DK164535B - Etopsidpraeparat til oral administrering - Google Patents
Etopsidpraeparat til oral administrering Download PDFInfo
- Publication number
- DK164535B DK164535B DK122285A DK122285A DK164535B DK 164535 B DK164535 B DK 164535B DK 122285 A DK122285 A DK 122285A DK 122285 A DK122285 A DK 122285A DK 164535 B DK164535 B DK 164535B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- weight
- etoposide
- composition according
- acid
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
i
DK 164535 B
Den foreliggende opfindelse angår etetoposidpræparat til oral administrering, der er ejendommeligt ved <£t i krav l's kendetegnende del angivne.
Etoposid er et semi-syntetisk proukt afledt af podophyllotoxin.
5 Dette materiale har det kemiske navn ''-demethylepipodophyllotoxin-9-(4,6-0(R)-ethyliden-jS-D-glucopyranosd). Det omtales i litteraturen som VP-16-213, VePesidR, Ethyliden-Lignm P og EPEG. Det er blevet vurderet til anvendelse i behandlingen af caicer i The National Cancer ^ Institute's regi under nr. NSC-131‘40. Det er for nylig blevet godkendt 10 af Federal Food and Drug Administration til anvendelse i behandlingen af refraktær testi kulær cancer og er blevet foreslået til anvendelse i behandlingen af småcellet lungecancer.
Ved undersøgelser udført i lational Cancer Institute's regi ti Iførtes lægemidlet som en opløsning til injektion med følgende sammensæt-15 ning: etoposid 100 mg, vandfri citronsyre 10 mg, benzyl al kohol 150 mg, renset polysorbat 80 400 mg, pclyethylenglycol 300 3,25 g og absolut alkohol op til 5,12 g. Hver ampul med ovennævnte sammensætning indeholdt 5 ml opløsning, der fortyndedes 20 til 50 gange med 0,9% natriumchlorid eller 5% dextrose til injektion før administrering ved langsom intrave-20 nøs infusion.
Når det ovennævnte intnvenøse præparat administreredes oralt frem for ved injektion, indtoges 5 ml ampullen enten som en teskefuld dosis eller fortyndedes først med vand, og det viste sig, at biotilgængeligheden via den orale vej var ca. 90% af biotilgængeligheden via den intra-25 venøse vej (M.D'Incalci et al., Cancer Chemoterapy and Pharmacology (1982) 7:141-145). En lignende dosis taget som kapsel, hvori 100 mg aktiv bestanddel var indeholdt i ca. 1,3 ml indkapslet opløsning, hvor vehiklet bestod af polyethylenglycol 400, glycerin, vand og citronsyre, gav kun ca. halvdelen af den intravenøse opløsnings biotilgængelighed, 30 når den indtoges oralt (M. D'Incalci et al., se ovenfor). Opfindelsen løser problemet med reduceret biotilgængelighed af kapsel dosisformen og tilvejebringer en flydende formulering med tilstrækkelig høj koncentration til indkapsling, hvilken formulering giver en biotilgængelighed ved oral indgift, som er lig med den intravenøse opløsnings biotilgængelig-35 hed.
Opfindelsen drager fordel af den opdagelse, at når taurocholsyre inkluderes i et opløsningsdosispræparat med etoposid, er resultatet en markant forbedret absorption af lægemidlet efter indtagelse af præpara- 2
DK 164535 B
tet. Det antages, at dette fyldes dannelsen af en micellær opløsning af etoposid ved fortynding deri med det gastriske indhold.
Ved undersøgelsen af de te problem har det vist sig, at den ovenfor omtalte kapsel formulering resulterer i umiddelbar dannelse af et tungt 5 mælkehvidt bundfald, når den bandes med vand i forholdet ca. 10 ml vand pr. 100 mg etoposid. Når så lict som en lige så stor vægtmængde tauro-cholsyre i forhold til etoposidinkluderes i den flydende kapsel formulering, forsinkes bundfaldsdannelsin i mere end en time ved blanding af formuleringen med 10 ml vand. Følgende tabel illustrerer denne virkning 10 af taurocholsyre og andre galdesyier.
