JP2000212067A - 薬物含有エマルジョン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 効力が長時間にわたって持続する薬物含有エ
マルジョン製剤を提供する。 【解決手段】 薬物を含んでいる油滴が分散相を形成
し、水性媒体が連続相を形成するエマルジョン製剤をつ
くるに当って、平均粒子径が互いに異なる油滴集団を含
んでいる複数のエマルジョンを別々につくり、それらを
混合することによって目的とするエマルジョン製剤を得
る。このようにして得たエマルジョン製剤に含まれる油
滴の粒子径分布は多峰性であり、粒子径の差によって油
滴が生体組織へ取り込まれる速度が異なる現象を利用し
て製剤の薬効の持続化を図る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野および先行技術】本発明は、疎水性薬物を含
んでいる油滴が分散相を形成し、水性媒体が連続相を形
成するエマルジョン製剤に関する。

【０００２】生理活性物質を含有する静脈用脂肪乳剤に
ついては、炎症部位のマクロファージや末梢血管におけ
る狭窄血管内壁等をターゲットとしたターゲット療法剤
として種々の製剤が実用化されている。これまでに実用
化されたそれらのターゲット療法剤の平均粒子径は製剤
の安定性や安全性の観点から２００ｎｍ〜４００ｎｍと
されてきた。（特公平８−１８９８９，特許２６００７
２６，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ Ｖ
ｏｌ．１０（５）３３７−３４３，１９９５）しかし、
これらの粒子径の脂肪乳剤はその物理的なサイズが比較
的大きいものであり、静脈内に投与された後、血管系を
循環する間に標的とする部位に集積する前に肝臓や脾臓
等の細網内系に取り込まれ易く、脂肪粒子として血中に
滞留する時間は短いものであった。一方、ミセルやマイ
クロエマルジョン等と呼ばれる平均粒子系１５０ｎｍ以
下の非常に小さな脂肪粒子は細網内系に取り込まれるこ
とは少なく、それらを静脈内に投与すると血中滞留時間
は、より大きな粒子径のものに比較して延長される傾向
にある。しかし、それらの非常に小さい脂肪粒子は炎症
部位での貧食マイクロファージや末梢の狭窄血管内壁等
の標的部位に集積する速度が遅延し、投与後初期におけ
る生理活性の発揮が不十分となることが考えられる。こ
れらの非常に小さな脂肪粒子は血流に乗じて体内を循環
する間に粒子同志が次第に互いに凝集し粒子径が大きく
なった後、末梢血管の狭窄部やマクロファージ等に取り
込まれるものと考えられる。一方、既に実用化されてい
る生理活性物質含有脂肪乳剤の多くは、平均粒子径２０
０ｎｍ〜４００ｎｍであり、１５０ｎｍ以下の微細な粒
子は少なく、更に小さな５〜５０ｎｍ程度の脂肪粒子は
極めて僅かな量が存在するに過ぎない。このように脂肪
粒子径に着目し薬効とその持続性を制御した製剤は開発
されていなかった。

【０００３】

【本発明の開示】このように、これまで実用化されてい
るターゲット療法剤としての静注用脂肪乳剤にせよ、ミ
セルやマイクロエマルジョン製剤にせよ、横軸に粒子
径、縦軸に粒子個数をとった粒子径分布座標で表す時、
その分布曲線は単峰性（ユニモーダル）である。

【０００４】本発明は、このような粒子径分布座標で表
す時、例えばマイクロエマルジョン又はミセルの粒子径
に相当する峰と、従来の静注用薬物含有脂肪乳剤の粒子
径に相当する峰とに分布する、油滴粒子径の分布が多峰
性（マルチモーダル）の薬物含有エマルジョン製剤を提
供する。

【０００５】この峰の極大点は、その峰の粒子集団の平
均粒子径であると考えることができる。本発明のエマル
ジョン製剤はまた隣接する峰の油滴粒子集団の平均粒子
径の間には少なくとも２倍の差があることが特徴であ
る。

【０００６】かくして本発明によれば、疎水性薬物を含
んでいる油滴が分散相を形成し、水性媒体が連続相を形
成するエマルジョン製剤において、油滴粒子径が複数の
峰に分布しており、かつ隣接する峰の油滴粒子集団の平
均粒子径の間には少なくとも２倍の差があることを特徴
とする薬物含有エマルジョン製剤が提供される。

【０００７】本発明のエマルジョン製剤を投与する時
は、先に述べたように、比較的大きい平均粒子径を有す
る油滴集団は比較的早期に組織に取り込まれ、比較的小
さい平均粒子径を有する油滴集団は遅れて組織に取り込
まれる結果、薬物の効果が長時間持続する効果を発揮す
る。

