CN1270701C - 醋酸地塞米松粘贴片及其制备 - Google Patents
醋酸地塞米松粘贴片及其制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种抗口腔溃疡药物醋酸地塞米松口腔粘贴片及其制备方法。该粘贴片剂分为两层，一侧为含药的粘附层；另一层为不溶于水的保护层，以减少药物向口腔粘膜的对侧的溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜之间的双向粘附，尽量使药物向溃疡面渗入和减少在口腔中的不适感。
Description
本发明涉及一种抗口腔溃疡药物醋酸地塞米松口腔粘贴片及其制备方法。
口腔溃疡是常见病、多发病之一，虽非十分严重，但病程长，难以治愈，影响进食甚至说话，其发病率占口腔门诊总病例的10-15％。众多患者极希望有一种使用方便、疗效好的药物剂型。
目前，治疗口腔溃疡的药物有几种，中药有锡类散、冰硼散等散剂，但这种剂型使用时不便，而且即使将其涂于患处，也很快随唾液而流失，限制了其作用的发挥。西药有含漱剂、金霉素油膏及一些药物的膜剂。含漱剂作用时间更短；油膏难于涂上患处；膜剂虽可贴于溃疡面，但一般在5分钟左右即溶解消失，尚不够理想。
国内已生产的用于口腔溃疡的药物膜剂有谷固醇膜(黄河药厂)，利福平膜(北京第六制药厂)，溶菌酶膜(武汉生物药厂)，克霉唑膜、蜂皇浆膜(武汉第三制药厂)，地塞米松中西药复方口腔溃疡膜，规格为25cm2含地塞米松0.187mg，50cm2含0.374mg(安徽省药品标准)。以上膜剂均以聚乙烯醇或羧甲基纤维素钠为膜材料的单层膜剂，在口腔中保留时间一般不超过5分钟，不能有更长的持续时间。国内用于口腔溃疡的粘贴片有甲硝唑口腔溃疡粘贴单层片，能较长时间粘贴在口腔中，但厚度较大，有不适感及有双向粘附的缺点。Pharm.Int.，6，196-200，1985报道了日本在八十年代推出的一种含曲安缩松(triamcinolone acetonide)的双层口腔溃疡粘贴片商品，商品名为AFTACH。含药层厚0.4mm，以卡波普和羟丙基纤维素为粘贴剂；背衬层厚0.7mm，以乳糖为基质，能较长时间地粘贴在口腔中。
日本救急药品工业株式会社在九十年代推出一种含曲安缩松的双层膜剂，商品名为WAPLON-P。总厚度为0.16mm，直径为12mm，保护层为羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯，粘贴层基质为羟丙甲基纤维素及PVP。该品在口腔中可停留约30分钟。
英国专利(1279214)介绍了一种海藻酸钠和海藻酸钙的双层膜剂，药物为二性霉素，用于治疗口腔溃疡。
J.Pharm.Sci.，73，548-552，1989报道了用部分中和的甲基丙烯酸为基质的口腔粘贴膜治疗口腔粘膜损害。
J.Clin.Pharm.Ther.，14，153-158，1989报道了用高分子CMC-Na制成的粘附片剂倍他米松为主药，能维持四小时之久。
J.Pharm.Sci.，79，116-119，1990报道了口腔粘贴的片剂，其材料HPC和Carbopol的应用
J.Control Rel.，6，123-131，1987报道了口腔三层粘贴片，在口腔中长时间输送可的松类激素。
Int.J.Pharmaceut，49，231-240，1989报道了含背膜的水凝胶粘贴膜
Int.J.Pharmaceut，49，231-240，1989报道了一种双层口腔粘贴膜，一层为不透性背膜，一层为含激素的水凝胶。
目前尚无使用醋酸地塞米松制成一层为含药的粘附层；另一层为不溶于水的保护层的双层口腔粘贴片剂的报道。
醋酸地塞米松为一种肾上腺素皮质激素，具有抗炎作用，临床上被广泛应用。
