KR101392007B1 - 이중층 삼투성 펌프 방출제어형 정제 및 이의 제조방법 - Google Patents

이중층 삼투성 펌프 방출제어형 정제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본원 발명은, 비사이클롤을 포함하는 이중층 삼투성 펌프 방출제어형 정제 및 이의 제조방법을 제공한다. 상기 정제는 이중층 정제 코어 및 수불용성 반투과성 필름을 포함한다. 상기 이중층 정제 코어는 약물층 및 가압층(push layer)을 포함한다. 상기 반투과성 필름은 표면에 하나 또는 여러 개의 오리피스를 갖는다.

Description

이중층 삼투성 펌프 방출제어형 정제 및 이의 제조방법{DOUBLE-LAYER OSMOTIC PUMP CONTROLLED RELEASE TABLET OF BICYCLOL AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 비사이클롤 이중층 삼투성 펌프 방출제어형 정제에 관한 것으로, 특히 이중 층 삼투성 펌프 방출제어형 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
삼투성 펌프 정제는 새로운 형태의 방출제어형 정제이다. 이는, 약물 및 높은 삼투압을 가진 침투증진제 또는 다른 부형제를 고체 정제 코어(core)로 압축하고, 이의 표면을 방출제어형 반투과성 필름으로 코팅한 후, 코팅 필름상에 하나 이상의 약물방출용 오리피스(orifices)를 레이저로 천공하여 제조된다. 투여 후에, 위장관 내의 물이 반투과성 필름을 통하여 상기 정제 코어로 들어와 상기 약물은 용해되거나 현탁되어 포화용액 또는 분산액이 수득되며, 또한 높은 삼투압을 가진 부형제는 용해되어, 상기 정제의 필름 내에 고 삼투압 용액을 제공한다. 필름의 내부와 외부간의 큰 삼투압 차이는, 물이 필름 안으로 들어오고 약물 용액 또는 현탁액이 약물방출용 오리피스(orifice)를 통해 방출되게 한다.
현재, 삼투성 펌프 방출제어형 정제는 임상적 적용에 있어서 주로 두 가지 형태로 존재한다. 한 가지 형태는 다실형(multi-compartment) 삼투성 펌프 방출제어형 정제이고, 다른 하나는 단실형(mono-compartment) 기본 삼투성 펌프 방출제어형 정제이다. 단실형 삼투성 펌프 방출제어형 정제는 수용성 약물에 보다 일반적으로 사용된다. 상기 정제 코어는 단지 약물 및 높은 삼투압을 가진 침투증진제의 단일층만을 포함한다. 상기 정제코어의 표면에 코팅되는 중합체에 의해 코팅 필름이 형성되며, 상기 코팅 필름 상에 하나 또는 두 개의 약물방출용 오리피스가 존재한다. 다실형 삼투성 펌프 방출제어형 정제는 수용성 또는 수불용성 약물의 제조에 바람직하다. 상기 정제 코어는 보통 이중층 정제이고, 상기 약물층(drug layer)은 약물, 침투증진제 및 다른 부형제로 구성된다. 물과 접촉하자마자, 약물 용액 또는 약물 현탁액이 형성된다. 가압층(push layer)은 무기염 및 팽윤성(swellable) 중합체로 구성된다. 물이 정제 코어의 가압층으로 들어오면, 중합체가 물을 흡수한 후에 부풀어서 약물층의 약물 용액 또는 현탁액이 정제로부터 방출되는 것을 촉진시킨다. 단실형 삼투성 펌프 방출제어형 정제에 비하여, 이중격실형 삼투성 펌프 방출제어형 정제의 약물 방출은 제로 0-차(zero-order) 방출에 더욱 가깝다. 그러나, 이중격실형 방출제어형 정제의 제조공정 및 디자인의 어려움 때문에 현재 제품이 거의 판매되지 않고 있다.