【０００８】

【好ましい実施態様】良く知られているように、このタ
イプのエマルジョン製剤は、疎水性薬物、脂質、乳化剤
および水相とからなる。一般に使用される脂質は、大豆
油、綿実油、ゴマ油、ナタネ油、オリーブ油、ヤシ油な
どの植物油である。中鎖脂肪酸トリグリセライドも使用
することができる。

【０００９】薬物は脂質に可溶または混和性であること
が唯一の条件で、治療目的に応じて種々の薬物に適用す
ることができる。その非限定的な例は以下の薬物を含
む。

【００１０】イブジラスト、アルプロスタジル、オルノ
プロスチン、ジノプロスト、ミソプロストール、エンプ
ロスチル、プロスタサイクリン、パルミチン酸デキサメ
タゾン、パルミチン酸クロラムフェニコール、フルルビ
プロフェンアキセチル、イブプロフェン、ケトプロフェ
ン、フルフェナム酸、ニフェジピン、インドメサシンフ
ァルネシル、イコサペント酸エチル、シクロスポリン、
タクロリムス、エピチオスタノール、メピチオスタン、
アリルエステトレノール、エチニルエストラジオール、
ユビデカレノン、ジソピラミド、ニルバジピン、ロキタ
マイシン、エリスロマイシン、オキセンドロン、硝酸イ
ソソルビド、ニトレンジピン、ニルバジピン、アニラセ
タム、フルラゼタム、フルジアゼパム、フルコナゾー
ル、ミコナゾール、エストリオール、プロピオン酸エス
トリオール、セフテラムピポキシル、シンバスタチン、
オメプラゾール、ランソプラゾール、メナテトレノン、
ジドロゲステロン、テプレノン、リマプロスト、トレチ
ノイントコフェリル、酢酸トコフェロールなど。薬物自
体が疎水性でかつ常温で液状を呈するものは脂質を省略
することができる。

【００１１】乳化剤は、卵黄レシチンおよび大豆レシチ
ンのようなリン脂質、各種の非イオン界面活性剤、およ
びその組合せを使用することができる。使用できる非イ
オン界面活性剤の例は、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリ
グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキル
フェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロ
ピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロ
ピレンアルキルエーテルなどである。

【００１２】必要に応じ、乳化補助剤として高級脂肪酸
およびその塩、高級脂肪アミンなどを併用してもよい。

【００１３】水相は一般にグリセリン、グルコース、塩
化ナトリウムのような等張化剤を含んでいる。エマルジ
ョン製剤は必要に応じ安定剤として水溶性の高分子物質
を含むことができる。その例はアルブミン、デキストラ
ン、ヒドロキシエチルデンプン、水溶性ビニル重合体な
どである。コレステロール類も安定化剤として使用でき
る。

【００１４】エマルジョン製剤は、一般に脂質０．５〜
４０％，好ましくは２〜２０％（ｗ／ｖ％、以下同
じ）、乳化剤０．０５〜２５％好ましくは０．２〜５
％，必要に応じ乳化補助剤０．３％以下、安定化剤０．
５％以下を含み、残余は水相が占める。

【００１５】エマルジョン製剤中の薬物の含有量は、製
剤の単位投与量中に当該薬物の用量が含まれるように調
節される。

【００１６】本発明の好ましい実施態様によれば、それ
ぞれの集団の平均粒子径が少なくとも２倍異なる少なく
とも二つの油滴粒子集団を含み、第１の集団の平均粒子
径は１５０ｎｍ以下であり、第２の集団の平均粒子径は
２００ｎｍ以上でかつ第１の集団の平均粒子径の少なく
とも２倍好ましくは少なくとも５倍である。

【００１７】このように異なる平均粒子径を有する複数
の油滴集団からなるエマルジョン製剤は、平均粒子径を
異にする複数の油滴集団のエマルジョンを別々に調製
し、混合することによって製造される。これは乳化時に
加えられるエネルギー量を変えることにより、乳化剤の
選択及び／または組成の変更により、または両者の組合
せによって達成可能である。以下これについて述べる。