作为对口腔溃疡有效的药物，使用新技术将其制成双层粘贴片剂，可以克服以往剂型的缺点，本发明提供的醋酸地塞米松双层片剂，一侧为含药的粘附层；另一层为不溶于水的保护层，以减少药物向口腔粘膜的对侧的溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜之间的双向粘附，尽量使药物向溃疡面渗入和减少在口腔中的不适感。药物选用口腔溃疡治疗常用的地塞米松，因为激素是治疗口腔粘膜疾病最有效、最常见的药物，采用本剂型可以较长时间粘贴在创面，使局部有较高的、较长时间的浓度而获得较好的疗效，从而可使用较口服为低的剂量以减轻全身副作用。
本发明的醋酸地塞米松口腔粘贴片剂，该片剂分为两层，含药的粘附层和不溶于水的保护层，含药的粘附层含有醋酸地塞米松0.05-5毫克，优选的为0.1-1毫克，以及适量的卡波普、糊精，不溶于水的保护层由丙烯酸树脂，二氧化钛，色素，邻苯二甲酸二辛酯组成。
本发明的醋酸地塞米松口腔粘贴片剂，其中含药的粘附层含有醋酸地塞米松0.3毫克，卡波普10毫克、糊精30毫克，硬脂酸镁0.03毫克，不溶于水的保护层含有丙烯酸树脂4毫克，二氧化钛1毫克，黄色素1毫克，邻苯二甲酸二辛酯0.8毫克。
本发明的醋酸地塞米松双层粘贴片剂，一层为可溶性高分子组成含药的粘贴层，另一层为不溶性高分子组成的不含药的保护层。本品处方经筛选，以卡波普(Carbopol)为生物粘附剂，糊精为填充剂，制成的双层片剂。本发明的片剂的醋酸地塞米松剂量为0.01-5毫克，最佳剂量为参照安徽省药品标准1987年版口腔溃疡膜每片含醋酸地塞米松0.3mg，
本发明的醋酸地塞米松双层粘贴片剂通过如下方法制备：
将醋酸地塞米松溶解，与糊精混合后制粒，加入卡波普(Carbopol)和硬脂酸镁混匀后压片，再通过喷膜机将含有丙烯酸树脂、邻苯二甲酸二辛酯和色素的溶液喷涂于药片表面制成保护层。
对本发明的产品通过光照(2500LUX)、高温(40℃、60℃、80℃、高湿(RH75％、92.5％)、室温空气各10天的影响因素试验，加速试验(40℃、RH75％)三个月和室温留样24个月的稳定性考察，其含药层性状、有关物质、溶解性、含量等均无明显变化。
本发明的产品作用系通过粘膜吸收，以鸡肫囊为生物膜的模型，观察主药能否通过粘膜吸收并与醋酸地塞米松片做比较，结果本品5小时透过粘膜量约为标识量的57％，普通片剂为44％。
本发明的产品参照日本粘贴剂的粘膜刺激试验方法，观察本品对家兔口腔粘膜的刺激作用，结果显示：本品与赋形剂对照级(空白粘贴片)，1天给药组与14天给药组，于给药后1小时，24小时肉眼观察兔上唇粘膜，结果无明显充血和水肿现象，病理组织学检查与对照组比较未见粘膜形态结构异常。
本发明产品用于治疗复发性口疮、扁平苔藓、放疗性粘膜炎，进行过共计289例病人的临床实验，实验采用随机单盲法，试验组(醋酸地塞米松粘贴片)191例，对照组(安慰组)98例，剂量：一次1片(0.3mg/片)，一日4次。疗程：复发性口疮：4天，扁平苔藓及放疗性粘膜炎均14天。结果：试验组与对照组总有效率分别为96.32％与31.32％。其中复发性口疮有效率分别为96.91％和38.46％，扁平苔藓有效率分别为92.59％与19.23％，放疗性粘膜炎有效率分别为97.5％和30.0％。经统计学处理，P＜0.0001，显示试验组具有显著的疗效。以下实施例用于描述本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例一：
制备醋酸地塞米松粘贴片(1000片)
醋酸地塞米松 0.30克
卡波普 10.00克
糊精 30.00克
硬脂酸镁 0.03克
丙烯酸II树脂 4克
二氧化钛 1克
黄色素 1克
邻苯二甲酸二辛酯 0.8克
工艺：
