CN1457795A - 葛根黄酮自微乳化软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种葛根黄酮自微乳化软胶囊及其制备方法，它能提高口服葛根黄酮的生物利用度，且成本低，工艺简单。它采用葛根素为主要成分制备治疗阴虚阳亢所致的头晕头痛、气滞血瘀所致的胸闷心痛、心悸及头痛、急性耳聋、高血压头晕、冠心病等症的自微乳化软胶囊。采用的葛根黄酮含葛根素18％以上。它是由葛根黄酮、油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度(通常指37℃左右)和温和的搅拌的情况下，自发乳化形成粒子在5微米左右的乳剂。称取适量的葛根黄酮，加入处方量的丙二醇，在40℃水浴使其溶解，按处方量加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后压制成软胶囊。

Description

葛根黄酮自微乳化软胶囊及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是关于葛根黄酮的新药物剂型——葛根黄酮自微乳化软胶囊及其制备方法。

背景技术：

葛根黄酮是葛根的提取物，其主要成分为葛根素(puerarin)。葛根素具有降低心肌耗氧量，使冠脉、脑血管血流量增加，明显缓解心绞痛，抗心律失常，抗氧化，增强机体的免疫力，降血糖等药理作用。葛根素因其毒性低，安全范围广，疗效好已成为临床上应用较多的药物，临床上用于治疗冠心病、心绞痛、肺心病、脑动脉硬化、高血压神经性头痛和早期突发性耳聋等症。葛根在上述领域应用较多，中国专利号：97104254公开了一种名称为“一种治疗脑中风的新药葛酮素”的发明专利，它用来制备治疗脑中风的药物。中国专利号：99115317公开了一种名称为“复方降压药”的发明专利，它与草决明粉、丹参粉、玉米须粉混合制备治疗源发性高血压的药物。中国专利号：99122430公开了一种名称为“一种具有降压作用的中药制剂”的发明专利，它也是草决明、菊花、牡蛎混合制备的一种治疗高血压的中药制剂。中国专利号：99122543公开了一种名称为“葛根黄豆甙元新衍生物”的发明专利，它是一种静脉注射药剂。中国专利号：00120515和中国专利号01114428分别公开了名称：“速溶葛根粉及其生产制备方法”和“葛根系列保健品及制配方法”的发明专利，它们都是一种利用葛根的保健品。上述专利都是葛根在各方面应用的例子。

目前葛根黄酮(葛根素)的制剂仅有注射剂和片剂两种，由于葛根素注射剂给患者带来不便，且价格昂贵而受到限制；而市售的愈风宁心片口服吸收差，生物利用度低。现有的剂型已经远远不能满足临床上的需要，因而很有必要开发一种葛根黄酮的口服新剂型—葛根黄酮自微乳化软胶囊，既能提高口服葛根黄酮的生物利用度，又能满足广大患者的需要。

发明内容：

本发明的目的是提供一种葛根黄酮自微乳化软胶囊及其制备方法，它能提高葛根黄酮的生物利用度，且生产成本又较低，价格又比较低廉。它采用葛根素为主要成分制备治疗阴虚阳亢所致的头晕头痛、颈项疼痛、气滞血瘀所致的胸闷心痛、心悸及头痛、急性耳聋、高血压头晕、颈项疼痛、冠心病、心绞痛、神经性头痛，早期突发性耳聋等症的自微乳化软胶囊。采用的葛根黄酮含葛根素18％以上。自微乳化软胶囊是由葛根黄酮、油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度(通常指37℃左右)和温和的搅拌的情况下，自发乳化形成粒子在5微米左右的乳剂，随着乳化剂用量的增多，这种自乳化系统可在胃肠道内自发形成微乳，被称之为自微乳化药物传递系统。助乳化剂既有亲水性也有亲油性，助乳化剂有助于活性成分形成均一透明的溶液和保持溶液在贮存过程中的稳定性。所述的助乳化剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇、丙烯碳酸酯、乙二醇单乙基醚、甘油糠醛、二甲基异山梨酯或者以上的混合物。所述油相可以是天然植物油、经过结构改造和水解后的植物油，所述的油相还可以是脂肪酸酯。使用的乳化剂有液态卵磷脂、聚氧乙烯、蓖麻油等。葛根黄酮、助乳化剂、乳化剂和油相的比例为1∶1～20∶1～20∶0.5～20。其制备工艺是：称取适量的葛根黄酮，加入处方量的丙二醇，在40℃水浴使其溶解，按处方量加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后压制成软胶囊。

