CN104055749B - 环孢素a的自微乳化软胶囊内容物组合及其制备方法 - Google Patents
环孢素a的自微乳化软胶囊内容物组合及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104055749B CN104055749B CN201410228330.6A CN201410228330A CN104055749B CN 104055749 B CN104055749 B CN 104055749B CN 201410228330 A CN201410228330 A CN 201410228330A CN 104055749 B CN104055749 B CN 104055749B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- parts
- ciclosporin
- self
- combination
- soft capsule
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 57
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims abstract description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 15
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- NWGKJDSIEKMTRX-MDZDMXLPSA-N Sorbitan oleate Chemical group CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(O)C1OCC(O)C1O NWGKJDSIEKMTRX-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 9
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical class CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 claims description 4
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 claims 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 abstract description 23
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 abstract description 8
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 8
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 8
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 abstract description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 abstract 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 abstract 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 abstract 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 abstract 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 abstract 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 20
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 7
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000009693 Gingival Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000919 anti-host Effects 0.000 description 1
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000009197 gingival hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000013031 physical testing Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004094 preconcentration Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001846 repelling effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，包括环孢素A1～12份、磷脂酰胆碱1～12份、无水乙醇5～20份、丙二醇5～20份、聚氧乙烯氢化蓖麻油30～80份、司盘805～30份和中链脂肪酸甘油三酯10～30份。本发明还提供了一种上述环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合的制备方法。本发明所选用的原料易得、价廉，配制工艺简单，适用于大规模的工业化生产；能克服环孢素A的生物利用度低，尽可能地减少个体之间生物利用度的悬殊差异等不良性质；大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。特别是和磷脂酰胆碱组合，增加环孢素的临床疗效以及减少环孢素的临床应用中的肾毒性、肝毒性等严重副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合及其制备方法，具体地说是含有环孢素A、磷脂酰胆碱的自微乳化软胶囊及其制备方法。
背景技术
