CN111905094A - 一种眼用组合物及其在制备用于干眼症的药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种眼用组合物及其在制备用于干眼症的药物中的用途，属于药物制剂技术领域。本发明将依克多因或其衍生物和环孢素进行联用，不仅提高了对干眼症的治疗效果，还有效降低了单独以环孢素为有效成分的干眼症治疗产品所存在的副作用及不良反应，提高了使用舒适度和患者的用药依从性。

Description

一种眼用组合物及其在制备用于干眼症的药物中的用途

技术领域

本申请涉及药物技术领域，具体涉及一种含有依克多因或其衍生物的眼用药物组合物，及其在制备用于干眼症的药物中的用途。

背景技术

干眼症(dyreyesyndrome，xeorphhtalmia)又名角结膜干燥症，多发于40～50岁女性，是一种眼部和/或全身多种因素(如眼表功能障碍、眼部外伤、糖尿病、炎症等)引起的泪腺低分泌而导致泪膜异常、眼表上皮干变的常见眼科疾病。干眼症患者的临床初始表现包括异物感、干涩感、发痒、烧灼感、畏光、视物模糊、易视疲劳、难以名状的不适及不能耐受有烟尘的环境等。这些症状随病情进展而加重，最终出现角膜溃疡甚至失明。

干眼症现有的主要治疗方法有药物治疗与手术治疗。其中，药物治疗主要有泪液替代药、刺激泪液分泌药物与病因治疗药。

环孢素是一种新型强效免疫抑制剂，特点是高效低毒，它可以抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖，并能选择性的影响免疫系统，实现对免疫系统的抑制。此外，环孢素还具有抗炎症、抗感染、抗真菌等多种生理活性。将环孢素用于干眼症治疗的产品为丽眼达(Restasis，0.05％环孢素)，是全球第一个从发病机理上治疗干眼症的药物，通过抗炎作用减轻干眼症患者的眼部炎症反应，从而达到干眼症治疗作用。但是丽眼达的副作用多，最常见副作用为眼部灼烧感，发生率达17％；另外，还有1％至5％发生率的不良反应，包括结膜充血、分泌物、泪溢、眼痛、异物感、瘙痒、刺痛和视力障碍。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种含有依克多因或其衍生物(Ectoine)的眼用药物组合物。本发明将依克多因或其衍生物和环孢素进行联用，不仅提高了对干眼症的治疗效果，还有效降低了单独以环孢素为有效成分的干眼症治疗产品所存在的副作用及不良反应，提高了使用舒适度和患者的用药依从性。

本发明的第一方面提供了一种眼用组合物，其特征在于，包括：环孢素和依克多因或其衍生物；所述环孢素和依克多因或其衍生物的重量比为1:(1-50)。

进一步地，所述环孢素和依克多因或其衍生物的重量比为1:(1.5-6)。可选地，所述依克多因衍生物为依克多因甲酯。

本发明还提出了包括如前任一所述眼用组合物的药物。

具体地，所述的药物还包括药学上可接受的辅料或添加剂。

可选地，所述药物为眼用制剂。所述眼用制剂可以是水溶性滴眼液或水包油乳剂型滴眼液。

进一步地，本发明的眼用制剂中，按照重量百分比计，所述药物包含：

环孢素0.025％-0.05％、依克多因或其衍生物0.075％-0.15％、丙二醇0.4％-0.8％、泰洛沙泊1.0％-1.5％、海藻酸钠1.0％-2.0％，余量为注射用水。

进一步地，所述药物包含：环孢素0.05％、依克多因或其衍生物0.075％、丙二醇0.6％、泰洛沙泊1.2％、海藻酸钠1.5％，余量为注射用水。

进一步地，所述药物包含：环孢素0.025％、依克多因或其衍生物0.15％、丙二醇0.6％、泰洛沙泊1.2％、海藻酸钠1.5％，余量为注射用水。

本发明还提出了一种如前任一所述眼用组合物在制备用于干眼症的药物中的用途。上述用途中，依克多因或其衍生物对干眼症的治疗可与环孢素起到协同增效的作用；另外，依克多因或其衍生物可缓解眼部灼烧感及眼痛，瘙痒，刺痛等让人无法忍受的感受，因此，所制备的药物制剂在治疗干眼症时，能够有效减少副作用和不良反应的发生，极大提高了患者使用的舒适性和用药的依从性。

本发明还提出了一种如前任一所述眼用制剂的制备方法，包括：将环孢素、丙二醇和泰洛沙泊混合，搅拌溶解，然后加入依克多因或其衍生物、海藻酸钠和注射用水，充分搅拌溶解。

本发明首次将依克多因或其衍生物和环孢素进行联用，不仅提高了对干眼症的治疗效果，还有效降低了单独以环孢素为有效成分的干眼症治疗产品所存在的副作用及不良反应，提高了使用舒适度和患者的用药依从性。

