梨糖醇等。
(胶囊剂皮)
在以琥珀酰明胶为主成分的胶囊剂皮中，通过减少浓甘油及水分(或其中的任一个)的含量，可以减少胶囊内要密封(填充)的内容物(药剂)的气味泄漏。也就是说，通过使胶囊剂皮中浓甘油的含量比例在7％以下，优选为6％～4％，以及/或者含水量比例下降到9～6％，可以减少胶囊内密封(填充)的内容物(药剂)的气味泄漏。特别是，当内容物(药剂)具有如木馏油或其组成成分的愈创木酚、2-甲氧基-4-甲基苯酚、苯酚、4-甲基苯酚、4-乙基愈创木酚、2-甲基苯酚的浓烈芳香味时，该技术手段可有效地防止气味泄漏到胶囊外。
(其他)
软胶囊剂中的内容物(a成分)是木馏油或其组成成分的情况下的用药量应该根据患者的性别、年龄、体重和症状的程度等适当地进行选择，一般情况下，对于成人来说，相对于每日每1kg体重而言上述的有效成分为1～500mg左右，优选为2～100mg左右，更优选为2～25mg左右，可以将这些药1天分为2～4次左右进行用药。
实施例
以下对本发明的一个实施例进行说明，但是本发明不限定于该实施例。
[配制例1～2(软胶囊剂皮的配制)]
把下表1中所记载的各成分按照同表中记载的比例(重量份数，以下简称“份”)来进行配制，用过去公知的方法来制造软胶囊生片(生シート)(配制例1；配制例2－1、2－2)。
[表1]
[实施例1～3、比较例1(医药组合物的配制、软胶囊剂的制造)]
把下表2中所记载的各成分按照同表中记载的比例来进行配制，从而配制出含有木馏油和表面活性剂等琥珀酰明胶不溶物的澄清的医药组合物。然后，使用通过上述的方法得到的软胶囊生片，通过常用方法来制造密封有上述医药组合物的软胶囊剂(软胶囊)。另外，上述表1中的剂皮含水量(％)是此时(填充并干燥处理完成之后的时间点)的软胶囊剂的胶囊剂皮(基体材料)中的含水量。
[表2]
对通过上述方法得到的各种软胶囊剂进行稳定性试验(50℃、30天)。结果如下表3所示。
[表3]
从以上表3也可以看到，密封(填充)有木馏油的软胶囊剂中，只有在同时使用了表面活性剂等琥珀酰明胶不溶物的情况下，内容物才不会溶解胶囊剂皮。
[配制例3～4(软胶囊剂皮的配制)]
把下表4中所记载的各成分按照同表中同时记载的比例来进行配制，用过去公知的方法来制造软胶囊生片(配制例3－1～3－3、4－1～4－3)。
[表4]
[实施例4～9(医药组合物的配制、软胶囊剂的制造)]
使用通过以上方法得到的软胶囊生片，以通常的方法来制造软胶囊剂(软胶囊)。此软胶囊剂中所密封(填充)的医药组合物如下述表5所示。此外，上述表4中的剂皮含水量(％)指的是，制造完成的(该时间点的)软胶囊剂的剂皮中的含水量。此含水量可以通过制造过程中的干燥工序的长短来进行调节，例如：若欲得到含水量为8％的剂皮，则持续进行通常的干燥约48小时即可；若欲得到含水量为6％的剂皮，则持续进行通常的干燥约100小时即可。
此外，对用上述方法得到的各种软胶囊剂进行稳定性试验(50℃、30天)。其结果记录在下述表5中。
[表5]
[保存后的崩解性试验]
此外，用上述的木馏油软胶囊剂(实施例7)，在40℃条件下保存(在密闭的玻璃瓶中保存期为6个月)后，对其稳定性和崩解性进行确认。结果如下表6所示。
[表6]
※使用的木馏油中的愈创木酚含有率：29.4％
根据上表6可以确认，本发明的软胶囊剂具有易溶性，并且不容易发生崩解延迟的现象。
[其他的实施例10～38(防止溶解效果试验)]
为了对在表面活性剂等琥珀酰明胶不溶物的配合比例改变时，或使用其他物质时的防止剂皮溶解效果进行确认，使用下表所记载的成分进行了防止溶解效果试验。作为软胶囊生片，使用配制例3－1中所得到的材料。也就是说，将配制例3－1中所得到的软胶囊生片放置在玻璃瓶中，并且把木馏油和各种琥珀酰明胶不溶物的混合物(液状的医药组合物)收集到螺纹管瓶(スクリュー管)中，用此混合物(医药组合物)来浸泡玻璃瓶中的软胶囊生片，密闭并保存在40℃。在保存了2周后，以目测方式来观察软胶囊生片的变化。所使用的琥珀酰明胶不溶物的分子量及HLB如下表7所示，结果记载于下述表8～表12(评价时，无变化则记为○；片材仅有些许溶解，并无大问题时记为△；溶解的情况下记为×)。
[表7]