3
DK 164535 B
in
C
<1) ~ σι 05 o r- ·* X o Γ- C CL r- r- in
CL
0 _g> 13
1 ✓-> -X
W S_ .X
i p-i « ° ° °- ° “L t S !' S S S
c ^ r r r ΙΠ (\i r -a 'N ^ ^ ^ ra D ro73 ™ -0 CD T> £> tø — cn
Ό E
i ^ S
jQ <U^ flj
om »>.£ S
« c §80000° §000 o o E
TJ if O 1/5 O lf> C\1 r~ 0 1/5 0 1/5 O 1/5 £ — jo TO ro x“ r- *“ r- (0 m S ϋ> w w 05 O) 05 O) 0)
σ w E E E E E
+jj Ό o o m co o
ϋ æ o’ i- ^ c\I
r; o) o co co 1^
_ Γ- O
4- g· *" ro * _ ^ ® !2 ti σ; -Ό w ω
c σ> o ^ I
C m λ O OOOOOOO OOOO O O
.x ™ ° £ 0000000 0000 o o o S_ ^ Q) v (\1 C\l r r· r t— r- N CM r- r- CVJCVJ ø
> C S- O
tø <15 0 a 3 > ^ S- CL !3 — 5Γ Ξ 0 ^8 ω o 1 , o c >
> -c É E -g ω .EB
tø ^ 3 +-> D^g't-Cgj ® S Γ JE Έ x o νϋ s-
Sflj-t-1 3 4-J o *ί O w Tø >— > ™ = « 2 2-5 z £ ~ tø £ 8 £
Oo“" H & 8.1 S-o i S fi-rS"
ra h LU CL O > U
•Θ.
in O ti O r- CM P0 IL c r- (M W ^ li) ΙΟ 00 05Τ-Γ- r- r- # 4
DK 164535 B
Overfladespændingsmålinger på de vandige fortyndinger af alle gal-desyreformuleringerne omtalt i den foregående tabel har da også bekræf- . tet, at der dannes micellære opløsninger af etoposid. Dette afspejles af, at når koncentrationen af taurocholsyre i opløsningen forøges, 5 mindskes overfladespændingen indtil en vis grænse og derefter ikke yderligere. Den koncentration, hvor ingen yderligere formindskelse af overfladespændingen finder sted, omtales som den kritiske micellære koncentration.
Fænomenet med micellær opløsning af lægemidler med ringe vandoplø-10 selighed fremkaldt af galdesyre, herunder taurocholsyre, er tidligere blevet omtalt med hensyn til griseofulvin, hexesterol, glutethimid (Bates et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 55, 191 - 199), re-serpin, Malone et al., ibid, 55, 972-974 (1966), fedtsyrer og cholesterol (Westergaard et al., Journal of Clinical Investigation, 58, 97-108 15 (1976))..
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en farmaceutisk opløsning af etoposid, der har den enestående egenskab at give en stabil "tilsyneladende opløsning" af lægemidlet ved fortynding deraf med fra 1 til 100 rumfang vand. Opløsningen er stabil og fri for bundfald i mindst 20 to timer, hvilket er tilstrækkeligt til administrering til og absorption i et pattedyrs organisme. Det har vist sig, at biotilgængeligheden af etoposid efter oral administrering af den omhandlede dosisform er i alt . væsentligt ækvivalent med den, som opnås ved intravenøs administrering af en opløsning af lægemidlet. Det antages, at indtagelsen af den om-25 handlede dosisform og den resulterende fortynding deraf med maveindhold-et resulterer i dannelsen af en micellær opløsning af etoposid i maven, der let absorberes i den gastrointestinale kanal. Ansøgerne ønsker imidlertid ikke at være bundet til nogen teoretisk forklaring på mekanismen, hvorved den enestående orale biotilgængelighed af den omhandlede formu-30 lering opnås.
Polyethylenglykol med en molekylvægt på 200 til 400 er blevet valgt som vehikel for præparatet. Polyethylenglykol har den nødvendige opløsningskapacitet for etoposid og udviser acceptabel viskositet og disper-gerbarhed i vand til at opfylde kravene for opfindelsen. Polyethylengly-35 kol med molekylvægt på 200 til 300 foretrækkes, da det er mindre viskøst end polyethylenglykol 400. Den lavere viskositet letter fremstillingen og øger dispergerbarheden af præparatet ved blanding med vand eller ma-veindhold. Andre bestanddele i præparatet tjener til at forbedre disper- 5
DK 164535 B
gerbarheden og lette micelledannelsen ved blanding deraf med vand eller til at forbedre foreneligheden af opløsningen med kapsel skallen, når ma- . terialet indkapsles i en blød gelatinekapsel ifølge den foretrukne udførelsesform af opfindelsen.