环孢素A(CrclosporineA，CyA)是真菌的代谢产物，是一种由11个氨基酸组成的高级肽化合物，为白色针状结晶。因为它具有显著的疏水性，而且在水中几乎不溶，所以在口服后很少被人体吸收，生物利用度很低(30％或更低)，并且有报道称人体之间的吸收差异很大，在长时间给药时，会表现出肾毒性、肝毒性等严重副作用。
环孢素A是一种新型的高效免疫抑制剂，由瑞士山德士药厂首先研制开发，1983年美国食品和药品管理局(FDA)核准CyA用作肾、肝和心脏移植的免疫抑制剂。它的发现开创了器官移植的新纪元。当前，西欧、北美、日本和我国都在对CyA进行广泛深入的研究，除了应用于器官和组织移植外，还用于自身免疫疾病的治疗。自环孢素A上市以来，科研人员为克服其不良的性质，做了许多研究，并研制出了许多经改良的药物制剂如静脉输注用制剂、口服制剂等。这些研究主要集中在增加环孢素A的溶解度上。比如包括植物油和表面活性剂组成的混合溶剂系统，也包括微球使用吸附作用的粉末组合物制剂，包涵复合物，固体分散体等。但这些改进还是不能克服环孢素A低生物利用度及很大的个体差异。
为了提高环孢素A的生物利用度，减少个体之间生物利用度的悬殊差异等情况，经许多研究者的努力终于有了自微乳化预浓缩液的产生。微乳化具有非常低的表面张力，在水中形成0.05-0.10微米的小微粒，这使得环孢素A具有高吸收和透过性质。近年来将环孢素A制成微乳制剂的专利申请及文献报道很多，山德士公司及韩美药品工业株式会社上市的“新山地明(SandimmumNeoral)”和“因普兰他(Implanta)”都是微乳化预浓缩的环孢素A组合物。市场销售的良好业绩证明微乳化是一个成功的制剂方向。近些年来，在山德士原配方工艺的基础上又有许多改进发明。如中国专利98811777(公开日2001年1月17日)发明所公布的“包含环孢素A的微状乳液预浓缩组合物”是由亲脂性的多羧酸烷基酯和/或多元醇羧酸酯、油及表面活性剂组成；中国专利99102848(公开日2000年9月13日)所公布的“一种含环孢素A的药物组合物”也提出了一个改进配方，除活性成份、溶剂或表面活性剂助剂、增溶剂(亲水性表面活性剂)外，还选用了中长链的饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油作为亲油性组分，并可视具体情况加水或不加水。这两个专利及其他一些专利的配方工艺虽然都做了一些改进，但在治疗上都存在着缺陷，不能有效地增加环孢素的临床疗效以及减少环孢素的临床应用中的肾毒性、肝毒性等严重副作用。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足之处，从而提供一种简单的配方的组份，所选用的溶剂易得、价廉；能克服环孢素A的生物利用度低，尽可能地减少个体之间生物利用度的悬殊差异等不良性质；大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度；在水中快速崩解后均匀分散为几乎透明的微乳溶液，环孢素A、磷脂酰胆碱的组合增加环孢素的临床疗效以及减少环孢素的临床应用中的肾毒性、肝毒性等严重副作用。
为实现上述目的，本发明提供了一种环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，包括环孢素A1～12份、磷脂酰胆碱1～12份、无水乙醇5～20份、丙二醇5～20份、聚氧乙烯氢化蓖麻油30～80份、司盘805～30份和中链脂肪酸甘油三酯10～30份(以重量计)。
进一步的，本发明提供的环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，包括环孢素A4～12份、磷脂酰胆碱4～12份、无水乙醇5～15份、丙二醇5～16份、聚氧乙烯氢化蓖麻油45～80份、司盘808～30份和中链脂肪酸甘油三酯10～30份(以重量计)。
更进一步的本发明提供的环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，包括环孢素A8～12份、磷脂酰胆碱8～12份、无水乙醇6～15份、丙二醇6～16份、聚氧乙烯氢化蓖麻油45～60份、司盘808～19份和中链脂肪酸甘油三酯15～25份(以重量计)。
优选的，所述磷脂酰胆碱纯度为30％～100％。
进一步的，磷脂酰胆碱还可以为含30％～100％磷脂酰胆碱的卵磷脂；所述卵磷脂包括蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂。
本发明环孢素A的自微乳化软胶囊的制备方法包括以下步骤：
(1)、称取处方量的无水乙醇、丙二醇、司盘80、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、磷脂酰胆碱及环孢素A置于均质乳化锅中加热到40℃～60℃，加热时间：0.5-1.0h，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；
(2)、将步骤(1)中制备得到的内容物溶液用旋转模压机压制成软胶囊，用95％乙醇洗去表面油层，通风干燥即得成品；通风干燥温度为25-28℃。
本发明所选用的原料易得、价廉，配制工艺简单，适用于大规模的工业化生产；能克服环孢素A的生物利用度低，尽可能地减少个体之间生物利用度的悬殊差异等不良性质；大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。特别是和磷脂酰胆碱组合，增加环孢素的临床疗效以及减少环孢素的临床应用中的肾毒性、肝毒性等严重副作用。
附图说明
图1为肾移植术患者替换用药前后用药剂量比较柱状图。
图2为肾移植术患者替换用药前后血药浓度比较柱状图。
图3为肾移植术患者替换用药前后替换前后血肌酐(Scr)浓度比较柱状图。
具体实施方式
下面本发明将结合实施例作进一步描述：
实施例1
称取环孢素A10份、磷脂酰胆碱10份(80％纯度大豆卵磷脂)、无水乙醇15份、丙二醇6份、聚氧乙烯氢化蓖麻油CremophorRH4045份、司盘8019份和中链脂肪酸甘油三酯25份置于均质乳化锅中加热到50℃，加热0.5h，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；内容物溶液用旋转模压机压制成软胶囊，并用95％乙醇进行表面处理，洗去表面油层，通风干燥即得成品；干燥温度为25℃。
实施例2
称取环孢素A12份、磷脂酰胆碱12份(80％纯度蛋黄卵磷脂)、无水乙醇10份、丙二醇10份、聚氧乙烯氢化蓖麻油CremophorRH4060份、司盘8010份和中链脂肪酸甘油三酯20份置于均质乳化锅中加热到60℃，加热0.8h，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；将上述制备好的内容物溶液用旋转模压机压制成软胶囊，并用95％乙醇进行表面处理，洗去表面油层，通风干燥即得成品，干燥温度为27℃。