※1：由于不是表面活性剂，所以没有HLB值。O/W乳化时所需的HLB值是11～13。
[表8]
[表9]
实施例13 实施例14 实施例15 实施例16 实施例17
木馏油 45 45 45 45 45
聚山梨酯80 100
Cremophor EL 50 100 150 200
柠檬酸三乙酯 50 50 50 50 50
合计 195 145 195 245 295
结果 ○ △ ○ ○ ○
[表10]
配方 实施例18 实施例19 实施例20 实施例21 实施例22
木馏油 45 45 45 45 45
聚山梨酯80 50 50 50 50 50
Cremophor EL 25 25 25 25 25
柠檬酸三乙酯 30
Miglyol 840 30
Panasate 810 30
Panasate 810S 30
Millitorr 325 30
合计 150 150 150 150 150
结果 ○ ○ ○ ○ ○
[表11]
[表12]
[实施例39～40(医药组合物的配制、软胶囊剂的制造)]
使用上述配制例4－2中所得到的软胶囊生片，用通常的方法制造软胶囊剂(软胶囊)。此软胶囊剂中密封(填充)的医药组合物如表13所记载。另外，所用的软胶囊生片(配制例4－2中所得)的剂皮含水量(％)为制造完成时(此时间点)的软胶囊剂的剂皮中的含水量。对于这样所得到的各种软胶囊剂进行稳定性试验(50℃、30天时间)。结果记录在表13中。
[表13]
[保存后的崩解性试验]
另外，使用上述的木馏油软胶囊剂(实施例39及40)，在40℃条件下进行保存(在密闭的玻璃瓶中保存期为6个月)后，确认其稳定性和崩解性。结果如表14所记载。
[表14]
※使用的木馏油中的愈创木酚含有率：29.4％
根据表14可以确认，本发明的软胶囊剂具有易溶性，且不容易发生崩解延迟。
产业上的可利用性
本发明的医药组合物可以运用到以琥珀酰明胶为胶囊剂皮主成分的软胶囊所密封的液状的医药组合物中。另外，就本发明中的软胶囊剂来说，该医药组合物可运用到以琥珀酰明胶为剂皮主成分的软胶囊密封而成的软胶囊剂中。

Claims (10)

1.一种液状医药组合物，其特征在于，被以琥珀酰明胶为胶囊剂皮主成分的软胶囊所密封，所述医药组合物含有：
(a)苯酚衍生物的一种或多种的混合物，以及
(b)琥珀酰明胶不溶物。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于：所述苯酚衍生物的一种或多种的混合物(a)是木馏油或其组成成分。
3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其特征在于：所述琥珀酰明胶不溶物(b)是表面活性剂。
4.根据权利要求1～3的任意一项所述的医药组合物，其特征在于：所述琥珀酰明胶不溶物(b)为含有由下述化学式1表示的氧乙烯基重复构成的聚合物链的化合物。
[化1]
(-CH2-CH2-O-)
5.根据权利要求1～4的任意一项所述的医药组合物，其特征在于：所述琥珀酰明胶不溶物(b)为含有45重量％以上的由下述化学式1表示的氧乙烯基重复构成的聚合物链的化合物。
[化1]
(-CH2-CH2-O-)
6.一种软胶囊剂，其特征在于：将含有苯酚衍生物的一种或多种的混合物(a)以及琥珀酰明胶不溶物(b)的液状医药组合物，密封于以琥珀酰明胶为胶囊剂皮主成分的软胶囊所形成。
7.根据权利要求6所述的软胶囊剂，其特征在于：所述苯酚衍生物的一种或多种的混合物(a)是木馏油或其组成成分。
8.根据权利要求6或7所述的软胶囊剂，其特征在于：所述琥珀酰明胶不溶物(b)是表面活性剂。
9.根据权利要求6～8的任意一项所述的软胶囊剂，其特征在于：所述琥珀酰明胶不溶物(b)为含有由下述化学式1表示的氧乙烯基重复构成的聚合物链的化合物。
[化1]
(-CH2-CH2-O-)
10.根据权利要求6～9的任意一项所述的软胶囊剂，其特征在于：所述琥珀酰明胶不溶物(b)为含有45重量％以上的由下述化学式1表示的氧乙烯基重复构成的聚合物链的化合物。
[化1]
(-CH2-CH2-O-)
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