CN115252567A - 非布司他渗透泵缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请属于药物技术领域，尤其涉及一种非布司他渗透泵缓释片及其制备方法。其中，非布司他渗透泵缓释片包括片芯和包覆在所述片芯表面的包衣层；其中，所述片芯包括原料组分：非布司他50份、稀释剂60～120份、黏合剂5～20份、渗透压促进剂15～35份、pH调节剂15～35份、崩解剂2～20份和润滑剂1～4份；所述包衣层包括原料组分：成膜材料2～10份、致孔剂8～16份和增塑剂20～40份。本申请非布司他渗透泵缓释片，通过各原料组分的协同作用，增加了非布司他的在水中的溶解度，缩小甚至消除非布司他药时曲线的波动幅度，实现非布司他在体内的近零级释放，提高药物的安全性，降低不良反应发生率。

Description

非布司他渗透泵缓释片及其制备方法
技术领域
本申请属于药物技术领域，尤其涉及一种非布司他渗透泵缓释片及其制备方法。
背景技术
高尿酸血症(Hyperuricemia.HUA)是一类嘌呤代谢性疾病。由于尿酸盐在血液中的饱和度为420μmol/L，并不受性别影响，且超过此值尿酸盐可析出造成组织沉积。因此，无论男女性别，非同日2次血尿酸水平超过420μmol/L，即定义为高尿酸血症。HUA发病率高，除可引起痛风外，还与肾脏、心血管、脑卒中、代谢综合征等多系统疾病发生发展密切相关。高尿酸血症系嘌呤代谢障碍的慢性疾病，需要长期控制血尿酸水平至420μmol/L以下，方可确保尿酸盐不知析出结晶，诱发痛风性关节炎，损伤关节、肾脏等重要脏器。
非布司他是一种全新的高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风。该药物可以有效的降低高尿酸血症痛风患者血液中的尿酸水平，在临床研究中已经证明了该产品的安全性和有效性，而且在中、重度肝肾功能不全的患者中也不需要进行剂量调整。
已有的非布司他普通制剂最常见的不良反应有肝功能紊乱、恶心、关节痛和皮疹。普通制剂在溶出时45min的溶出度不小于80％，具有突释效应，导致吸收较快，血药浓度上升迅速，从而增加了不良反应的发生率。如何解决突释效应，提供一种缓控释制剂则是本发明所面临的课题。
口服缓释和控释制剂的研究与开发是当前医药工业发展的一个重要方向。其中利用渗透压原理制成的口服渗透泵控释片，其释放符合零级释药动力学，延长药物在血中的维持时间，避免血药浓度较大的波动，最大限度消除药物的突释效应。考虑到生产条件的限制和可操作性，选用能够避免激光打孔的微孔型渗透泵控释片作为非布司他渗透泵控制剂型。然而，非布司他的溶解度较小，在酸性条件下几乎不溶，中性条件下极微溶解，碱性条件下微溶，其油水分配系数较高。在片芯微环境中难以形成较高的浓度和渗透压来维持有效的释药速度，或者要维持持久恒定的释药速率需要大量的渗透压促进剂。药物在片芯中难以形成均一溶液，药物难以溶出，达到恒速控释的目的。提高其溶解度是改进其释药速率的主要途径，因此，本发明于片芯中加入pH调节剂，提高非布司他的溶解度，使其渗透泵控释片更容易达到零级释药动力学。
发明内容
本申请的目的在于提供一种非布司他渗透泵缓释片及其制备方法，旨在一定程度上解决现有非布司他溶解度低，在药物中释药速率不均衡，突释效应容易引起患者不良反应的问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种非布司他渗透泵缓释片，所述非布司他渗透泵缓释片包括片芯和包覆在所述片芯表面的包衣层；其中，
所述片芯包括原料组分：非布司他50份、稀释剂60～120份、黏合剂5～20份、渗透压促进剂15～35份、pH调节剂15～35份、崩解剂2～20份和润滑剂1～4份；
所述包衣层包括原料组分：成膜材料2～10份、致孔剂8～16份和增塑剂20～40份。
第二方面，本申请提供一种非布司他渗透泵缓释片的制备方法，包括以下步骤：