自乳化药物传递系统(Self-Emulsifying Drug DeliverySystem，SEDDS)是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度(通常指37℃左右)和温和的搅拌的情况下，由于乳化剂的存在，自发乳化形成粒子在5微米左右的乳剂。随着乳化剂用量的增多，这种自乳化系统可在胃肠道内自发形成微乳，被称之为自微乳化药物传递系统(Self-Microemulsifying Drug Delivery System，SMEDDS)。药物存在于这些细小的油滴中，快速分布于整个胃肠道中，药物在油/水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。

油相在SEDDS中的质量分数(w/w)一般为20％～70％，作为SEDDS的油相，要求能以较少的用量溶解处方量的药物，并在低温储藏条件下也不会有药物析出，同时遇水后容易被处方中的乳化剂乳化。SEDDS最早使用的油是天然植物油，但是这些油溶解脂溶性药物的能力和自乳化性能不强。经过结构改造和水解后的植物油在可口服的非离子表面活性剂存在下易形成SEDDS，如改良后的大豆油、花生油、红花油、橄榄油等。脂肪酸酯的流动性、溶解性、和自乳化性较好，尤其是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯(medium-chainglyceride，简称MCT)，常在SEDDS中被优先使用，其安全、稳定，可与多种成分在不同温度下制成乳剂，MCT还可促进药物的小肠吸收。目前常采用长链和中链的有不同程度饱和度的甘油三酯油类来设计自乳化剂型。除常用的可口服的植物油外，下列油类对难溶性药物溶解性好，自乳化性能优良：

Arlacel 80(HLB＝4.3)    油酸山梨醇酯

Arlacel 86(HLB＝2.8)    油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)

Capmul MCM(HLB＝5.5～6.0)椰子油C8/C10甘油单酯或双酯

Captex 200(oil)          椰子油C8/C10丙二醇双酯

Captex 355(oil)          椰子油C8/C10甘油三酯

Miglyol 812(oil)         椰子油C8/C10甘油三酯

Myvacet(oil)             纯化乙酰化的单甘油酯

Myverol 18-92(HLB＝3～7) 纯化向日葵油单甘油酯(含90％亚油酸甘油酯)

Soybean oil要是含油酸(25％)和亚油酸(54％)的甘油三酯

Peceol(HLB＝3)             油酸甘油酯

Maisine(HLB＝3)            亚油酸甘油酯

Gelucire 44/14(HLB＝14)    聚乙二醇月桂酸甘油酯

SEDDS中的乳化剂一般采用高HLB的非离子乳化剂。非离子乳化剂比离子乳化剂毒性低，它们只引起胃肠道壁渗透性的可逆性转变。高HLB乳化剂的强亲水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水溶性环境中扩散所必要的，它能使自乳化过程更快。乳化剂是双亲性的，它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防治药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，这对有效吸收非常重要。当乳化剂含量高到一定程度的时候，将会导致自微乳化体系的形成。不同种类的液体或固体乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween80是最常用的乳化剂。为了达到好的乳化效果，通常采用30％以上的乳化剂。以下是制备自乳化制剂常用的一些乳化剂：

Ophase 31(HLB＝4.0)             液态卵磷脂

Cremophor EL(HLB＝13.5)         聚氧乙烯蓖麻油

Labrafac CM 10(HLB＝10)         椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯

Labrafil M 1944 CSD(HLB＝3～4)  主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯

Labrafil M 2125 CS(HLB＝3～4)   主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯

Tagat TO(HLB＝11.3)             聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯

Tween 80(HLB＝11.0)             聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯

Labrasol(HLB＝14)               聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯

SEDDS中的助乳化剂剂，它既有亲水性也有亲油性。助乳化剂有助于活性成分形成均匀的乳剂和保持乳剂在贮存过程中的稳定性。在该发明中可使用的辅助表面活性剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量在200-600)、丙烯碳酸酯(propylene carbonate)、乙二醇单乙基醚(transcutol)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯或者以上的混合物，在此推荐使用丙二醇。

本发明的优点是：提供了一种葛根黄酮的生物利用度高，成本低，价格便宜，患者服用方便的葛根黄酮自微乳化软胶囊，制备工艺比较简单，可以满足广大患者的需要。

附图说明：

图1为本发明葛根黄酮自微乳化软胶囊和愈风宁心片在水中的释放度表

图2为本发明葛根黄酮自微乳化软胶囊在不同介质中的释放度表

图3为本发明大鼠口服葛根黄酮自微乳化软胶囊和愈风宁心片的药时曲线图

具体实施方式：

实施例1：

处方组成如下：                 (g)