경구용 삼투성 펌프 제제(formulations)는 일반 경구용 제제에 비하여, 혈중 농도의 상당한 변동을 피할 수 있고, 투약 시간 및 약물의 독성 또는 부작용을 줄일 수 있으며, 환자의 순응도 및 안정성을 향상시킬 수 있다. 서방성 제제와 비교할 때, 경구용 삼투성 펌프 방출제어형 제제의 약물 방출은 보다 안전하고, 0-차(zero-order) 방출에 근접하며, 방출 거동이 위장관 변수(예를 들어, 위장 연동의 빈도, pH, 및 위장 배출 시간)에 의해 영향을 받지 않으며, 이에 따라, 약물의 개인차가 줄어든다.
비사이클롤(bicyclol)은 중국 의학 과학원의 머테리아 메디카 연구소(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Science)에 의해 개발된 독립적인 지적 재산권이 있는 혁신적인 약물로서, 만성 간염에 의해 유발되는 상승된 아미노트랜스퍼라제(elevated aminotransferase)의 치료를 위해 사용된다. 비사이클롤은 반감기가 짧아 임상적 치료를 위해 하루 세번 투여하는 것이 필요하므로, 이는 장기간 투여가 필요한 만성 B형 간염 환자에게는 극히 불편하다. 또한, 비사이클롤은 경구 투여 후에 빠르게 방출되고, 개인차가 현저하며, 이에 따라 치료 효과가 떨어진다.
본 발명의 목적은 비사이클롤(bicyclol)의 삼투성 펌프 방출제어형 정제를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 비사이클롤(bicyclol)의 이중층 삼투성 펌프 방출제어형 정제의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 주 방출력으로서 삼투압을 이용하는 비사이클롤의 이중층 삼투성 펌프 방출제어형 정제 및 이의 제조방법을 제공한다.
본원 발명에서, 비사이클롤은 삼투성 펌프 정제로 제제화되며, 느리고 일정한 속도로 방출될 수 있으며 0-차 방출의 요구 조건이 달성되며, 따라서 혈장 약물 농도의 피크/골(peak/trough) 비율이 감소될 수 있고, 일반적인 정제의 부작용이 감소될 수 있다. 또한, 비사이클롤 삼투성 펌프 방출제어형 정제의 약물 방출 거동은 주위 pH, 위장 운동성 및 음식과 같은 요인에 의해 영향을 받지 않으므로, 개인차가 줄어든다. 비사이클롤은 용해도가 낮으며, 따라서 비사이클롤의 흡수 및 이용에 영향을 미친다. 비사이클롤 삼투성 펌프 정제의 느리고 지속적인 방출 특성은 비사이클롤의 흡수를 현저히 향상시킬 수 있고, 따라서 비사이클롤의 임상치료 효과를 향상시킬 수 있다.
도 1은 비글견에서의 비사이클롤 보통 정제 및 실시예 2에 따라 제조된 비사이클롤 방출제어형 정제의 단일 경구 투여의 혈장 농도-시간 곡선이다.
본 발명의 기술적 해결책은 다음 단계들에 따라 얻어진다: 활성 성분으로서 비사이클롤을 사용하여 이중층 삼투성 펌프 방출제어형 정제(double-layer osmotic pump controlled-release tablets)를 제조하고(이때 정제 코어는 두 개의 층을 포함하되 하나의 층은 중합체 및/또는 결합제와 같은 다른 부형제와 활성 약물 비사이클롤을 혼합하여 형성된 약물층(drug layer)이고; 다른 한 층은 중합체, 안료, 결합제 등과 같은 다른 부형제로 구성된 가압층(push layer)이다), 이중층 삼투성 펌프 방출제어형 정제의 경우, 상기 약물층과 상기 가압층을 정제코어로 압축한 후, 제조된 이중층 정제상에 반투과성 필름을 코팅하고, 최종적으로 상기 약물층상에 레이저 또는 다른 적합한 방법에 의해 하나 이상의 약물방출용 오리피스를 천공한다.