将非布司他50份、稀释剂60～120份、黏合剂5～20份、渗透压促进剂15～35份、pH调节剂15～35份、崩解剂2～20份和润滑剂1～4份进行混合处理，制成片芯；
将成膜材料2～10份、致孔剂8～16份和增塑剂20～40份溶解到溶剂中，制成包衣液；
采用所述包衣液对所述片芯进行包衣处理，得到非布司他渗透泵控释片。
本申请第一方面提供的非布司他渗透泵缓释片包括片芯和包覆在所述片芯表面的包衣层，通过在片芯中添加pH调节剂增加非布司他的在水中的溶解度，缩小甚至消除非布司他药时曲线的波动幅度，实现非布司他在体内的近零级释放，提高药物的安全性，降低不良反应发生率。另外，包衣层中成膜材料有利于提高包衣层的稳定性，致孔剂具有水溶性，与溶出介质接触时会溶解，使包衣层形成疏松的海绵状微小孔洞，片芯药物从这些微小孔洞中被释放出来，提高药物的缓释效果。另外，增塑剂能够提高包衣材料的成膜性能，加强其刚性、柔韧度和机械强度，以获得优良的控释性能的包衣层。通过包衣层的包覆可使药物释放曲线的药物释放曲线更加接近于零级释药动力学。
本申请第二方面提供的非布司他渗透泵缓释片的制备方法，制备工艺简单，条件温和，适用于工业化大规模生产和应用。制备的非布司他渗透泵缓释片，通过各原料组分的协同作用，增加了非布司他的在水中的溶解度，缩小甚至消除非布司他药时曲线的波动幅度，实现非布司他在体内的近零级释放，提高药物的安全性，降低不良反应发生率。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请实施例提供的非布司他渗透泵缓释片的制备方法的流程示意图；
图2是本申请实施例1提供的非布司他渗透泵缓释片的释放度曲线图；
图3是本申请实施例2提供的非布司他渗透泵缓释片的释放度曲线图；
图4是本申请实施例3提供的非布司他渗透泵缓释片的释放度曲线图；
图5是本申请实施例4提供的非布司他渗透泵缓释片的释放度曲线图；
图6是本申请实施例5提供的非布司他渗透泵缓释片的释放度曲线图；
图7是本申请实施例6提供的非布司他渗透泵缓释片的释放度曲线图；
图8是本申请实施例7提供的非布司他渗透泵缓释片的释放度曲线图；
图9是本申请对比例1提供的非布司他渗透泵缓释片的释放度曲线图；
图10是本申请对比例2提供的非布司他渗透泵缓释片的释放度曲线图；
图11是本申请对比例3提供的非布司他渗透泵缓释片的释放度曲线图。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a，b或c中的至少一项(个)”，或，“a，b和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a，b，c，a-b(即a和b)，a-c，b-c，或a-b-c，其中a，b，c分别可以是单个，也可以是多个。
应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请说明书实施例中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请说明书实施例相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请说明书实施例公开的范围之内。具体地，本申请说明书实施例中的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
本申请实施例第一方面提供一种非布司他渗透泵缓释片，非布司他渗透泵缓释片包括片芯和包覆在片芯表面的包衣层；其中，
片芯包括原料组分：非布司他50份、稀释剂60～120份、黏合剂5～20份、渗透压促进剂15～35份、pH调节剂15～35份、崩解剂2～20份和润滑剂1～4份；
包衣层包括原料组分：成膜材料2～10份、致孔剂8～16份和增塑剂20～40份。