葛根黄酮                       11.9

丙二醇                         9.5

油酸乙酯                       9.5

Tween 80                       28.6

共制成100粒软胶囊

制备工艺：称取处方量的葛根黄酮，加入处方量的丙二醇，在40℃水浴使其溶解，按处方量加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后压制成软胶囊。

实施例2：

处方组成如下：                 (g)

葛根黄酮                       11.9

丙二醇                         9.5

油酸乙酯                       4.8

Tween 80                       33.3

                    共制成100粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例3：

处方组成如下：                 (g)

葛根黄酮                       11.9

丙二醇                         19.0

油酸乙酯                       4.8

Tween 80                       23.8

                    共制成100粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例4：

处方组成如下：                 (g)

葛根黄酮                       11.9

丙二醇                        16.7

油酸乙酯                      7.1

Tween 80                      23.8

                   共制成100粒软胶囊

制备工艺同实施例1。

葛根黄酮自微乳化软胶囊和愈风宁心片在水中的释放度见附图1.葛根黄酮自微乳化软胶囊在不同介质中的释放度见附图2。

从以上结果可以看出，葛根黄酮自微乳化软胶囊的释放度要远远好于愈风宁心片的释放度，且在不同介质中的释放度无显著性差异。

为了检验所发明的葛根黄酮自微乳化软胶囊的生物利用度，我们研究了大鼠口服葛根黄酮自微乳化软胶囊和愈风宁心片的相对生物利用度，结果见附图3。

大鼠口服葛根黄酮自微乳化软胶囊的AUC为634.4ug.min/ml，愈风宁心片的AUC为381.1ug.min/m，相对生物利用度为166％。

市售的愈风宁心片一日3次，每次5片，一天共计15片，而所发明的葛根黄酮自微乳化软胶囊一日3次，每次3粒，一天共计9粒。

Claims (10)

1、葛根黄酮自微乳化软胶囊，其特征在于：采用葛根素为主要成分制备治疗阴虚阳亢所致的头晕头痛、颈项疼痛、气滞血瘀所致的胸闷心痛、心悸及头痛、急性耳聋、高血压头晕、颈项疼痛、冠心病、心绞痛、神经性头痛，早期突发性耳聋等症的自微乳化软胶囊。

2、根据权利要求1所述的葛根黄酮自微乳化软胶囊，其特征在于：采用的葛根黄酮含葛根素18％以上。

3、根据权利要求1所述的葛根黄酮自微乳化软胶囊，其特征在于：自微乳化软胶囊是由葛根黄酮、油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度(通常指37℃左右)和温和的搅拌的情况下，自发乳化形成粒子在5微米左右的乳剂，随着乳化剂用量的增多，这种自乳化系统可在胃肠道内自发形成微乳，被称之为自微乳化药物传递系统。

4、根据权利要求3所述的葛根黄酮自微乳化软胶囊，其特征在于：助乳化剂既有亲水性也有亲油性，助乳化剂有助于活性成分形成均一透明的溶液和保持溶液在贮存过程中的稳定性。

5、根据权利要求4所述的葛根黄酮自微乳化软胶囊，其特征在于：所述的助乳化剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇、丙烯碳酸酯、乙二醇单乙基醚、甘油糠醛、二甲基异山梨酯或者以上的混合物。

6、根据权利要求3所述的葛根黄酮自微乳化软胶囊，其特征在于：所述油相可以是天然植物油、经过结构改造和水解后的植物油，

7、根据权利要求3所述的葛根黄酮自微乳化软胶囊，其特征在于：所述的油相还可以是脂肪酸酯。

8、根据权利要求3所述的葛根黄酮自微乳化软胶囊，其特征在于：使用的乳化剂有液态卵磷脂、聚氧乙烯、蓖麻油等。

9、根据权利要求3所述的葛根黄酮自微乳化软胶囊，其特征在于：葛根黄酮、助乳化剂、乳化剂和油相的比例为1∶1～20∶1～20∶0.5～20。

10、一种如权利要求1所述的葛根黄酮自微乳化软胶囊的制备方法，其特征在于：称取适量的葛根黄酮，加入处方量的丙二醇，在40℃水浴使其溶解，按处方量加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后压制成软胶囊。

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