具体实施方式

如前所述，本发明旨在提供一种眼用组合物及其在制备用于干眼症的药物中的用途。应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

术语说明：

环孢素：白色或类白色粉末，无臭；在甲醇、乙醇或乙腈中极易溶解，在醋酸乙酯中易溶，在丙酮或乙醚中溶解，在水中几乎不溶。

其结构式如下：

依克多因(Ectoine)：是生活在极端环境条件下的细菌产生的天然氨基酸衍生物，可作为渗透调节相容性溶质，其能够稳定上皮组织屏障功能。其结构式如下：

依克多因衍生物：包括依克多因的盐，如钠盐、钾盐等或和有机碱类形成的盐；依克多因酯，如依克多因通过羧基和醇(例如可以是C1-C10的直链或支链1元-3元醇)形成的酯类衍生物。

丽眼达作为全球第一个从发病机理上治疗干眼症的药物，其通过环孢素抗炎作用减轻干眼症患者的眼部炎症反应，从而达到干眼症治疗作用。但是丽眼达的副作用多，最常见副作用为眼部灼烧感，发生率达17％；另外，还存在1％-5％的其他不良反应发生率。

因此，以环孢素为有效成分的药物制剂虽然对干眼症具有较好的治疗效果，但由于其存在的副作用和不良反应，导致其使用舒适度不佳。

经过长时间和大量的试验筛选后，本发明意外的发现：环孢素和依克多因或其衍生物联用具有非常好的效果，具体体现在：一方面，对于干眼症的治疗效果，依克多因或其衍生物和环孢素之间具有协同增效的作用；另一方面，依克多因或其衍生物能够有效缓解环孢素所引起的眼部灼烧感及眼痛、瘙痒、刺痛等副作用和不良反应，极大改善了使用的舒适性。

进一步，本发明开发了以环孢素和依克多因或其衍生物作为有效成分的治疗干眼症的药物制剂。由于角膜所处的眼泪环境是水性的，与油溶性滴眼液不相容，会影响药效的发挥；因此，将其制成水溶性滴眼液能与角膜充分接触和润湿，提高其药效。但是，鉴于环孢素为脂溶性较强的化合物，本发明通过多种处方的筛选，最终通过丙二醇、泰洛沙泊的增溶作用以及与一定量的依克多因组合，使环孢素达到要求的治疗浓度。

适当增加滴眼液的粘度，可以使滴眼液的刺激性降低，药物在眼内停留时间延长，从而可以提高疗效。本发明在药物制剂中添加有海藻酸钠，一方面可以增加滴眼液的粘稠度，使本发明制备的滴眼液的动力粘度在25℃时(毛细管内径为0.8mm)控制在4.0-6.0cpa.s；另一方面，适量的海藻酸钠的加入还有助于滴眼液体系的稳定性。

综上，本发明所设计的治疗干眼症的药物制剂，其有效解决了环孢素不溶于水的难题，通过增溶处理，使环孢素达到要求的治疗浓度；而且经加速试验和长时间放置后，溶液仍保持澄清度良好。

为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。

本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买或基于公知技术文献制备得到。未注明详细条件的实验方法是按照常规试验方法或按照供应商所建议的操作说明书进行的。

实施例1眼用药物的制备

处方1：环孢素0.05g、依克多因0.1g、丙二醇0.6g、泰洛沙泊1.2g、海藻酸钠1.5g，注射用水。其制剂制备方法如下：

将环孢素、丙二醇和泰洛沙泊混合，搅拌溶解，然后加入依克多因、海藻酸钠，最后加入注射用水至100mL，充分搅拌溶解，过滤，100℃流通蒸汽灭菌30min，冷却后无菌包装，即制备得到治疗干眼症的药物制剂。

处方2：环孢素0.05g、依克多因0.075g、丙二醇0.4g、泰洛沙泊1.0g、海藻酸钠1.0g，注射用水。制备方法同处方1。

处方3：环孢素0.025g、依克多因0.15g、丙二醇0.8g、泰洛沙泊1.5g、海藻酸钠2.0g，注射用水。制备方法同处方1。

处方4：环孢素0.05g、依克多因甲酯0.1g、丙二醇0.6g、泰洛沙泊1.2g、海藻酸钠1.5g，注射用水。将依克多因替换为依克多因甲酯，制备方法同处方1。

处方5：环孢素0.025g、依克多因0.125g、丙二醇0.6g、泰洛沙泊1.2g、海藻酸钠1.5g，注射用水。制备方法同处方1。

对比例1：环孢素0.05g、丙二醇0.6g、泰洛沙泊1.2g、海藻酸钠1.5g，注射用水。制备方法：

将环孢素、丙二醇和泰洛沙泊混合，搅拌溶解，然后加入海藻酸钠，最后加入注射用水至100mL，充分搅拌溶解，过滤，100℃流通蒸汽灭菌30min，冷却后无菌包装，即制备得到治疗干眼症的药物制剂。