5 Der anvendes fortrinsvis fra 5 til 9 vægtdele polyethylenglykol 300 pr. vægtdel etoposid. Inden for dette område er etoposids opløsningshastighed tilstrækkelig til bekvem fremstilling, der opnås en tilstrækkeligt flydende blanding til bekvem håndtering, og opløsningen er tilstrækkeligt koncentreret til, at en enhedsdosisform kan indeholdes i et 10 tilstrækkeligt lille opløsningsvolumen til, at indkapsling i en blød gelatinekapsel muliggøres. Mere fortyndede opløsninger kan selvfølgelig fremstilles til dosering ved hjælp af pipette eller teske. Sådanne omfattes også af opfindelsen.
Etoposidet pulveriseres fortrinsvis fint før formulering til det 15 omhandlede præparat, men dette er fortrinsvis af bekvemmelighedsårsager og er ikke nødvendigt, da der dannes en sand opløsning af etoposid i polyethylenglykol . Når etoposid opløses i et vandopløseligt organisk opløsningsmiddel, og den resulterende opløsning blandes med vand, udfælder etoposidet almindeligvis på grund af dets meget lave vandopløselighed.
20 Som anført indeholder præparatet taurocholsyre, og tilstedeværelsen af denne bestanddel resulterer antageligt i dannelsen af en micellær opløsning, når præparatet blandes med vand.
Andre galdesyrer vil ligeledes fremme dannelsen af tilsyneladende mi cell ære opløsninger ved blanding af polyethylenglykolopløsningen med 25 vand, men de er ikke egnede til anvendelse i de omhandlede præparater, da de således fremkomne micellære opløsninger er ustabile eller ikke dannes ved sure pH-værdier. Natriumdeoxycholat eller natriumcholat danner micellære opløsninger med etoposid, men de micellære opløsninger har pH-værdier på henholdsvis 10,9 og 11,0. Ved surgøring fælder etoposidet 30 ud fra sådanne opløsninger. Disse er derfor ikke egnede til oral indgift på grund af maveindholdets sure natur. Ydermere foretrækkes sure betingelser ved indkapsling i bløde gelatinekapsel skal ler, da gelatinekapslen ødelægges af ifyldte opløsninger med pH-værdier over 8,0. Ved empiriske forsøg har det vist sig, at ca. 3,5 vægtdele taurocholsyre pr. vægtdel 35 etoposid fortrinsvis er ønskværdige for tilvejebringelse af en stabil mi cel!ær opløsning ved fortynding af præparatet med vand. Mindre mængder, såsom 2,0 vægtdele, og større mængder taurocholsyre kan anvendes.
Det tjener intet nyttigt formål at anvende mere end ca. 10 vægtdele tau- 6
DK 164535 B
rocholsyre pr. vægtdel etoposid.
En vandopløselig syre inkluderes i præparatet for at sikre, at der . opnås en sur pH-værdi ved fortynding til dannelse af den micel lære opløsning. Af hensyn til farmaceutisk formfuldendthed og let håndtering 5 ved fremstillingen foretrækkes det at anvende en fast vandopløselig organisk carboxylsyre, men andre syrer kan anvendes. Malein-, vin-, citron-, glucon- eller ascorbinsyre, der er vandopløselige, ikke-toksiske og bekvemme at håndtere ved fremstilling af farmaceutica, foretrækkes.
Mest foretrukket er citronsyre, der har vist sig at være passende, når 10 den anvendes i mængder fra 0,1 til 0,5 vægtdele pr. vægtdel etoposid.
Det mest foretrukne forhold er 0,2 vægtdele citronsyre pr. vægtdel etoposid.
Ethanol tjener i præparatet det vigtige formål at tilvejebringe en hurtig dispersion ved blanding med vand og letter dannelsen af den mi-15 cellære opløsning. Andre vandopløselige, polære organiske opløsningsmidler, såsom methanol, propanol, acetone etc., der også er effektive, er ikke egnede til oral indgift, og i overensstemmelse hermed er ethanol blevet valgt til dette formål. Mindst 5 vægtprocent ethanol i præparatet er nødvendigt til dette formål, men højere mængder, op til 20 vægtpro-20 cent, kan anvendes, især i tilfælde af pipette- eller teskefulddoseringsformer. Til indkapsling i en blød gelatinekapsel kan der maksimalt anvendes 10 vægtprocent ethanol i præparatet. Opløsninger med højere koncentrationer af ethanol end 10 vægtprocent kan fremkalde dehydrering af gelatinekapsel væggen og er følgelig ikke egnede til indkapsling i 25 denne type kapsel.