醋酸地塞米松用5ml无水乙醇溶解后，加入到过100目筛的糊精中充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100目筛的卡波普、硬脂酸镁充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得，每片重约50mg，含醋酸地塞米松0.30mg。
将丙烯酸II树脂4.0克用95％乙醇95ml溶解，加入邻苯二甲酸二辛酯0.8克、二氧化钛1.0克、黄色素1.0克研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。
实施例二：
制备醋酸地塞米松粘贴片(1000片)
醋酸地塞米松 0.05克
卡波普 10.00克
糊精 30.00克
硬脂酸镁 0.03克
丙烯酸树脂 4克
二氧化钛 1克
黄色素 1克
邻苯二甲酸二辛酯 0.8克
工艺：
醋酸地塞米松用5ml无水乙醇溶解后，加入到过100目筛的糊精中充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100目筛的卡波普、硬脂酸镁充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得，每片重约50mg，含醋酸地塞米松0.30mg。
将丙烯酸树脂4.0克用95％乙醇95ml溶解，加入邻苯二甲酸二辛酯0.8克、二氧化钛1.0克、黄色素1.0克研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。
实施例三：
制备醋酸地塞米松粘贴片(1000片)
醋酸地塞米松 5克
卡波普 10.00克
糊精 30.00克
硬脂酸镁 0.03克
丙烯酸树脂 4克
二氧化钛 1克
黄色素 1克
邻苯二甲酸二辛酯 0.8克
工艺：
醋酸地塞米松用10ml无水乙醇溶解后，加入到过100目筛的糊精中充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100目筛的卡波普、硬脂酸镁充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得，每片重约50mg，含醋酸地塞米松0.30mg。
将丙烯酸树脂4.0克用95％乙醇95ml溶解，加入邻苯二甲酸二辛酯0.8克、二氧化钛1.0克、黄色素1.0克研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。
Claims (7)
1.醋酸地塞米松口腔粘贴片剂，该片剂分为两层，含药的粘附层和不溶于水的保护层，含药的粘附层含有醋酸地塞米松0.05-5毫克，以及适量的卡波普、糊精，不溶于水的保护层由丙烯酸树脂，二氧化钛，色素，邻苯二甲酸二辛酯组成。
2.权利要求1的醋酸地塞米松口腔粘贴片剂，其中的醋酸地塞米松含量为0.1-1毫克。
3.权利要求1的醋酸地塞米松口腔粘贴片剂，其中的醋酸地塞米松含量为0.3毫克。
4.权利要求1的醋酸地塞米松口腔粘贴片剂，其中含药的粘附层含有醋酸地塞米松0.3毫克，卡波普10毫克、糊精30毫克，硬脂酸镁0.03毫克，不溶于水的保护层含有丙烯酸树脂4毫克，二氧化钛1毫克，黄色素1毫克，邻苯二甲酸二辛酯0.8毫克。
5.权利要求1的醋酸地塞米松口腔粘贴片剂的制备方法，其特征在于：
将醋酸地塞米松溶解，与糊精混合后制粒，加入卡波普(Carbopol)和硬脂酸镁混匀后压片，再将含有丙烯酸树脂、邻苯二甲酸二辛酯、二氧化肽和色素的溶液喷涂于药片表面。
6.权利要求5的醋酸地塞米松口腔粘贴片剂的制备方法，将醋酸地塞米松溶解的溶剂为无水乙醇。
7.权利要求5的醋酸地塞米松口腔粘贴片剂的制备方法，其中的色素为黄色素。
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