本申请实施例第一方面提供的非布司他渗透泵缓释片包括片芯和包覆在片芯表面的包衣层，其中，片芯包括非布司他50份、稀释剂60～120份、黏合剂5～20份、渗透压促进剂15～35份、pH调节剂15～35份、崩解剂2～20份和润滑剂1～4份等原料组分，通过在片芯中添加pH调节剂增加非布司他的在水中的溶解度，缩小甚至消除非布司他药时曲线的波动幅度，实现非布司他在体内的近零级释放，提高药物的安全性，降低不良反应发生率。另外，包衣层包括成膜材料2～10份、致孔剂8～16份和增塑剂20～40份，其中成膜材料有利于提高包衣层的稳定性，致孔剂具有水溶性，与溶出介质接触时会溶解，使包衣层形成疏松的海绵状微小孔洞，片芯药物从这些微小孔洞中被释放出来，提高药物的缓释效果。另外，增塑剂能够提高包衣材料的成膜性能，加强其刚性、柔韧度和机械强度，以获得优良的控释性能的包衣层。通过包衣层的包覆可使药物释放曲线的药物释放曲线更加接近于零级释药动力学。
在一些实施例中，pH调节剂选自碱式碳酸镁、亚硫酸钠、醋酸钠中的至少一种。本申请实施例pH调节剂对非布司他的溶出具有显著的影响。片芯中的非布司他与pH调节剂在水分进入片芯后，反应成盐，不仅加大了非布司他的溶解性，而且也促进了包衣膜内的渗透压，对药物的释放产生促进作用。另外，这些pH调节剂还可以在胃酸的作用下产生二氧化碳气泡，部分气泡通过包衣膜上致孔剂形成的微孔排出，疏通微孔，协同致孔剂在包衣层中产生更丰富且细微的孔洞，增加包衣层的通透性，改善非布司他的释放行为，更有助于药物的释放。非布司他渗透泵缓释片的片芯中pH调节剂15～35份的添加量，能够有效提高非布司他的溶解，促进非布司他的释放效果。若pH调节剂添加量过多，则会破坏非布司他渗透泵缓释片的稳定性。在一些优选实施例中，pH调节剂选自碱式碳酸镁，碱式碳酸镁为弱碱盐，非布司他是一种弱酸型难溶性药物，加入碱式碳酸镁，亚硫酸钠等弱碱性盐作为pH调节剂，可以加快其溶出。
在一些实施例中，稀释剂包括葡萄糖结合剂、聚维酮K30、麦芽糊精、蔗糖粉、可压性淀粉中的至少一种；这些稀释剂既起到稀释主药和填充作用，又可以起到成型作用。非布司他渗透泵缓释片的片芯中稀释剂60～120份的用量确保了片芯的成型效果，若葡萄糖结合剂等稀释剂用量过大，会影响到颗粒的可压性，还会引起变色。在一些优选实施例中，稀释剂选自葡萄糖结合剂，葡萄糖结合剂易溶水，无嗅，味微甜，性质稳定，可改善物料的流动性和可压性，可使片面光洁，使其具备良好的流动性。还可避免使用助流剂，系粉末直接压片辅料，由于葡萄糖结合剂本身具有渗透压促进剂的作用，因此选用60～120份合适比例的葡萄糖结合剂作为稀释剂对非布司他药物溶出释放的影响具有重要意义。
在一些实施例中，黏合剂包括纤维醋法酯、羟丙纤维素、交联聚维酮、糊精、乳糖中的至少一种；这些黏合剂可制成水溶液、或者是醇溶液，制成液体黏合剂后，将各辅料与主药黏合在一起，有利于压制成片芯，提高片芯的结构稳定性。非布司他渗透泵缓释片的片芯中黏合剂5～20份的用量确保了片芯的成型效果。在一些优选实施例中，黏合剂选用纤维醋法酯，不仅可以用于湿法制粒，还可用于粉末直接压片，应用灵活方便。
在一些实施例中，渗透压促进剂包括硫酸钠、甘露醇、氯化钠、乳糖、磷酸钠、蔗糖中的至少一种；这些渗透压促进剂可在半透膜内形成高渗透压，促使半透膜外的消化液快速进入半透膜内溶解主药，形成溶液，通过包衣层的孔洞释放出来。非布司他渗透泵缓释片的片芯中渗透压促进剂15～35份的添加量充分确保了对片芯中非布司他药物的渗透释放稳定性的促进作用。在一些优选实施例中，渗透压促进剂选用氯化钠，氯化钠与葡萄糖结合剂等稀释剂配伍共同用作渗透压促进剂，可更好的调控非布司他药物的缓释效果。
在一些实施例中，崩解剂选自聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的至少一种；这些崩解剂能够促使片芯在包衣层半透膜内崩解成碎屑，使促渗剂通过半透膜进入膜内的消化液，形成高渗溶液。非布司他渗透泵缓释片的片芯中崩解剂2～20份的添加量既有利于促进片芯中非布司他崩解释放，又有利于维持释药稳定性。在一些优选实施例中，崩解剂优选聚维酮K30。