본 발명에 따른 비사이클롤(bicyclol) 이중층 삼투성 펌프 방출제어형 정제의 각 요소의 중량비율은 다음과 같다:
Figure 112012003555207-pct00001

본원 발명에 따른 방출제어형 정제의 정제 코어는 약물층과 가압층을 포함하고, 상기 약물층 내의 방출제어용 부형제는 중합체이다. 약물 방출에 대한 요구 조건에 따라, 하나 이상의 무기염, 다른 부형제 또는 이의 혼합물이 추가될 수 있다. 상기 중합체는 폴리옥시에틸렌 중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 포비돈(povidone)인 것이 바람직하다. 실험예는 폴리옥시에틸렌 중합체의 분자량이 100,000 내지 300,000이고 포비돈의 분자량이 30,000 내지 70,000일 때 제조 품질이 우수함을 나타낸다. 무기염은 염화나트륨인 것이 바람직하다.
가압층내의 방출제어용 부형제는 폴리옥시에틸렌 중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 염화나트륨 및 포비돈으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상이거나 이의 혼합물인 것이 바람직하다. 실험예는 폴리옥시에틸렌 중합체의 분자량이 5,000,000 내지 7,500,000인 것이 바람직함을 나타낸다.
원료의 압축성을 향상시키고 정제의 외관을 향상시켜 적절한 성능을 달성시키기 위하여, 정제코어는 주 부형제 외에 결합제, 윤활제, 유동화제, 착색제, 충전제, 현탁제, 안정제, 용해제, 흡수 촉진제, 계면활성제 및 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 비롯한 약학 분야에서 알려진 다른 부형제를 포함할 수 있다.
비사이클롤 삼투성 펌프 방출제어형 정제용 방출제어 코팅 필름은 이중층 정제 코어상에 코팅액을 분무한 후 건조시켜 제조된다. 상기 코팅액은 주로 막형성 재료 및 용매로 구성된다. 필요에 따라 가소제 또는 기포 형성제(pore-forming agent)가 첨가될 수 있다.
바람직한 코팅 재료는 셀룰로오스 아세테이트 및 에틸 셀룰로오스 중 하나 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 가소제는 메틸 프탈레이트, 에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌, 및 글리콜 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 200 내지 8000인 것이 바람직하고, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 400 내지 4000인 것이 더욱 바람직하다.
상기 기포 형성제는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 당(sugars) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하고, 상기 당은 자당(sucrose) 및 포도당(glucose)과 같이 약학 분야에서 알려진 단당류, 이당류 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 코팅액은 바람직한 용매를 사용하여 제조되며, 상기 용매는 아세톤, 물, 에탄올, 염화메틸렌, 메탄올, 이소프로필 알코올 및 이의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
바람직한 코팅 색을 얻기 위해서, 또는 접착성과 같은 품질 지수를 향상시키기 위해서, 필요에 따라 약학 분야에서 알려진 다른 부형제가 코팅액에 첨가될 수 있으며, 상기 부형제는 결합제, 윤활제, 착색제, 불투명화제 및 계면활성제로 구성되는 군에서 선택되는 하나 또는 하나 이상을 포함한다.
본원 발명에 따라 얻어진 비사이클롤 삼투성 펌프 방출제어형 정제의 경우, 상기 약물은 불용성 코팅 필름상의 약물방출용 오리피스에서 주로 방출된다. 상기 약물방출용 오리피스는 약물층의 표면상에 존재한다. 방출 속도의 요구조건에 따라 하나 이상의 약물방출용 오리피스가 존재할 수 있다. 상기 약물방출용 오리피스는 레이저 천공법(laser drilling) 또는 다른 기계적 천공 방법에 의해 얻어질 수 있고, 상기 레이저 천공법은 산업적으로 연속 생산을 달성할 수 있는 완성된 적절한 방법이다.
본원 발명에 따른 비사이클롤 이중층 삼투성 펌프 방출제어형 정제는 일반적으로 다음과 같은 단계에 의해 제조될 수 있다: A. 이중층 정제의 제조; B. 방출제어형 필름의 코팅, 및 C. 방출제어형 필름의 천공.
상기 이중층 정제는, 과립화 후 압축 또는 직접 분말 압축에 의해 제조될 수 있다. 실험예는 두 가지 방법 모두 우수한 외관과 우수한 품질을 가진 방출제어형 정제를 얻을 수 있음을 나타낸다.