【００１８】静注した時、末梢血管の塞栓を発生しない
程度の粒子径に脂質を乳化するには、そのような能力の
あるホモジナイザー、マントン・ガウリン型ホモジナイ
ザー、マイクロフルイダイザー、薄膜旋回型高速ミキサ
ー、高圧ジェット流反転型乳化機、超音波ホモジナイザ
ーなどの乳化装置が必要である。この場合、高圧で乳化
を行う装置にあっては圧力、回転型ミキサーにあっては
回転数、超音波ホモジナイザーにあっては超音波出力を
適宜変更することによって平均粒子径の異なる油滴集団
に乳化することが可能である。これは平均粒子径は系へ
加えられるエネルギーの量が大きい程小さくなるからで
ある。同じ理由で、乳化時間の変更およびこれと上に述
べた乳化条件の変更の組合せによっても異なる平均粒子
径を有する油滴集団に乳化することが可能である。

【００１９】第２の方法は、乳化剤の選択および製剤中
の脂質含量の調整によって平均粒子の異なる油滴集団に
乳化する方法である。例えば、ＨＬＢ１０以上の乳化剤
の使用により、またはＨＬＢ１０以下の乳化剤を使用し
ても脂質に対して多量に使用することによって平均粒子
径１００ｎｍ以下の微細な油滴粒子集団に乳化すること
ができる。これに対し例えば、１０％程度の脂質分をＨ
ＬＢ６以下の乳化剤を使用して通常の回転型ミキサー又
はホモジナイザーや、５００ｋｇ／ｃｍ² 程度の圧力の
マントン・ガウソン型ホモジナイザーを用いて乳化した
場合には平均粒子径が２００ｎｍ以上のエマルジョンが
得られる。

【００２０】このようにして得た平均粒子径の異なる油
滴集団を含んでいる２種以上のエマルジョンを混合する
場合の配合割合は、それぞれのエマルジョンに含まれる
薬物の量を基準にして１：１が標準であるが、この比を
変更にすることによって混合後の製剤に期待される持続
時間を多少延長したり、又は反対に短くしたりすること
も可能である。

【００２１】また本発明の原理は、静注用のエマルジョ
ン製剤のみならず、噴霧吸入用又は点眼用のエマルジョ
ン製剤のような他の投与ルートで投与されるエマルジョ
ン製剤にも応用することができる。

【００２２】

【実施例】以下の実施例は本発明の例示であって限定で
はない。これら実施例において「％」は「ｗ／ｖ％」を
意味する。

【００２３】実施例１ 下記の組成で予めホモミキサーで予備乳化した溶液１Ｌ
をマントン・ガウリン社製ホモジナイザーで４５０ｋｇ
／ｃｍ² の圧力で乳化を開始した。５分間後に乳剤
（Ａ）４００ｍｌを得た。さらに残りを９５０ｋｇ／ｃ
ｍ² で２０分間乳化し、乳剤（Ｂ）を得た。乳剤（Ａ）
の平均粒子径は３６０ｎｍであり、乳剤（Ｂ）は１２０
ｎｍであった。乳剤（Ａ）と乳剤（Ｂ）を１００ｍｌづ
つ混合することによって目的とするエマルジョン製剤を
得た。

【００２４】 組成 大豆油 １０ （％） 卵黄レシチン １．３ パルミチン酸デキサメタゾン ０．４ 濃グリセリン ２．２１ 蒸留水 ８６．０９

【００２５】操作：あらかじめ大豆油に卵黄レシチンと
パルミチン酸デキサメタゾンとを加熱下混合、溶解して
おき、このものを濃グリセリンを添加した７０℃の水に
ホモミキサーで攪拌しながら少量づつ加え、予備乳化し
た。得られた乳剤を上のようにマントン・ガウリン社製
ホモジナイザーで乳化した。

【００２６】実施例２ 下記の組成の溶液１Ｌをエムテクニック社製クレアミッ
クスホモジナイザーで乳化し、平均粒子径１８００ｎｍ
である乳剤（Ｃ）を得た。（Ｃ）とは別に（Ｄ）の組成
で日本ビーイーイー社製超高圧乳化機で２１５０ｋｇ／
ｃｍ² 圧力で１５分間乳化することによって平均粒子径
が１５ｎｍの乳剤（Ｄ）を得た。乳剤（Ｃ）１００ｍｌ
と乳剤（Ｄ）２００ｍｌを混合することによって本発明
のエマルジョン製剤を得た。

【００２７】 組成（Ｃ）大豆油 １０ （％） 卵黄レシチン １．３ プロスタグランディンＥ１ ０．０００５ 濃グリセリン ２．２１ オレイン酸 ０．３ 蒸留水 ８６．１８９５ （Ｄ）卵黄レシチン ０．２ （％） プロスタグランディンＥ１ ０．０００５ ソルビタンモノオレイン酸 ０．３ ポリソルベート６０ ０．４ オレイン酸 ０．１ 濃グリセリン ２．２１ 蒸留水 ９６．７８９５