在一些实施例中，润滑剂选自硬脂酸钠、硬脂富马酸钠中的至少一种，这些润滑剂均能够避免物料在压片时导致黏冲破坏片芯质量以至于无法包衣。在一些优选实施例中，润滑剂选自硬脂酸钠。
在一些实施例中，成膜材料选自醋酸纤维素、乙基醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙酯、羟丙甲纤维素酞酸酯中的至少一种；这些成膜材料均具有无毒，性质稳定，在酸，碱和水溶液中均不溶解等特性，能够对片芯进行包覆，形成稳定的包衣层。在一些具体实施例中，选用羟丙甲纤维素酞酸酯作为成膜材料，对片芯进行包衣，制得片剂，该成膜材料制成的包衣更有利于片芯内药物释放。分析原因在于，羟丙甲纤维素酞酸酯具有更好的成膜性，且羟丙甲纤维素酞酸酯拥有比乙烯丙烯酸更好的通透性，更利于水分的透过。
在一些实施例中，致孔剂选自木糖醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、山梨醇中的至少一种。本申请实施例在非布司他渗透泵缓释片中，包衣膜上的微孔的大小和数目对药物的释放速度和总量有决定性作用，而这些微孔则是通过包衣膜上的水溶性物质致孔剂在溶出介质与之相接触时，致孔剂溶解，使膜形成疏松的海绵状微小孔洞，药物从这些微小孔洞中被释放出来。这些致孔剂在包衣层半透膜接触到消化液后，其中的致孔剂快速溶解，在包衣层半透膜上造成均匀密布的细小孔洞，可使消化液通过孔洞进入半透膜，促使片芯崩解，继而形成高渗溶液，药物通过孔洞释放出来。在一些优选实施例中，致孔剂选自木糖醇，木糖醇类在水中的溶解速度更快，形成的孔洞多而密集，且显示出显著的恒速释药特征，220nm以上几乎没有紫外吸收，也没有可见光吸收，只有在低波长范围内有末端紫外吸收，且响应值很低，对药物的检测没有任何干扰。使药物释放均匀而且数量也最多，可实现近零级释放。
在一些实施例中，增塑剂选自枸橼酸三乙酯(即柠檬酸三乙酯)、邻苯二甲酸二甲酯、甘油三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇中的至少一种。羟丙甲纤维素酞酸酯等成膜材料单独应用在包衣膜时，形成的包衣膜大部分会存在刚性较差，较脆，易破裂，为了改良包衣膜的性能，常常在包衣液中添加增塑剂提高包衣材料的成膜性能，加强其刚性，柔韧度和机械强度，以获得优良的控释性能的包衣膜。本申请实施例这些增塑剂加入到半透膜包衣材料中，可改善包衣层半透膜的塑性变形性能，避免半透膜成膜后出现龟裂，导致成膜失败，无法是非布司他实现均匀恒速零级释放。在一些实施例中，增塑剂选自枸橼酸三乙酯，与羟丙甲纤维素酞酸酯等成膜材料有良好的相容性，可使药物释放曲线的药物释放曲线更加接近于零级释药动力学。
在一些实施例中，非布司他渗透泵缓释片中，片芯包括原料组分：非布司他50份、葡萄糖粘合剂60～120份、羟丙甲纤维素5～20份、可压性淀粉15～35份、氯化钠15～35份、碱式碳酸镁15～35份、聚维酮K30 2～20份和硬脂酸钠1～4份；包衣层包括原料组分：枸橼酸三乙酯2～10份、木糖醇8～16份和羟丙甲纤维素酞酸酯20～40份。本申请实施例该配方的非布司他渗透泵缓释片，通过在片芯中添加pH调节剂增加非布司他的在水中的溶解度，缩小甚至消除非布司他药时曲线的波动幅度，实现非布司他在体内的近零级释放，提高药物的安全性，降低不良反应发生率。本申请非布司他渗透泵缓释片可改善非布司他因正常口服引起的血药浓度大幅度波动，使非布司他血药浓度更加平稳。通过提高弱酸性药物非布司他的溶解度，在渗透压促进剂的作用下，通过半透膜因致孔剂产生的均匀分散密布的孔洞均匀释放入消化液进入血液，得以达到模拟静脉滴注的恒速给药的效果，实现非布司他的体内零级释放，单位时间内释放的非布司他数量趋于恒定。使非布司他均匀恒速释放，从而在减少非布司他的服用次数的条件下也可以维持较为平稳的血药浓度。提高非布司他在体内的生物利用度。