우수한 외관과 방습(moisture-proofing)을 위해서, 궁극적으로 우수한 외관과 우수한 품질을 갖는 상업적 제품을 얻기 위해서, 방출제어형 필름이 천공된 후에 방습 필름이 코팅될 수 있다.
본원 발명에서 비사이클롤은 삼투성 펌프 정제로 제조된다. 비사이클롤 방출제어형 정제가 체내에 들어가면, 이 방출제어형 정제는 위장관 내의 물을 흡수한다. 약물층의 중합체는 물을 흡수하여 유체-유사(fluid-like) 형태로 되고 활성 약물과 함께 현탁액을 형성하며, 동시에, 가압층의 중합체의 부피는 물을 흡수한 후 지속적으로 상승하여, 약물층에서 약물을 밀어내어 약물방출용 오리피스에서 약물을 균일하게 방출한다. 비사이클롤 방출제어형 정제의 활성성분은 0-차(zero-order) 방출을 성취하기 위하여 느리고 지속적인 방식으로 방출될 수 있다. 약물 방출 거동은 주위 pH, 위장 운동성 및 음식과 같은 요인에 의해 영향을 받지 않으므로, 체내 및 체외 방출 사이에 우수한 상관 작용이 있다. 비사이클롤 삼투성 펌프 정제는 혈장 약물 농도의 정점 및 저점(peaks and valleys) 차이를 감소시킬 수 있고, 일반적인 정제의 부작용을 감소시킬 수 있으며, 불용성 비사이클롤의 흡수를 강화시킬 수 있고, 개인차를 줄일 수 있으며, 따라서 비사이클롤의 임상적 효력를 향상시킬 수 있다.
본원 발명에 따른 비사이클롤 이중층 삼투성 펌프 방출제어형 정제 및 이의 제조방법을 보다 상세히 설명하기 위하여, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 단, 본원 발명의 보호범위는 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1:
[약물층]
비사이클롤 75 mg
폴리(에틸렌 옥사이드) 134 mg
PVP K30 24 mg
염화나트륨 5 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
약물층 총 중량 240 mg
[가압층]
폴리(에틸렌 옥사이드) 64 mg
PVP K30 10 mg
염화나트륨 35 mg
적색 산화철 0.6 mg
스테아린산 마그네슘 0.4 mg
가압층 총 중량 110 mg
[반투과성 막]
셀룰로오스 아세테이트 3.9 g
PEG 4000 0.2 g
95% 아세톤/물 1000 ml
제조 방법
1) 약물층(drug layer)의 제조: 규정된 양의 비사이클롤을 스테아린산 마그네슘을 제외한 부형제와 혼합시킨다. 생성된 혼합물을, 적당한 양의 에탄올을 첨가하여 과립화하고, 상온에서 또는 건조기에서 건조한다.
2) 건조된 약물층을 여과하고, 규정된 양의 스테아린산 마그네슘과 완전히 혼합한다.
3) 가압층의 제조 : 규정된 양의 폴리(에틸렌 옥사이드)를 스테아린산 마그네슘을 제외한 부형제와 혼합시킨다. 생성된 혼합물을, 적당한 양의 에탄올을 첨가하여 과립화하고, 상온에서 또는 건조기에서 건조한다.
4) 건조된 가압층을 여과하고, 규정된 양의 스테아린산 마그네슘과 완전히 혼합한다.
5) 상기 제조된 약물층과 가압층을, 정제 중량에 따른 이중층(double layer) 타정기를 사용하여 정제로 타정한다.
6) 상기 제조된 이중층 정제를 코팅기에서 코팅하여 적절한 중량 이득(gain)을 얻는다.
7) 상기 코팅된 이중층 정제를 건조하여 잔류용매를 제거한다.
8) 천공 : 상기 코팅된 정제를 레이저 천공법에 의하여 약물층의 표면을 천공한다.
9) 차단막 코팅: 제조된 이중층 정제의 표면상에 적갈색 방습 필름 코팅층을 코팅한다.