实施例3
称取环孢素A8份、磷脂酰胆碱8份(45％纯度大豆卵磷脂)、无水乙醇6份、丙二醇16份、聚氧乙烯氢化蓖麻油CremophorRH4065份、司盘808份和中链脂肪酸甘油三酯15份置于均质乳化锅中加热到40℃，加热1.0h，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；将上述制备好的内容物溶液用旋转模压机压制成软胶囊，并用95％乙醇进行表面处理，洗去表面油层，通风干燥即得成品；干燥温度为28℃。
采用上述三个组份分别制备的环孢素A的自微乳化软胶囊适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应，也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植抗宿主反应。本品常与肾上腺皮质激素等免疫抑制剂联合应用，以提高疗效。近年来有报道试用于治疗眼色素层炎、重型再生障碍性贫血及难治性自身免疫性血小板减少性紫癜、银屑病、难治性狼疮肾炎等。和磷脂酰胆碱组合，增加环孢素的临床疗效以及减少环孢素的临床应用中的肾毒性、肝毒性等严重副作用。
实施例4微乳粒径测定
用本发明实施例1-3配方配制的微乳粒径均匀，经本公司实验中心检测证明，其加水后的粒径集中分布在0.01-0.03微米间(见表1)。
为确定在使用条件下微乳的稳定性，特进行以下条件试验微乳的稳定性试验。模拟使用条件的依据:环孢素口服剂量为0.6-1.1ml/kg，按体重60Kg计算，每次用0.36-0.66ml，按每次用0.5ml，稀释体积约为25ml。
试验方法:取口服液lml，加水50ml，稀释溶解，分别在0小时、2小时、4小时，进行粒径分布测定和环孢素含量测定，结果见表1。
表1
| 时间 | 0 | 2小时 | 4小时 |
| 平均粒径(纳米) | 30 | 20 | 10 |
| 粒径分布(微米) | 0.10-0.050 | 0.010-0.030 | 0.005-0.015 |
| 含量(相对标示％) | 100 | 99.8 | 99.0 |
从以上的试验可以得出结论:本发明的配方稳定性好。
表1，微粒检测报告由南京大学理化测试中心出具。
本发明采用的设备为常规设备，使用的原材料为市场所购。
实施例5
随机选取18例肾移植术后6月以上患者，将本发明实施例1的环孢素A自微乳化组合物软胶囊(商品名：金得明)替代其他剂型CsA(不含磷脂酰胆碱，其他成分一致)。替换前用药剂量186.3±40.94mg/d，替换后为166.3±35.61mg/d，差异有显著性意义(图1*p<0.01与普通环孢素组比)。
血药浓度，替换前为108.5±20.95ng/ml，替换后为110.4±18.20ng/ml，差异无显著性意义(图2*p＞0.05与普通环孢素组比)。
血Cr替换前为116.5±28.14mmol/L，替换后为110.8±27.25mmol/L，差异有显著性意义(图3*p<0.01与普通环孢素组比)。血清肌酐的浓度变化主要由肾小球的滤过能力(肾小球滤过率)来决定。滤过能力下降，则肌酐浓度升高。血肌酐高出正常值多数意味肾脏受损，血肌酐能较准确的反应肾实质受损的情况。替换后血肌酐数值的降低，提示了本发明产品良好的延缓肾实质受损临床预后。
实施例6
14例牙龈增生者转化服用本发明实施例2的环孢素A自微乳化组合物软胶囊和普通CsA(不含磷脂酰胆碱，其他成分一致)后治疗后牙龈增生症状好转，其中6例3个月后牙龈恢复正常。14例因多毛影响外观的患者转化服用本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊治疗1～2个月后外观好转明显。
传统的CsA以中链脂肪酸甘油脂为油相，口服吸收需依赖胆汁并受进食的影响，因此其生物利用度较低，个体间和个体内的差异性很大。大量研究证实，CsA生物利用度低和个体差异性高是增加急性和慢性排斥反应危险性的重要因素。本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊增加具有乳化作用的油相磷脂酰胆碱的CsA微乳剂，口服吸收良好，生物利用度大大高于普通环孢素，并因其微乳剂的吸收不受胆汁和进食的影响，明显降低了个体间和个体内的差异性，因而更具稳定性和可监测性。增加环孢素的临床疗效的同时减少环孢素的临床应用中的肾毒性、肝毒性等严重副作用。
实施例7
本组随机抽取20例移植肾功能稳定的患者，使用普通环孢素A软胶囊(不含磷脂酰胆碱)均已6月以上(平均50.4±2.3个月)。转换为本发明实施例3环孢素A自微乳化组合物软胶囊的患者，无排斥发生，替换前后血肌酐比较，79％的患者出现血肌酐水平下降，差异有显著性意义(p<0.01)，说明本发明磷脂酰胆碱的引入起到满意的免疫抑制效果，有效地预防移植后的排斥反应，维持移植肾功能的稳定。增加环孢素的临床疗效以及减少环孢素的临床应用中的肾毒性、肝毒性等严重副作用。
根据本组口服本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊患者定期检测的环孢素血浓度值的结果分折，表明应用本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊后，环孢素血浓度基本维持在相对稳定的水平，出现过高或过低浓度的机率相对较少，而且此时排斥反应未增加，替换前后环孢素用量比较平均减少8.9％，而血浓度维持稳定，临床未发生排斥反应。证明本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊的吸收稳定，生物利用度高。相对较小的用量可达到比普通环孢素较高而稳定的血浓度和更满意的免疫抑制效果。并且与普通环孢素(不含磷脂酰胆碱)毒副作用相比，75％的患者齿龈增生和多毛等症状出现不同程度的好转，可见本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊毒副作用较其他抗排异药物小。
本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊是应用复合微乳剂技术.将亲水性溶剂、亲脂性溶剂、表而活化剂以及活性成份加以混合而制成的环孢素A的新口服剂型。应用磷脂酰胆碱复合微乳剂技术后的本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊-其环孢素A的吸收更迅速、广泛，食物及pH、胆酸等对其药物动力学无影响，环孢素A暴露(AUC)与剂量的线性关系好，血浓度较高。药物动力学的变异性小，重复性好，并不改变其安全性和耐受性，因而本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊具有更有效，更安全，更易耐受的优点。