在一些实施例中，非布司他渗透泵缓释片中，片芯和包衣层的质量比为(92～97)：(3～8)；该配比既确保了包衣层对片芯的包覆效果，维持缓释片结构稳定，又有利于非布司他稳定的缓释，实现非布司他的体内零级释放，单位时间内释放的非布司他数量趋于恒定。在一些具体实施例中，非布司他渗透泵缓释片中包衣层的质量百分含量包括但不限于3％、4％、5％、6％、7％或8％等。
本申请非布司他渗透泵缓释片可通过以下实施例方法制得。
如附图1所示，本申请实施例第二方面提供一种非布司他渗透泵缓释片的制备方法，包括以下步骤：
S10.将非布司他50份、稀释剂60～120份、黏合剂5～20份、渗透压促进剂15～35份、pH调节剂15～35份、崩解剂2～20份和润滑剂1～4份进行混合处理，制成片芯；
S20.将成膜材料2～10份、致孔剂8～16份和增塑剂20～40份溶解到溶剂中，制成包衣液；
S30.采用包衣液对片芯进行包衣处理，得到非布司他渗透泵控释片。
本申请实施例第二方面提供的非布司他渗透泵缓释片的制备方法，将非布司他50份、稀释剂60～120份、黏合剂5～20份、渗透压促进剂15～35份、pH调节剂15～35份、崩解剂2～20份和润滑剂1～4份进行混合处理，制成片芯，并将成膜材料2～10份、致孔剂8～16份和增塑剂20～40份溶解到溶剂中，制成包衣液。然后，采用包衣液对片芯进行包衣处理，制得非布司他渗透泵控释片。制备工艺简单，条件温和，适用于工业化大规模生产和应用。制备的非布司他渗透泵缓释片，通过各原料组分的协同作用，增加了非布司他的在水中的溶解度，缩小甚至消除非布司他药时曲线的波动幅度，实现非布司他在体内的近零级释放，提高药物的安全性，降低不良反应发生率。
在一些实施例中，上述步骤S10中，制成片芯的步骤包括：将非布司他、稀释剂、渗透压促进剂、pH调节剂和崩解剂分别过筛后，混合均匀，与黏合剂的水溶液混合制成湿颗粒，干燥后与润滑剂进行混合处理，制片得到片芯。在一些具体实施例中，将非布司他、稀释剂、渗透压促进剂、pH调节剂和崩解剂，分别过100目筛后，将各组分混合均匀，然后加入浓度为10wt％黏合剂的水溶液，制成16目湿颗粒，于70℃～75℃温度下干燥至水分为低于4.6％，冷却至室温，14目整粒，加入润滑剂，混匀，压制成浅弧形片，得到片芯。
在一些实施例中，上述步骤S20中，包衣液的制备包括步骤：将成膜材料、致孔剂和增塑剂与溶剂进行混合处理，得到包衣液。在一些具体实施例中，将成膜材料溶解于溶剂中配置成溶液后，依次加入致孔剂和增塑剂，混合均匀，制成包衣液。
在一些实施例中，溶剂选自二氯乙烷-乙醇、丙酮-水、二氯乙烷-甲醇、乙酸乙酯-乙醇、乙酸乙酯-甲醇、二氯甲烷-2丙醇、丙酮-甲醇中的至少一种混合溶剂。这些溶剂对成膜材料、致孔剂和增塑剂均有较好的溶解性能。在一些具体实施例中，丙酮-水的混合溶液中，丙酮和水的体积比为95:5。
在一些实施例中，上述步骤S30中，包衣处理的步骤包括：将片芯置于包衣机中，控制包衣机转速为2～3转/分钟、进风温度为60℃～70℃，预热至出风温度为40℃～45℃，30分钟，调整包衣机转速7～9转/分钟、进风温度60℃～70℃，喷入包衣液对片芯进行包覆处理，使包衣液均匀分布在片芯上，调整进风温度与喷浆量，确保层层干燥，充分干燥后，即得非布司他渗透泵控释片。
在一些实施例中，稀释剂包括葡萄糖结合剂、聚维酮K30、麦芽糊精、蔗糖粉、可压性淀粉中的至少一种。
在一些实施例中，黏合剂包括纤维醋法酯、羟丙纤维素、交联聚维酮、糊精、乳糖中的至少一种。
在一些实施例中，渗透压促进剂包括硫酸钠、甘露醇、氯化钠、乳糖、磷酸钠、蔗糖中的至少一种。
在一些实施例中，pH调节剂选自碱式碳酸镁、亚硫酸钠、醋酸钠中的至少一种。
在一些实施例中，崩解剂选自聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的至少一种。
在一些实施例中，润滑剂选自硬脂酸钠、硬脂富马酸钠中的至少一种。