실시예 2:
[약물층]
비사이클롤 75 mg
폴리(에틸렌 옥사이드) 139 mg
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 24 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
약물층 총 중량 240 mg
[가압층]
폴리(에틸렌 옥사이드) 64 mg
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 10 mg
염화나트륨 35 mg
적색 산화철 0.6 mg
스테아린산 마그네슘 0.4 mg
가압층 총 중량 110 mg
[반투과성 막]
셀룰로오스 아세테이트 95 g
PEG 3350 5 g
디클로로메탄/메탄올 (2:10) 2000 ml
제조 방법
1) 약물층(drug layer)의 제조: 규정된 양의 비사이클롤을 스테아린산 마그네슘을 제외한 부형제와 혼합시킨다. 생성된 혼합물을, 적당한 양의 에탄올을 첨가하여 과립화하고, 상온에서 또는 건조기에서 건조한다.
2) 건조된 약물층을 여과하고, 규정된 양의 스테아린산 마그네슘과 완전히 혼합한다.
3) 가압층의 제조 : 규정된 양의 폴리(에틸렌 옥사이드)를 스테아린산 마그네슘을 제외한 부형제와 혼합시킨다. 생성된 혼합물을, 적당한 양의 에탄올을 첨가하여 과립화하고, 상온에서 또는 건조기에서 건조한다.
4) 건조된 가압층을 여과하고, 규정된 양의 스테아린산 마그네슘과 완전히 혼합한다.
5) 상기 제조된 약물층과 가압층을, 정제 중량에 따른 이중층(double layer) 타정기를 사용하여 정제로 타정한다.
6) 상기 제조된 이중층 정제를 코팅기에서 코팅하여 적절한 중량 이득(gain)을 얻는다.
7) 상기 코팅된 이중층 정제를 잔류건조하여 용매를 제거한다.
8) 천공 : 상기 코팅된 정제는 레이저 천공법에 의하여 약물층의 표면이 천공된다.
9) 차단막 코팅: 제조된 이중층 정제의 표면상에 적갈색 방습 필름 코팅층을 코팅한다.
실시예 3:
[약물층]
비사이클롤 165 mg
폴리(에틸렌 옥사이드) 393 mg
HPMC 70 mg
스테아린산 마그네슘 7 mg
약물층 총 중량 635 mg
[가압층]
폴리(에틸렌 옥사이드) 140 mg
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 20 mg
염화나트륨 71 mg
적색 산화철 1.5 mg
스테아린산 마그네슘 2.5 mg
가압층 총 중량 235 mg
[반투과성 막]
셀룰로오스 아세테이트 95 g
PEG 5 g
디클로로메탄/메탄올 (2:10) 2000 ml
제조 방법
실시예 2와 유사하게, 약물층과 가압층을 먼저 제조하고, 이중층 정제로 타정한 후 반투과성 필름을 코팅하고, 최종적으로 레이저 천공 및 방습 차단 코팅을 수행한다.
실시예 4:
[약물층]
비사이클롤 25 mg
폴리(에틸렌 옥사이드) 45 mg
PVP K30 8 mg
염화나트륨 1 mg
스테아린산 마그네슘 1 mg
약물층의 총 중량 80 mg
[가압층]
폴리(에틸렌 옥사이드) 30 mg
PVP K30 3 mg
염화나트륨 12 mg
적색 산화철 0.2 mg
스테아린산 마그네슘 0.1 mg
가압층의 총 중량 45.3 mg
[반투과성 막]
셀룰로오스 아세테이트 3.9 g
PEG 0.2 g
95% 아세톤/물 1000 ml
제조 방법
실시예 2와 유사하게, 약물층과 가압층을 먼저 제조하고, 이중층 정제로 타정한 후 반투과성 필름을 코팅하고, 최종적으로 레이저 천공 및 방습 차단 코팅을 수행한다.
실시예 5:
[약물층]
비사이클롤 75 mg
폴리(에틸렌 옥사이드) 144 mg
HPMC 19 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
약물층의 총 중량 240 mg
[가압층]
폴리(에틸렌 옥사이드) 68 mg
HPMC 10 mg
염화나트륨 31 mg
적색 산화철 0.6 mg
스테아린산 마그네슘 0.4 mg
가압층의 총 중량 110 mg
[반투과성 막]
셀룰로오스 아세테이트 3.9 g
PEG 4000 0.2 g
95% 아세톤/물 1000 ml
제조 방법
1) 약물층의 제조: 규정된 양의 비사이클롤을 스테아린산 마그네슘을 제외한 부형제와 혼합시킨 후, 규정된 양의 스테아린산 마그네슘과 완전히 혼합시킨다.