Til anvendelse af det omhandlede præparat i enhedsdosisform indeholdt i en blød gelatinekapsel er det sluttelig ønskværdigt at inkludere op til ca. en vægtdel vand pr. vægtdel etoposid for at forbedre foreneligheden af præparatet med den bløde gelatinekapsel skal. Den hydrofi-30 le natur af polyethylenglykol, ethanol, citronsyre og taurocholsyre gør, at præparatet uddrager vandet fra kapsel skallen, og kan bevirke, at denne ødelægges ved længere opbevaring. I præparatet inkluderes der derfor vand i tilstrækkelig mængde, fortrinsvis en vægtdel vand pr. vægtdel etoposid, til at gøre præparatet foreneligt med kapselskallen og fore-35 bygge dehydrering deraf. Det er ønskværdigt at vælge en mængde vand, der vil give stabilitet i en opbevaringsperiode på 2 år ved stuetemperatur, når kapslen opbevares i en lukket beholder.
De foretrukne udførelsesformer af præparatet ifølge opfindelsen er 7
DK 164535 B
stabile, flydende præparater i form af sande opløsninger med følgende sammensætning.
Bestanddel Vægtdele 5 polyethylenglykol 300 5 til 9 etoposid 1 citronsyre 0,1 til 0,5 taurocholsyre 2,0 til 10
Ethanol 5 til 20 vægtprocent af 10 opløsningens samlede vægt
Den mest foretrukne udførelsesform af præparatet ifølge opfindelsen er følgende sammensætning: 15 Bestanddel Væqtdele polyethylenglykol 300 5,8 etoposid, fint pulveriseret 1,0 citronsyre 0,2 ethanol 1,0 20 taurocholsyre 3,5 vand 1,0
Den foretrukne sammensætning ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende eksempel.
25
Eksempel Følgende bestanddele afvejedes: 30 etoposid 25,0 g citronsyre, vandfri, USP 5,0 g polyethylenglykol 300 170,0 g ethanol, USP 25,0 g taurocholsyre 87,5 g 35 renset vand, USP 25,0 g
Taurocholsyren sættes portionsvis til polyethylenglykol 300 under omrøring til dannelse af en suspension. Vandet tilsættes dernæst, efter-
DK 164535 B
8 fulgt af ethanolen og citronsyren. Der dannes en opløsning, som opvarmes til 65°C, tillades at afkøle til 35eC, og filtreres ("Mil 1ipore AP 25 29325"). En atmosfære af nitrogen opretholdes over opløsningen under disse trin. Filtratet holdes ved 30-35eC, og etoposidet opløses dernæst 5 deri. Opløsningen analyseres dernæst (fundet: 71,3 mg etoposid pr. g) og fyldes i bløde gelatinekapsler med 100 mg etoposid pr. kapsel.
Den ovennævnte kapselfyldningsopløsning har følgende karakteristika og stabilitet:
10 KARAKTERISTIKA
1. Farve mørkebrun 2. pH 4,6 3. Viskositet tilfredsstillende 15 4. Dispergerbarhed let dispergerbar 5. Skal forenelighed, fysisk forenelig 6. Bundfaldsdannelsestid ved fortynding med Η£θ til 1:1, >3 timer 1:5, 1:10 og 1:100.
20
Stabilitet
Opbevaringstemperatur Opbevaringstid % tilbageværende (dage) 25 4eC (kontrol) 8 100 70°C 5 102 70eC 8 102 56eC 8 102 30 37eC 8 105 25°C 8 99
Claims (14)
1. Etoposidpræparat til oral administrering, KENDETEGNET ved, at det indeholder etoposid, polyethylenglykol, taurocholsyre, ethanol og en 5 vandopløselig syre, idet mængden af taurocholsyre er fra 1 til ca. 10 vægtdele pr. vægtdel etoposid, og komponenterne i øvrigt forefindes i sådanne forhold, at der dannes en homogen væske.
2. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det er på enheds- 10 dosisform, hvor den homogene væske er indeholdt i en blød gelatinekapsel .
3. Præparat ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at enhedsdosen indeholder fra 10 mg til 100 mg etoposid. 15
4. Præparat ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at den homogene væske også indeholder vand i en mængde, som er tilstrækkelig til at forhindre dehydrering af kapsel skal len og gøre kapsel skallen stabil i en opbevaringsperiode på mindst 2 år i en lukket beholder ved stuetemperatur. 20
5. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at molekylevægten af polyethylenglykolen er i området fra ca. 200 til ca. 400.
6. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at molekylvægten af 25 polyethylenglykolen er ca. 300.