Claims (6)
1.环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，其特征在于由环孢素A 4～12份、磷脂酰胆碱4～12份、无水乙醇5～15份、丙二醇5～16份、聚氧乙烯氢化蓖麻油45～80份、司盘80 8～30份和中链脂肪酸甘油三酯10～30份组成。
2.如权利要求1所述的环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，其特征在于由环孢素A 8～12份、磷脂酰胆碱8～12份、无水乙醇6～15份、丙二醇6～16份、聚氧乙烯氢化蓖麻油45～60份、司盘80 8～19份和中链脂肪酸甘油三酯15～25份组成。
3.如权利要求1或2所述的环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，其特征在于所述磷脂酰胆碱纯度为30％～100％。
4.如权利要求1或2所述的环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，其特征在于所述磷脂酰胆碱为含30％～100％磷脂酰胆碱的卵磷脂。
5.如权利要求4所述的环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，其特征在于所述的卵磷脂包括蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂。
6.一种制备如权利要求1或2所述的环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合的方法，包括以下步骤：
(1)、称取处方量的无水乙醇、丙二醇、司盘80、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、磷脂酰胆碱及环孢素A置于均质乳化锅中加热到40℃～60℃，加热时间：0.5-1.0h，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；
(2)、将步骤(1)中制备得到的内容物溶液用旋转模压机压制成软胶囊，用95％乙醇洗去表面油层，通风干燥即得成品；通风干燥温度为25-28℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410228330.6A CN104055749B (zh) | 2014-05-27 | 2014-05-27 | 环孢素a的自微乳化软胶囊内容物组合及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410228330.6A CN104055749B (zh) | 2014-05-27 | 2014-05-27 | 环孢素a的自微乳化软胶囊内容物组合及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104055749A CN104055749A (zh) | 2014-09-24 |
| CN104055749B true CN104055749B (zh) | 2017-05-24 |
Family
ID=51543871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410228330.6A Active CN104055749B (zh) | 2014-05-27 | 2014-05-27 | 环孢素a的自微乳化软胶囊内容物组合及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104055749B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107737116A (zh) * | 2017-12-01 | 2018-02-27 | 温州中壹技术服务有限公司 | 一种环孢素微乳化软胶囊的组合物及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101130059A (zh) * | 2007-08-16 | 2008-02-27 | 江苏信孚药业有限公司 | 一种环孢素a的自微乳化软胶囊及其制备方法 |
| CN101406452A (zh) * | 2008-11-14 | 2009-04-15 | 沈阳药科大学 | 环孢素a注射用微乳制剂及其制备方法 |
| CN101926757A (zh) * | 2010-09-01 | 2010-12-29 | 北京大学 | 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 |
| CN102846544A (zh) * | 2011-08-29 | 2013-01-02 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种难溶药物的自微乳组合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX340897B (es) * | 2007-10-02 | 2016-07-29 | Theranos Inc | Dispositivos modulares de punto de cuidado y usos de los mismos. |
-
2014
- 2014-05-27 CN CN201410228330.6A patent/CN104055749B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101130059A (zh) * | 2007-08-16 | 2008-02-27 | 江苏信孚药业有限公司 | 一种环孢素a的自微乳化软胶囊及其制备方法 |
| CN101406452A (zh) * | 2008-11-14 | 2009-04-15 | 沈阳药科大学 | 环孢素a注射用微乳制剂及其制备方法 |
| CN101926757A (zh) * | 2010-09-01 | 2010-12-29 | 北京大学 | 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 |