2) 가압층의 제조: 규정된 양의 폴리(에틸렌 옥사이드)를 스테아린산 마그네슘을 제외한 부형제와 혼합시킨 후, 규정된 양의 스테아린산 마그네슘과 완전히 혼합시킨다.
3) 상기 제조된 약물층과 가압층을, 정제 중량에 따른 이중층 타정기로 타정한다.
4) 상기 제조된 이중층 정제를 타정기로 코팅하여 적절한 중량물 이득을 얻는다.
5) 상기 코팅된 이중층 정제를 건조하여 잔류 용매를 제거한다.
6) 천공: 상기 코팅된 정제를 레이저 천공법에 의하여 약물층의 표면을 천공한다.
7) 차단막 코팅: 제조된 이중층 정제의 표면상에 적갈색 방습 필름 코팅층을 코팅한다.
실시예 6: 동물에서의 약동학 실험( pharmacokinetic experiment in animals )
비사이클롤 삼투성 펌프 방출제어형 정제의 체내 방출제어 특성을 확인하기 위하여, 실시예 2에서 제조된 비사이클롤 삼투성 펌프 방출제어형 정제에 대한 단일 및 다중 경구투여 약동학 연구를 비글견(Beagle dogs)에 대하여 수행하였다. 비글견에서의 약동학 연구는, 본원 발명에 따른 방출제어형 정제는 장기 방출제어되는 특성이 있음을 증명하였다.
실험 동물: 5.8 내지 6.6 kg의 비글견 사용 (수컷 3 및 암컷 3)
실험 방법: 비글견을 2개의 그룹으로 임의로 나누었다(각 그룹당 3마리). 교차 투여법(cross-doss administration)을 사용하였다. 두 번의 경구 투여 사이에 1주일의 세척기간(wash-out period)이 있었고, 투여 전에 기준 혈장(background plasma)을 측정하였다. 보통 정제의 비사이클롤의 투여량은 견당 1회에 75 mg 이었고, 방출제어형의 비사이클롤 투여량은 견당 1회에 75mg이었다. 투여 후에, 혈액을 다양한 시간대에 샘플링하여 각각 측정하였으며, 혈장 농도 데이터에 따라 약동학적 변수를 계산하였다.
표 1: 비글견에 대한 비사이클롤 보통 정제 및 비사이클롤 방출제어형 정제의 단일 경구 투여 후 혈장 약동학적 변수
Figure 112012003555207-pct00002

Claims (9)

  1. 비사이클롤(bicyclol) 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 구조적으로는 약물층 및 가압층(push layer)으로 구성되는 이중층 정제 코어를 포함하고, 이 때 상기 정제 코어는 수불용성 반투과성 필름으로 코팅되고, 상기 반투과성 필름은 하나 또는 여러개의 약물 방출용 오리피스를 갖는 것을 특징으로 하는 비사이클롤 이중층 삼투성 펌프 방출제어형 정제로서,
    이때, 상기 이중층 정제 코어의 약물층에 사용되는 주 부형제가 폴리옥시에틸렌 중합체 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택되고, 및
    상기 이중층 정제 코어의 가압층에 사용되는 주 부형제가 폴리옥시에틸렌 중합체 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택되는, 비사이클롤 이중층 삼투성 펌프 방출제어형 정제.
  2. 제1항에 있어서,
    비사이클롤의 양이 0.1mg 내지 250mg인 것을 특징으로 하는, 비사이클롤 삼투성 펌프 방출제어형 정제.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    정제 코어가 주 부형제 외에 결합제, 윤활제, 유동화제, 착색제, 충전제, 현탁제, 안정제, 용해제, 흡수 촉진제, 계면활성제 및 용매로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 약학 분야에서 알려진 다른 부형제를 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는, 비사이클롤 삼투성 펌프 방출제어형 정제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    정제 코어상에 수불용성 반투과성 필름이 코팅되고, 상기 방출제어형 코팅 필름은 이중층 정제 코어상에 코팅액을 분무한 후 건조시켜 형성되고, 상기 코팅액은 가소제 또는 기포 형성제(pore-forming agent)와 함께 주로 막-형성 재료 및 용매로 구성되고, 상기 막-형성 재료는 셀룰로오스 아세테이트 및 에틸 셀룰로오스 중의 하나 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 상기 가소제는 메틸 프탈레이트, 에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하고; 상기 기포 형성제는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 당 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하고, 적합한 당은 자당(sucrose) 및 포도당(glucose)과 같은 약학 분야에서 알려진 단당류, 이당류 및 이의 혼합물을 포함하고, 상기 용매는 아세톤, 물, 에탄올, 염화 메틸렌, 메탄올, 이소프로필 알코올 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 비사이클롤 삼투성 펌프 방출제어형 정제.
  7. 제1항, 제2항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    결합제, 윤활제, 착색제, 불투명화제 및 계면활성제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 비롯한 약학분야에서 알려진 다른 부형제가 코팅액에 첨가될 수 있는 것을 특징으로 하는, 비사이클롤 삼투성 펌프 방출제어형 정제.
  8. 제1항에 있어서,
    불용성 코팅 필름상에 하나 이상의 약물방출용 오리피스가 존재하고, 상기 약물방출용 오리피스는 약물층의 표면에서 개방되고, 상기 약물방출용 오리피스는 레이저 천공법(laser drilling) 또는 다른 기계적 천공 방법에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는, 비사이클롤 삼투성 펌프 방출제어형 정제.
  9. (1) 이중층 정제의 제조 단계, (2) 방출제어형 필름의 코팅 단계, 및 (3) 방출제어형 필름의 천공 단계의 세 단계를 포함하고, 이 때 상기 이중층 정제는 과립화 후 압축 또는 직접 분말 압축에 의해 제조되고, 상기 방출제어형 필름이 천공된 후 방습막(moisture-proofing coating)이 코팅될 수 있는 것을 특징으로 하는, 제1항의 비사이클롤 삼투성 펌프 방출제어형 정제의 제조방법.

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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102871982B (zh) * 2012-10-16 2014-09-10 中国科学院上海药物研究所 一种药物渗透泵制剂
WO2015096668A1 (zh) * 2013-12-23 2015-07-02 闻晓光 一种双层片及其制备方法
CN114652692B (zh) * 2022-04-28 2023-09-01 长春钻智制药有限公司 一种治疗肝病的药物缓释片及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1846668A (zh) * 2004-04-15 2006-10-18 中国医学科学院药物研究所 难溶性药物组合物渗透泵控释制剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5252338A (en) * 1991-06-27 1993-10-12 Alza Corporation Therapy delayed
US5160744A (en) * 1991-06-27 1992-11-03 Alza Corporation Verapmil therapy
CN1439372A (zh) * 2003-01-29 2003-09-03 沈阳药科大学 尼索地平双层渗透泵控释片
EP1653922A2 (en) * 2003-08-06 2006-05-10 Alza Corporation Uniform delivery of topiramate over prolonged period of time with enhanced dispersion formulation
CN100542528C (zh) * 2003-10-23 2009-09-23 中国医学科学院药物研究所 双环醇微粉化及口服控释制剂
CN100435791C (zh) * 2003-10-23 2008-11-26 中国医学科学院药物研究所 双环醇固体分散体
CN100574748C (zh) * 2003-12-15 2009-12-30 北京科信必成医药科技发展有限公司 择时释放渗透泵控释片
CN101524329B (zh) * 2007-09-20 2014-09-03 中国医学科学院药物研究所 双环醇亚微乳及其制备方法
CN101390851B (zh) * 2008-08-06 2011-03-30 北京协和药厂 双环醇含表面活性剂的药物组合物及其制备方法和制剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1846668A (zh) * 2004-04-15 2006-10-18 中国医学科学院药物研究所 难溶性药物组合物渗透泵控释制剂

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