7. Præparat ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at vægtmængden af polyethylenglykol en er fra 5 til 9 gange vægtmængden af etoposid.
8. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den vandopløselige syre er en ikke-toksisk organisk carboxylsyre.
9. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den vandopløselige syre er citronsyre. 35
10 Bestanddel Vægtdele polyethylenglykol 300 5 til 9 etoposid 1 citronsyre 0,1 til 0,5 taurocholsyre 2,0 til 10 15 ethanol 5 til 20 vægtprocent af præparatet
10. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det indeholder 2,0 til 10 vægtdele taurocholsyre pr. vægtdel etoposid. DK 164535 B
11. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det indeholder 3,5 vægtdele taurocholsyre pr. vægtdel etoposid.
12. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at mængden af ethanol 5 er fra 5 til 20 vægtprocent.
13. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det omfatter en opløsning med følgende sammensætning:
14. Præparat ifølge krav 13, KENDETEGNET ved, at det omfatter en opløsning tilpasset indkapsling i en blød gelatineskal og med følgende 20 sammensætning: Bestanddel Vægtdele polyethylenglykol 300 6,8 etoposid, fint pulveriseret 1,0 25 citronsyre 0,2 ethanol 1,0 taurocholsyre 3,5 vand 1,0 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59114484A | 1984-03-19 | 1984-03-19 | |
US59114484 | 1984-03-19 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK122285D0 DK122285D0 (da) | 1985-03-18 |
DK122285A DK122285A (da) | 1985-09-20 |
DK164535B true DK164535B (da) | 1992-07-13 |
DK164535C DK164535C (da) | 1992-11-30 |
Family
ID=24365235
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK122285A DK164535C (da) | 1984-03-19 | 1985-03-18 | Etopsidpraeparat til oral administrering |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60209516A (da) |
KR (1) | KR850006136A (da) |
AT (1) | AT392904B (da) |
AU (1) | AU571308B2 (da) |
BE (1) | BE901963A (da) |
CA (1) | CA1238578A (da) |
CH (1) | CH662731A5 (da) |
DE (1) | DE3509741A1 (da) |
DK (1) | DK164535C (da) |
EG (1) | EG17521A (da) |
ES (1) | ES8702140A1 (da) |
FI (1) | FI84023C (da) |
FR (1) | FR2561104B1 (da) |
GB (1) | GB2155789B (da) |
GR (1) | GR850688B (da) |
IE (1) | IE58340B1 (da) |
IL (1) | IL74615A (da) |
IT (1) | IT1187640B (da) |
LU (1) | LU85812A1 (da) |
MY (1) | MY101916A (da) |
NL (1) | NL8500739A (da) |
NO (1) | NO170569C (da) |
NZ (1) | NZ211078A (da) |
OA (1) | OA07968A (da) |
PT (1) | PT80131B (da) |
SE (1) | SE8501312L (da) |
YU (1) | YU45243B (da) |
ZA (1) | ZA851935B (da) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60239418A (ja) * | 1984-05-15 | 1985-11-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシド軟カプセル製剤 |
JPS61189230A (ja) * | 1985-02-19 | 1986-08-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシド製剤 |
DE3629386A1 (de) * | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
US4927638A (en) * | 1986-10-08 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Etoposide solutions |
US5154930A (en) * | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
US5376381A (en) * | 1988-02-25 | 1994-12-27 | The Liposome Company, Inc. | Integrity protected gelatin |
JP2000247911A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 大腸用吸収促進剤 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH580255A5 (da) * | 1974-06-04 | 1976-09-30 | Calinter Sa | |
DE2452785A1 (de) * | 1974-11-07 | 1976-05-13 | Universal Oil Prod Co | Verfahren zum betrieb einer verbrennungsmaschine |
FR2358144A1 (fr) * | 1976-07-13 | 1978-02-10 | Lipha | Nouvelle composition medicamenteuse pour le traitement de la lithiase biliaire |
JPS5940137B2 (ja) * | 1976-10-14 | 1984-09-28 | 武田薬品工業株式会社 | 経口投与用医薬組成物 |