【００２８】実施例３ 下記（Ｅ）の組成で予めホモミキサーで予備乳化した溶
液１Ｌをマントン・ガウリン社製ホモジナイザーで５５
０ｋｇ／ｃｍ² の圧力で７分間乳化し、平均粒子径３２
０ｎｍの乳剤（Ｅ）を得た。（Ｅ）とは別に（Ｆ）の組
成で極めて小さな粒子径を示す乳剤を調製した。（Ｆ）
の製造にはマントン・ガウリン社製ホモジナイザーを用
い、７００ｋｇ／ｃｍ² 圧力で１５分間乳化したが、
（Ｆ）の平均粒子径は５０ｎｍであった。乳剤（Ｅ）と
乳剤（Ｆ）を１００ｍｌづつ混合することによって目的
とするエマルジョン製剤を得た。

【００２９】 組成（Ｅ）大豆油 １０ （％） 精製卵黄レシチン １．２ イブジラスト ０．５ 濃グリセリン ２．２１ 蒸留水 ８６．０９ （Ｆ）大豆油 ０．２ （％） 精製卵黄レシチン １．５ ポリソルベート８０ ０．２ イブジラスト ０．５ 濃グリセリン ２．２１ 蒸留水 ９５．３９

【００３０】実験例１ 実施例１で調製したエマルジョン製剤について常法に従
って作成したラットアジュバンド関節炎モデルを使って
抗炎症作用について試験した。具体的には流動パラフィ
ンにヒト型結核死菌を１０ｍｇ／ｍｌの濃度に懸濁した
ものを９週齢の雄性ＣＤ系ラット右後肢の足蹠皮内に
０．０６ｍｌを投与して関節炎を発症させた。アジュバ
ンド投与後、３日毎に足容積計を用いて容積を測定し
た。アジュバンド投与の翌日および１４日後の２回、本
発明品および対照として乳剤（Ａ）と乳剤（Ｂ）の各々
０．０５ｍｌを尾静脈より投与した。さらにアジュバン
ド投与後、薬剤を投与しない炎症陽性ラットについても
検討した。それらの薬効の比較検討結果を図１に示す。
（各群４匹）図１において縦軸は投与前の容積に対する
増加割合を横軸にはアジュバンド投与後の日数をとっ
た。図１から明らかなように本発明によって得られた乳
剤による浮腫の抑制が認められた。

【００３１】浮腫の抑制効果は乳剤（Ａ）および乳剤
（Ｂ）にも認められたが、乳剤（Ａ）の効果は持続性が
なく、乳剤（Ｂ）の効果は本発明による乳剤に比較して
低いものであった。このことから粒子径を調整した本発
明品の優れた抗炎症効果が明らかにされた。

【００３２】実験例２ 実施例３で得られた本発明にかかる乳剤を体重９．５ｋ
ｇおよび１０ｋｇの雄性ビーグル犬２匹に各々０．３ｍ
ｌ／ｋｇ体重の割合で静脈内に投与し、経時的に血漿中
の薬物濃度を測定した。対照として１週間の休薬期間に
おいた後に、同じイヌを用いて実施例３で得られた乳剤
（Ｅ）各々０．３ｍｌ／ｋｇ体重を静脈内投与した。投
与後から経時的に採血し、血漿中イブジラスト濃度を測
定した。その結果を図２に示す。図２から本発明品の方
が、平均粒子径３２０ｎｍの乳剤（Ｅ）よりもイブジラ
ストの血中維持時間が長いことが明らかにされた。

【図面の簡単な説明】

【図１】対照と比較しての本発明にかかるパルミチン酸
デキサメタゾン乳剤の効力持続性を示す動物実験の結果
を示すグラフ。

【図２】本発明にかかるイブジラスト乳剤をイヌに投与
したときの血漿薬物濃度の経時的変化を示すグラフ。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】疎水性薬物を含んでいる油滴が分散相を形
   成し、水性媒体が連続相を形成するエマルジョン製剤に
   おいて、油滴粒子径が複数の峰に分布しており、かつ隣
   接する峰の油滴粒子集団の平均粒子径の間には少なくと
   も２倍の差があることを特徴とする薬物含有エマルジョ
   ン製剤。
2. 【請求項２】油滴粒子径の分布が、平均粒子径１５０ｎ
   ｍ以下の第１の峰と、第１の峰の油滴粒子の２倍以上の
   平均粒子径を有する第２の峰に分布している請求項１の
   薬物含有エマルジョン製剤。
3. 【請求項３】静脈注射用または噴霧吸入用または点眼用
   のエマルジョン製剤である請求項１または２の薬物含有
   エマルジョン製剤。