| CN102846544A (zh) * | 2011-08-29 | 2013-01-02 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种难溶药物的自微乳组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104055749A (zh) | 2014-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101583620B (zh) | 加奈索酮组合物及其制备和使用方法 | |
| CN1332648C (zh) | 微乳预浓缩物 | |
| CN100462066C (zh) | 药剂的新制剂及其制备和应用方法 | |
| JPH02121929A (ja) | シクロスポリン含有医薬組成物 | |
| CN109310643A (zh) | 含甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物的度他雄胺和他达拉非复合制剂及包含其的口服胶囊制剂 | |
| US10342797B2 (en) | Solubility of therapeutic agents | |
| JP2003503441A (ja) | シリビンを含有する経口用マイクロエマルジョン組成物 | |
| EP1878445A1 (en) | A method, formulation and use thereor with improved oral absorption of drugs or nutrients | |
| CN106806352A (zh) | 一种可缓释、靶向应用于神经退行性疾病的纳米药物 | |
| CN101130059A (zh) | 一种环孢素a的自微乳化软胶囊及其制备方法 | |
| RU2178293C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая циклоспорин, способ получения мягких желатиновых капсул | |
| WO2008022557A1 (fr) | Composition liquide de sirolimus | |
| CN104055749B (zh) | 环孢素a的自微乳化软胶囊内容物组合及其制备方法 | |
| CN101955505B (zh) | 一种免疫抑制剂及其组合物 | |
| CN107468650A (zh) | 一种厄贝沙坦自乳化软胶囊及其制备方法 | |
| CN102319302B (zh) | 赤芍总苷自微乳化软胶囊及其制备方法 | |
| TWI750737B (zh) | 生物轉化熊膽粉在製備治療ｌｐｓ誘導的肺部炎症之藥物中的應用 | |
| NZ331534A (en) | Homogenous alcohol free transparent pharmaceutical composition comprising cyclosporin as the active ingredient and has increased bioavailablitiy and immunosuppressive, antiinflammatory and/or antiparasitic | |
| CN101502641B (zh) | 一种注射给药的环孢素药物组合物 | |
| US9481767B2 (en) | Poly(4-hydroxybutyrate)-B-monomethoxy(polyethylene glycol) copolymer nanoparticles, production method for same and pharmaceutical composition for brain disorder treatment containing same as active ingredient | |
| CN103877149A (zh) | 香青兰总黄酮磷脂复合物、香青兰总黄酮磷脂复合物自乳化剂及其制备方法 | |
| CA2304493A1 (en) | Flavonolignan preparations, especially silymarin preparations | |
| CN103284953A (zh) | 一种双环醇固体制剂及其制备方法 | |
| TW202126310A (zh) | 芸香苷組成物 | |
| CN106176638B (zh) | 具有高口服生物利用度及抗氧化活性的橙皮素复合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20161122 Address after: 214000 Jiangsu province Wuxi Xinrui new Wu District Road 6, No. 7 Applicant after: Wuxi Shuhui Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 214028 Jiangsu province Wuxi Xinrui Wuxi national hi tech Industrial Development Zone, Road No. 8 Applicant before: JIANGSU SAFE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 214000, 2nd Floor, Building B, Xingye Building, 97-1 Linghu Avenue, Xinwu District, Wuxi City, Jiangsu Province Patentee after: Jiangsu Xinfu Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 214000, No. 6 and No. 7 Xinrui Road, Xinwu District, Wuxi City, Jiangsu Province Patentee before: Wuxi Shuhui Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region before: China |