对比例2：环孢素0.15g、丙二醇0.6g、泰洛沙泊1.2g、海藻酸钠1.5g，注射用水。制备方法如对比例1。

对比例3：依克多因0.15g、丙二醇0.6g、泰洛沙泊1.2g、海藻酸钠1.5g，注射用水。制备方法如对比例1。

对比例4：环孢素0.05g、依克多因0.1g、丙二醇0.6g、吐温-800.15g、海藻酸钠1.5g，注射用水。制备方法：

将环孢素、丙二醇和吐温-80混合，搅拌溶解，然后加入依克多因、玻璃酸钠、山梨醇，最后加入注射用水至100mL，充分搅拌溶解，过滤，100℃流通蒸汽灭菌30min，冷却后无菌包装，即制备得到治疗干眼症的药物制剂。

对比例5：透明质酸0.05g、依克多因0.1g、丙二醇0.6g、泰洛沙泊1.2g、海藻酸钠1.5g，注射用水。其制剂制备方法如下：

将透明质酸、丙二醇和泰洛沙泊混合，搅拌溶解，然后加入依克多因、海藻酸钠，最后加入注射用水至100mL，充分搅拌溶解，过滤，100℃流通蒸汽灭菌30min，冷却后无菌包装，即制备得到治疗干眼症的药物制剂。

实施例2：稳定性试验

1.试验方法：

按处方1-5以及对比例1-5处方工艺制备样品，进行稳定性试验。试验依据《中国药典》2015年版附录IG眼用制剂通则，以及《中国药典》2015年版附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则的要求，对上述样品进行加速稳定性试验(6个月)考察。

测定指标及方法为：

(1)可见异物：依照中国药典2015年版二部附录IXH可见异物检查法，应符合规定。

(2)pH：依照中国药典2015年版二部附录VIHpH测定法；应为4.5-6.5。

(3)无菌：依照中国药典2015年版二部附录IG眼用制剂项下的无菌检查法，应符合规定。

(4)含量测定：依照中国药典2015年版二部附录VD高效液相色谱法进行测定环孢素含量。

(5)有关物质：依照中国药典2015年版二部附录：

每1ml中约含0.5mg的溶液，滤过(0.45μm)，取本品的续滤液(0.45μm)作为供试品溶液；量取上述溶液2ml，置100ml量瓶中，加50％的乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，滤过(0.45μm)，取续滤液作为对照溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水-叔丁基甲醚-磷酸(430∶520∶50∶1)为流动相；检测波长为210nm；柱温为70℃，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份峰高为满量程的20％，再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(2.0％)。

2.试验结果：

加速试验结果见表1。具体如下：

表1：加速稳定性试验结果

考察条件：温度40℃±2℃ 相对湿度75％±5％

上述结果显示：处方中加入依克多因以后能增强处方整体的稳定性，不仅如此，本发明通过对辅料进行筛选发现以泰洛沙泊作为增溶剂制备的滴眼液稳定性比以吐温-80作为增溶剂的稳定性强。以上结果表明本发明的滴眼液的原料选择适宜，筛选出的丙二醇、泰洛沙泊的有良好的增溶作用，制备的滴眼液的体系稳定。

试验例2：刺激性试验

1.试验方法：

以新西兰种家兔为试验对象，随机分为10组，每组5只，各组家兔的年龄、体重无显著差异。

组内每一只家兔的左眼滴入样品0.1ml，右眼为对照，滴入等量的注射用水。

各组滴入受试物后眼睛闭合5-10s，每日2次，连续7天。观察并记录第一次滴眼后1h和每次给药前眼的局部反应情况。

结果判断标准参照《新药(西药)临床前研究指导原则》中眼刺激反应判断标准进行。评分标准如下：

表3：眼刺激反应评分标准

表4：眼刺激性评价标准

刺激程度	积分
		无刺激性	0-3
轻度刺激性	4-8
		中度刺激性	9-12
强度刺激性	13-16

2.试验结果：

第一次滴眼后1h以及7天后各处理组的眼刺激性考察结果见表5。

表5：眼刺激性考察结果

结果表明：各处方整体上与对比例相比，依克多因或其衍生物均能有效降低环孢素对兔眼的刺激性，而且，由处方1组与处方4组的对比可知，可知依克多因的效果比依克多因甲酯更强。对比例3表明依克多因单用对眼睛无刺激性。