FR2410504A1 (fr) * | 1977-12-05 | 1979-06-29 | Air Liquide | Procede de reglage de securite d'un reacteur chimique et installation de reaction d'oxydation mettant en oeuvre ce procede |
DE2809543A1 (de) * | 1978-03-06 | 1979-09-13 | Werner Henke | Verfahren und vorrichtung zum neutralisieren von gasen bei oel- und gasbohrungen |
JPS60239418A (ja) * | 1984-05-15 | 1985-11-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシド軟カプセル製剤 |
-
1985
- 1985-02-08 NZ NZ211078A patent/NZ211078A/en unknown
- 1985-02-20 AU AU38975/85A patent/AU571308B2/en not_active Ceased
- 1985-03-05 FR FR8503221A patent/FR2561104B1/fr not_active Expired
- 1985-03-14 NL NL8500739A patent/NL8500739A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-03-14 IT IT19897/85A patent/IT1187640B/it active
- 1985-03-14 ZA ZA851935A patent/ZA851935B/xx unknown
- 1985-03-15 NO NO851022A patent/NO170569C/no unknown
- 1985-03-15 FI FI851040A patent/FI84023C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 IE IE68685A patent/IE58340B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 YU YU420/85A patent/YU45243B/xx unknown
- 1985-03-15 IL IL74615A patent/IL74615A/xx unknown
- 1985-03-16 EG EG164/85A patent/EG17521A/xx active
- 1985-03-18 JP JP60054088A patent/JPS60209516A/ja active Pending
- 1985-03-18 GB GB08506943A patent/GB2155789B/en not_active Expired
- 1985-03-18 ES ES541370A patent/ES8702140A1/es not_active Expired
- 1985-03-18 KR KR1019850001736A patent/KR850006136A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-03-18 DE DE19853509741 patent/DE3509741A1/de not_active Withdrawn
- 1985-03-18 PT PT80131A patent/PT80131B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 LU LU85812A patent/LU85812A1/fr unknown
- 1985-03-18 BE BE0/214666A patent/BE901963A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 DK DK122285A patent/DK164535C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 CA CA000476750A patent/CA1238578A/en not_active Expired
- 1985-03-18 SE SE8501312A patent/SE8501312L/ not_active Application Discontinuation
- 1985-03-19 GR GR850688A patent/GR850688B/el unknown
- 1985-03-19 AT AT819/85A patent/AT392904B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-19 OA OA58543A patent/OA07968A/xx unknown
- 1985-03-19 CH CH1223/85A patent/CH662731A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002211A patent/MY101916A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4713246A (en) | Etoposide oral dosage form | |
KR920003332B1 (ko) | 에토포시드(Etoposide)제제의 제조방법 | |
SA90100287B1 (ar) | كبسولات صيدلية تحتوي على رانيتيدين | |
WO2007047406A2 (en) | Liquid pharmaceutical compositions of nimodipine | |
DK164535B (da) | Etopsidpraeparat til oral administrering | |
CN105688220A (zh) | 一种含丁苯酞与新型增溶剂的药物组合物 | |
KR0133517B1 (ko) | 에토포시드제제 | |
US3966949A (en) | Pharmaceutical compositions and preparing same | |
CN111643451A (zh) | 一种注射用和厚朴酚自乳化微乳制剂及其制备方法 | |
KR102199667B1 (ko) | 두타스테리드를 포함하는 약학적 조성물 | |
CN112370425A (zh) | 一种叶绿素口服自微乳制剂 | |
KR900000513B1 (ko) | 에토포사이드 경구 투여용 조성물의 제조방법 | |
US4948591A (en) | Soft capsular preparation of sodium picosulfate | |
KR100201907B1 (ko) | 비페닐디메틸디카르복실레이트를 가용화시킨 연질캅셀제 | |
JP4475405B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP4099537B2 (ja) | ハードゼラチンカプセル及びハードゼラチンカプセルの製造方法 | |
JPH0611696B2 (ja) | ゼラチン皮膜組成物 | |
KR100299942B1 (ko) | 비페닐디메칠디카르복실레이트의액제 | |
KR100228752B1 (ko) | 난용성 약물인 비페닐디메틸디카르복실레이트를 주성분으로 함유하는 액제 및 그 제조방법 | |
KR100509433B1 (ko) | S(+)-이부프로펜의 연질캅셀제 조성물 및 그의 제조방법 | |
KR100201906B1 (ko) | 파모티딘을 가용화시킨 내용물을 함유한 연질캅셀제 | |
KR20120000738A (ko) | 안정성이 향상된 경구용 엽산 연질캡슐제 | |
WO2009105937A1 (zh) | 长春瑞滨软胶囊及其制备方法和其应用 | |
JPS6267020A (ja) | 軟カプセル充填用薬液 | |
WO2005032516A1 (en) | Formulation and manufacturing process of self-microemulsified aceclofenac soft capsules |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |