CN1846668A

CN1846668A - 难溶性药物组合物渗透泵控释制剂

Info

Publication number: CN1846668A
Application number: CN 200510065906
Authority: CN
Inventors: 刘玉玲; 吴浩翔; 夏学军; 王洪亮; 金笃嘉; 汪仁芸
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Beijing Wuhebao Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2004-04-15
Filing date: 2005-04-15
Publication date: 2006-10-18
Anticipated expiration: 2025-04-15
Also published as: CN100393302C

Abstract

本发明涉及一种难溶性药物组合物渗透泵控释制剂。本发明还涉及制备所述渗透泵控释制剂的方法，将难溶性药物与有机酸类物质形成的混合物压制成片芯，然后进行半透膜包衣和激光或机械打孔。片芯中的有机酸类物质既是渗透泵控释制剂的渗透压促进剂，又是难溶性药物的增溶剂。采用本发明方法制备的难溶性药物组合物渗透泵控释制剂的体外释药速率恒定、释药程度完全，24小时释放度高达90％以上。

Description

难溶性药物组合物渗透泵控释制剂

技术领域

本发明涉及难溶性药物组合物渗透泵控释制剂及其制备方法。

背景技术

由于缓释、控释制剂具有给药次数少、血药浓度波动小、胃肠道刺激反应轻、疗效持久安全等特点，越来越引起人们的重视和兴趣。其中渗透泵控释制剂是以渗透压作为释药动力的一种释药系统，它在体内能够均匀恒定的释放药物，且释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。

口服渗透泵控释制剂由片芯、半透膜和释药孔三部分组成。药物释放速率及释药程度受半透膜内外渗透压差和药物溶解度的影响。一般而言，溶解度在30-300mg/ml的药物有利于设计成简单的单层渗透泵，而对于难溶性药物，由于不能生成均一的溶液，因此不能简单地用单层渗透泵的原理制备恒速释药的渗透泵片。为了将渗透泵技术应用于难溶性药物，人们做了许多方面的努力。如制成双层渗透泵片，或采用复杂工艺提高药物溶解度和分散度后，再制成单层渗透泵。现有方法虽能改善难溶性药物释放速率及释放度，但在产业化过程中均存在各种各样的问题，描述如下：

(1)含推挽层的双层渗透泵技术将片芯制成双层片，一层含有药物，由药物、渗透压活性物质等组成，另一层含有吸水后可以膨胀的促渗透聚合物，简称推挽层，如拜尔公司的拜心同(硝苯地平控释片)。双层渗透泵片的释药孔必须打在含药层一侧，因此要求打孔机必须具备识别功能，工艺非常复杂，成本高，产业化困难。

(2)片芯中加入助悬剂在片芯中加入阿拉伯胶或者聚环氧乙烷(PEO)，再与渗透压物质及其他赋形剂混合，制成单层渗透泵。吸水后片芯内可形成均匀混悬液，具有很好的零级控释效果。但该方法助悬剂用量往往为主药的十倍甚至数十倍，制成的片芯过大，不利于渗透泵设计。

(3)将药物制成环糊精包合物近年来，有报道采用环糊精或其衍生物将药物制成包合物，以提高药物溶解度，然后再与渗透压物质及其他赋形剂混合，制成单层渗透泵控释片或双层(多层)渗透泵片。该种技术虽可达到理想的释药速率和释放度，但环糊精或其衍生物的用量与药物分子摩尔比一般在1：4或更高，制成的片芯往往过大；此外，环精糊精衍生物价格较高，且包合物制备工艺复杂，使得该种方法受到一定限制。

(4)将药物制成固体分散体使用亲水性载体制成固体分散体，提高药物溶解度或分散度，然后再与渗透压物质及其他赋形剂混合，制成单层或双层渗透泵片。该种技术对药物溶解度的改善程度有限，且制成的固体分散体易发生老化，制备工艺和检测方法要求较高。

综上所述，现有技术存在工艺复杂、设备要求高、制备难度大、成本高、不易产业化的不足。

发明内容

本发明提供一种难溶性药物组合物，该组合物由难溶性药物与有机酸类物质组成。该组合物(或与其他赋形剂混合)直接压片或制粒后压片，再进行半透膜包衣和激光打孔，即可获得释药速率恒定且释药完全的难溶性药物组合物渗透泵控释制剂。组合物中的有机酸类遇水后形成饱和溶液，产生较高的渗透压，提供渗透泵片释药动力，同时有机酸类对难溶性药物具有显著的增溶作用，通过提高药物溶解度，改善难溶性药物渗透泵片释药速率和释药程度。

与前述现有的难溶性药物渗透泵控释技术相比，本发明方法的优点可描述如下：

(1)不采用双层渗透泵技术，避免了打孔机识别的难题；

(2)无需在片芯中使用大量的膨胀剂、助悬剂、环糊精或其衍生物等，制备的片芯不会过大，同时避免了环糊精包合物或固体分散体繁杂的制备工艺；

(3)采用简单的工艺方法，即可显著提高难溶性药物渗透泵控释制剂的释药速率和释药程度。设备要求和制造成本低，易于产业化。

本发明所述的组合物由难溶性药物和有机酸类物质混合而成，难溶性药物与有机酸类重量比为1∶0.5至1∶200，优选1∶0.5至1∶50，更优选1∶0.5至1∶20。

本发明所述的组合物，其中难溶性药物包括尼卡地平、硝苯地平、非洛地平、布洛芬、酮基布洛芬、联苯双酯、双环醇、吡格列酮、罗格列酮、草乌甲素及它们的可药用盐类。

本发明所述的组合物，其中有机酸类可选自柠檬酸、琥珀酸、胆酸、卵磷脂、去氧胆酸等，优选柠檬酸。

本发明所述的组合物渗透泵控释制剂由片芯、半透膜和释药孔三部分组成。可通过如下制备方法获得：

将难溶性药物与有机酸类的组合物(必要时可加入适量其他赋形剂)直接压片或制粒后压制片芯，然后进行半透膜包衣，再通过激光或机械打孔。

为获得更好的释药效果，本发明所述的渗透泵控释制剂，其片芯部分除组合物外，必要时还可加入适量其他赋形剂，如辅助渗透压促进剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂和润滑剂等。其中辅助渗透压促进剂可选自乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、NaCl、KCL、CaCl₂、K₂SO₄、或上述物质混合使用；优选乳糖和甘露醇。崩解剂可选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠；稀释剂可选自淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；粘合剂可选自淀粉桨、聚乙烯吡咯烷酮溶液、羟丙基甲基纤维素溶液、羧甲基纤维素钠溶液等；润滑剂可选自滑石粉、硬脂酸镁等。

本发明中的半透膜是包衣膜，用以控制药物从片芯中的释放；增塑剂则可以提高包衣膜对水分的通透性。成膜材料选自醋酸纤维素，乙基纤维素，甲基纤维素，丙烯酸树脂，醋酸纤维素酞酸酯，羟丙甲基纤维素酞酸酯，聚乙烯醇或上述材料的混合使用，优选醋酸纤维素。增塑剂选自甘油、丙二醇，聚乙二醇(分子量200-80000)，柠檬酸三乙酯，甘油三酯，邻苯二甲酸酯，优选聚乙二醇。

本发明所述的渗透泵控释制剂，其释药孔可采用激光打孔或机械打孔。

本发明所述的渗透泵控释制剂，片芯中的渗透压促进剂为组合物中所含的有机酸类。与传统的渗透压物质(甘露醇、山梨醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖，及氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸盐、磷酸盐等)相比，有机酸类既能提供足够的渗透压，又具有增加药物溶解度的作用。当水分透过半透膜进入片芯，片芯中的有机酸类溶解形成过饱和溶液，产生较高渗透压，提供足够的释药动力，同时药物在有机酸饱和溶液中溶解度得到明显提高。在整个释药过程中，有机酸类总是处于饱和状态，因此药物的溶解度可得到持续的改善，直到药物完全释放。

采用本发明方法制备难溶性药物渗透泵控释制剂，只需将药物与有机酸类物质(必要时加入适量其他赋形剂)混合，按常规方法制粒压片或直接压制片芯，再进行包衣和打孔即可。有机酸类物质具有渗透压促进剂和增溶物质的双重作用，因此，制成的片芯不会过大，同时又免去了双层控释片对工艺和设备的要求，无需采用繁杂工艺制备包合物或固体分散体。本发明方法制备的难溶性药物组合物渗透泵控释制剂，其释药速率和释药程度可达到或优于繁杂工艺获得的结果。该方法的优点是工艺简单、质量可控、成本低、易于产业化。

附图说明：

附图1：实施例5(处方1)制备样品释药曲线

附图2：实施例5(处方2)制备样品释药曲线

附图3：实施例5(处方3)制备样品释药曲线

附图4：实施例6(处方1)制备样品释药曲线

附图5：实施例6(处方2)制备样品释药曲线

附图6：实施例7制备样品释药曲线

具体实施方式

以下实施例将进一步说明本发明的控释制剂及其制备工艺。

实施例1：柠檬酸饱和溶液对盐酸尼卡地平溶解度的改善作用

取柠檬酸、乳糖、甘露醇适量，分别制成饱和溶液。

分别取水及上述三种饱和溶液适量，各加入过量的盐酸尼卡地平，于37℃条件下充分振摇，过滤，照紫外分光光度法测定吸收值，计算溶解度。结果表明，以柠檬酸饱和溶液为溶剂，药物溶解度可提高10倍，而以乳糖或甘露醇饱和溶液为溶剂，药物溶解度与水溶液无明显差异，结果见表1：

表1：盐酸尼卡地平溶解度测定结果

药物	溶剂	溶解度	结论
药物	溶剂	溶解度	结论	盐酸尼卡地平	水溶液	7.9mg/ml
柠檬酸饱和溶液	80.3mg/ml	比水溶液提高10倍			水溶液	7.9mg/ml
柠檬酸饱和溶液	80.3mg/ml	比水溶液提高10倍	乳糖饱和溶液		8.5mg/ml	与水溶液无明显差异
甘露醇饱和溶液	9.2mg/ml	与水溶液无明显差异	乳糖饱和溶液		8.5mg/ml	与水溶液无明显差异

实施例2：柠檬酸饱和溶液对酮基布洛芬溶解度的改善作用

取水及柠檬酸饱和溶液适量，加入过量的酮基布洛芬，于37℃条件下充分振摇，过滤，照紫外分光光度法测定吸收值，计算溶解度，结果表明，以柠檬酸饱和溶液为溶剂，药物溶解度可提高约10倍，结果见表2：

表2：酮基布洛芬溶解度测定结果

药物	溶剂	溶解度	结论
药物	溶剂	溶解度	结论	酮基布洛芬	水溶液	0.1437mg/ml
柠檬酸饱和溶液	1.6368mg/ml	比水溶液提高11.4倍			水溶液	0.1437mg/ml

实施例3：柠檬酸饱和溶液对盐酸吡格列酮溶解度的改善作用

取水及柠檬酸饱和溶液适量，加入过量的盐酸吡格列酮，于37℃条件下充分振摇，过滤，照紫外分光光度法测定吸收值，计算溶解度，结果表明，以柠檬酸饱和溶液为溶剂，药物溶解度可提高105倍，结果见表3：

表3：盐酸吡格列酮溶解度测定结果

药物	溶剂	溶解度	结论
药物	溶剂	溶解度	结论	酮基布洛芬	水溶液	0.33mg/ml
柠檬酸饱和溶液	34.55mg/ml	比水溶液提高105倍			水溶液	0.33mg/ml