试验例3：对干眼症的治疗效果考察

1.试验方法：

1.1动物分组及模型建立：

健康新西兰白兔50只，雌雄各半，体重1.8～2.5kg，左眼为空白对照组，右眼为造模眼。造模后随机分为10组，模型对照组、处方1-5组、对比例1-5组。造模方法：每只新西兰兔采用3％的戊巴比妥静脉麻醉和2％利多卡因滴眼表面麻醉。然后用1张约10mm×5mm大小的滤纸条1mol/L的NaOH溶液置于距兔角膜缘上方约2mm的球结膜上，90s后立即用100mL生理盐水反复冲洗结膜囊。

1.2给药方法与剂量：

造模后第1天起，各组给予相应的药物进行治疗。空白对照组、模型对照组均给予100μl生理盐水，处方1-5组、对比例1-5组分别给予处方1-5、对比例1-5制备的滴眼液，给药体积均为100μl，每天2次，给药间隔约为12h，连续给药10天。

1.3观察指标及检测方法：

给药后第1，5，10天在裂隙灯下观察眼结膜充血情况、角膜透明度、新生血管、以及角膜上皮的愈合状况，同时进行SchirmerⅠ试验、But试验。

1.3.1SchirmerⅠ试验

给药后3～4h，在中等亮度和湿度的室内环境中，背光检查新西兰兔眼睛。在裂隙灯显微镜下，用显微镊将酚红棉线反折端轻轻置于下睑中后部1/3交界处穹窿部，1min后取出，测量酚红棉线湿润的长度。

1.3.2But试验

先用1％荧光素钠2μl滴于下睑结膜囊内，以恒定力手动眨眼数次后，以恒定力撑开兔双眼，用裂隙灯显微镜的钴蓝光观察角膜，当角膜绿色薄膜出现第1个黑斑的时间，即为泪膜破裂时间(tear break-uptime,But)。正常But为10～15秒，少于10秒为异常，重复测量3次，取平均值。

2.试验结果：

各组不同时间SchirmerⅠ试验结果见表6，But试验结果见表7。

表6：SchirmerⅠ试验结果

以上实验显示，使用依克多因及其衍生物和环孢素进行组合，其治疗效果明显优于单独环孢素。处方1-5与对比例1-3的结果表明，依克多因不影响环孢素对干眼症的治疗效果，具有统计学意义，而且使用依克多因相比于其衍生物效果更好。

此外，处方1和5相比二者疗效差距不大，这表明增加依克多因用量，可以减少环孢素的用量，进一步说明依克多因能够增强环孢素对干眼症的治疗效果。而对比例3表明，单用依克多因，对干眼症几乎无治疗效果。

表7：But试验

But实验结果同样表明，使用依克多因及其衍生物和环孢素进行组合，其治疗效果明显优于单独环孢素。增加依克多因用量，可以减少环孢素的用量，进一步说明依克多因能够增强环孢素对干眼症的治疗效果。

以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种眼用组合物，其特征在于，包括：

环孢素和依克多因或其衍生物；所述环孢素和依克多因或其衍生物的重量比为1:(1-50)。

2.根据权利要求1所述眼用组合物，其特征在于，所述环孢素和依克多因或其衍生物的重量比为1:(1.5-6)。

3.根据权利要求1所述眼用组合物，其特征在于，所述依克多因衍生物包括依克多因甲酯。

4.包括权利要求1-3任一所述组合物的药物。

5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，所述药物包括眼用制剂。

6.根据权利要求5所述药物，其特征在于，按照重量百分比计，所述药物包含：

环孢素0.025％-0.05％、依克多因或其衍生物0.075％-0.15％、丙二醇0.4％-0.8％、泰洛沙泊1.0％-1.5％、海藻酸钠1.0％-2.0％，注射用水。

7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物包含：

环孢素0.025％、依克多因或其衍生物0.15％、丙二醇0.6％、泰洛沙泊1.2％、海藻酸钠1.5％，注射用水。

8.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物包含：

环孢素0.05％、依克多因或其衍生物0.075％、丙二醇0.6％、泰洛沙泊1.2％、海藻酸钠1.5％，注射用水。

9.权利要求1-3任一所述眼用组合物在制备用于干眼症的药物中的用途。

10.如权利要求4所述药物的制备方法，所述药物选自眼用制剂，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

将环孢素、丙二醇和泰洛沙泊混合，搅拌溶解，然后加入依克多因或其衍生物、海藻酸钠和注射用水，充分搅拌溶解。