实施例4：柠檬酸饱和溶液对双环醇溶解度的改善作用

取水及柠檬酸饱和溶液适量，加入过量的双环醇，于37℃条件下充分振摇，过滤，照紫外分光光度法测定吸收值，计算溶解度，结果表明，以柠檬酸饱和溶液为溶剂，药物溶解度可提高149倍，结果见表4：

表4：盐酸吡格列酮溶解度测定结果

药物	溶剂	溶解度	结论
药物	溶剂	溶解度	结论	双环醇	水溶液	0.0275mg/ml
柠檬酸饱和溶液	4.1mg/ml	比水溶液提高149倍			水溶液	0.0275mg/ml

实施例5：盐酸尼卡地平渗透泵控释片制备及测定一柠檬酸与常规渗透压物质比较

[处方组成]

片芯	原辅料	处方用量(mg/片)
		处方用量(mg/片)			处方1	处方2	处方3
		盐酸尼卡地平	20	20	处方1	处方2	处方3
	甘露醇	盐酸尼卡地平	20	20	200	--	--
	甘露醇	乳糖	--	200	200	--	--	--
	柠檬酸	乳糖	--	200	0		200	--
	柠檬酸	交联PVP	4.6	4.6	0		200	4.6
	8％PVP_K30乙醇溶液	交联PVP	4.6	4.6	适量	适量	适量	4.6
	8％PVP_K30乙醇溶液	硬脂酸镁	2.7		适量	适量	适量	2.7
	包衣	硬脂酸镁	2.7		2％醋酸纤维素溶液，含0.2％聚乙二醇-1500	增重5％	增重5％	2.7	增重5％
释药孔	包衣	激光打孔	1个孔	1个孔	2％醋酸纤维素溶液，含0.2％聚乙二醇-1500	增重5％	增重5％	1个孔	增重5％

[制备方法]

片芯：将处方量的药物与渗透压物质、交联PVP过筛混合均匀，用PVP(K30)乙醇溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，在40℃烘箱中干燥，20目筛整粒，干颗粒加润滑剂硬脂酸镁压成片芯。

包衣：将醋酸纤维素与聚乙二醇-1500溶解于丙酮-乙醇的混合溶媒中，其中醋酸纤维素浓度为2％，聚乙二醇-1500浓度为0.2％。用包衣锅包衣法对片心进行包衣，包衣增重约为5％。然后在包衣片一侧用激光方法制备一释药小孔，即得尼卡地平渗透泵控释片。

[释放度测定方法]

照释放度测定法(中国药典2000版二部附录XD第一法)，以900ml水为溶剂，采用溶出度测定法(中国药典2000版二部附录XC第-法，转篮法)的装置，分别于不同时间取样，过滤，紫外法测定吸收值，计算累积释放度。

[测定结果]

以乳糖和甘露醇为渗透压物质(处方1、处方2)，24小时释药小于10％。而以柠檬酸为渗透压物质，12小时释药达90％以上。释药曲线见附图1、附图2、附图3。

实施例6：盐酸尼卡地平渗透泵控释片制备及测定一柠檬酸组合物增溶与固体分散体增溶比较)

[处方组成]

片芯	原辅料	处方用量(mg/片)
		处方用量(mg/片)		处方1	处方2
		盐酸尼卡地平	20	处方1	处方2	--
	盐酸尼卡地平/泊洛沙姆分散体(1∶5)	盐酸尼卡地平	20	--	100(相当于药物20)	--
	盐酸尼卡地平/泊洛沙姆分散体(1∶5)	柠檬酸	280	--	100(相当于药物20)	--
	乳糖	柠檬酸	280	--	280	--
	乳糖	交联PVP	4.6	--	280	4.6
	8％PVP_K30乙醇溶液	交联PVP	4.6	适量	适量	4.6
	8％PVP_K30乙醇溶液	硬脂酸镁	2.7	适量	适量	2.7
	包衣	硬脂酸镁	2.7	2％醋酸纤维素溶液，含0.2％聚乙二醇-1500	增重5％	2.7	增重5％
释药孔	包衣	激光打孔	1个孔	2％醋酸纤维素溶液，含0.2％聚乙二醇-1500	增重5％		增重5％

制备方法及释放度测定同实施例5。

[测定结果]24小时处方1释药达90％以上，而处方2释药仅60％。见附图4和5。

实施例7：盐酸尼卡地平渗透泵控释片制备及测定(柠檬酸/乳糖作为联合渗透压物质)

[处方组成]

片芯	原辅料	处方用量(mg/片)
	原辅料	处方用量(mg/片)	盐酸尼卡地平	20
	柠檬酸∶乳糖	240∶80	盐酸尼卡地平	20
	柠檬酸∶乳糖	240∶80	交联PVP	4.6
	8％PVP_K30乙醇溶液	适量	交联PVP	4.6
	8％PVP_K30乙醇溶液	适量	硬脂酸镁	2.7
	包衣	2％醋酸纤维素溶液，含0.2％聚乙二醇-1500	硬脂酸镁	2.7	增重5％
释药孔	包衣	2％醋酸纤维素溶液，含0.2％聚乙二醇-1500	激光打孔	1个孔	增重5％

制备方法及释放度测定同实施例5。

[测定结果]见附图6。

Claims

1、难溶性药物组合物渗透泵控释制剂，其特征在于，该制剂由片芯、半透膜及释药孔三部分组成，其中的片芯包含难溶性药物和有机酸类物质。

2、根据权利要求1所述的渗透泵控释制剂，其特征在于，片芯中难溶性药物与有机酸类物质的重量比为1∶0.5至1∶200，优选1∶0.5至1∶50，更优选1∶0.5至1∶20。

3、根据权利要求1或2所述的渗透泵控释制剂，其特征在于，其中的难溶性药物选自尼卡地平、硝苯地平、非洛地平、布洛芬、酮基布洛芬、吡格列酮、罗格列酮、联苯双酯、双环醇、草乌甲素及其可药用盐。

4、根据权利要求1或2所述的渗透泵控释制剂，其特征在于，有机酸类物质选自柠檬酸、琥珀酸、胆酸、卵磷脂、去氧胆酸等，其中优选柠檬酸。

5、根据权利要求1或2的渗透泵控释制剂，其特征在于，片芯进一步含有选自辅助渗透压促进剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂和润滑剂等的其他赋形剂。

6、根据权利要求5的渗透泵控释制剂，其特征在于，辅助渗透压促进剂选自乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、NaCl、KCL、CaCl₂、K₂SO₄或其混合物，优选乳糖和甘露醇。

7、根据权利要求1或2所述的渗透泵控释制剂，其特征在于，其中的半透膜由成膜材料和适量增塑剂或致孔剂组成。

8、根据权利要求7所述的渗透泵控释制剂，其特征在于，成膜材料选自醋酸纤维素，乙基纤维素，甲基纤维素，丙烯酸树脂，醋酸纤维素酞酸酯，羟丙甲基纤维素酞酸酯，聚乙烯醇或其混合物，优选醋酸纤维素。

9、根据权利要求7所述的渗透泵控释制剂，其特征在于，其中的增塑剂选自甘油、丙二醇，分子量为200-80000的聚乙二醇，柠檬酸三乙酯，甘油三酯，邻苯二甲酸酯，优选聚乙二醇。

10、权利要求1所述的渗透泵控释制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

a)将难溶性药物与有机酸类物质混合，任选地加入适量其他赋形剂；

b)直接压片或制粒后压制片芯；

c)外包半透膜，并通过激光或机械打孔。