在一些实施例中，成膜材料选自醋酸纤维素、乙基醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙酯、羟丙甲纤维素酞酸酯中的至少一种。
在一些实施例中，致孔剂选自木糖醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、山梨醇中的至少一种。
在一些实施例中，增塑剂选自枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇中的至少一种。
在一些实施例中，非布司他渗透泵缓释片中，片芯包括原料组分：非布司他50份、葡萄糖粘合剂60～120份、羟丙甲纤维素5～20份、可压性淀粉15～35份、氯化钠15～35份、碱式碳酸镁15～35份、聚维酮K30 2～20份和硬脂酸钠1～4份；包衣层包括原料组分：枸橼酸三乙酯2～10份、木糖醇8～16份和羟丙甲纤维素酞酸酯20～40份。
在一些实施例中，非布司他渗透泵缓释片中，片芯和包衣层的质量比为(92～97)：(3～8)。
在一些实施例中，非布司他渗透泵缓释片在用户体内达到零级释放。
本申请上述实施例的有益效果在前文均有论述，在此不再赘述。
为使本申请上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本申请实施例非布司他渗透泵缓释片及其制备方法的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
实施例1
一种非布司他渗透泵控释片，其配方如下表1所示:
表1
Figure BDA0003736902380000121
其制备包括步骤：
1、片芯的制备：先将处方量非布司他、葡萄糖结合剂、可压性淀粉、聚维酮K30、氯化钠、碱式碳酸镁，分别过100目筛，混合均匀，加入10％纤维醋法酯水溶液，制成16目湿颗粒，与70℃～75℃干燥至水分为4.3％～4.6％，冷却至室温，14目整粒，加入硬脂酸钠，混匀，压制成9mm浅弧形片。
2、包衣液的制备：取处方量微粉化的枸橼酸三乙酯溶于丙酮-水(95：5)溶液中，依次加入木糖醇分散均匀，加入羟丙甲纤维素酞酸酯，混合均匀，制成含羟丙甲纤维素酞酸酯16％的溶液。
3、包衣处理：将非布司他渗透泵控释片片芯置于高效包衣机中，控制包衣机转速2～3转/分钟、进风温度为60℃～70℃预热至出风温度为40℃～45℃，30分钟，调整包衣机转速7～9转/分钟、进风温度60℃～70℃，均匀喷入包衣液，使包衣液均匀分布在片芯上，调整进风温度与喷浆量，确保层层干燥，充分干燥后，即得非布司他渗透泵控释片，包衣增重5％，即得非布司他渗透泵控释片。
实施例2
一种非布司他渗透泵控释片，其与实施例1的区别在于：将渗透压促进剂氯化钠更换为甘露醇。其他组分以及制备步骤与实施例1相同。具体配方如下表2所示:
表2
Figure BDA0003736902380000131
实施例3
一种非布司他渗透泵控释片，其与实施例1的区别在于：将PH调节剂碱式碳酸镁更换为亚硫酸钠。其他组分以及制备步骤与实施例1相同。具体配方如下表3所示:
表3
Figure BDA0003736902380000141
实施例4
一种非布司他渗透泵控释片，其与实施例1的区别在于：将致孔剂更换为山梨醇。其他组分以及制备步骤与实施例1相同。具体配方如下表4所示:
表4
Figure BDA0003736902380000142
实施例5
一种非布司他渗透泵控释片，其与实施例1的区别在于：将崩解剂聚维酮K30数量减少至15g，葡萄糖结合剂数量增加至100g。其他组分以及制备步骤与实施例1相同。具体配方如下表5所示:
表5
Figure BDA0003736902380000151
实施例6
一种非布司他渗透泵控释片，其与实施例1的区别在于：将渗透压促进剂氯化钠数量减少至15g，葡萄糖结合剂数量增加至100g。其他组分以及制备步骤与实施例1相同。具体配方如下表6所示:
表6
Figure BDA0003736902380000152
实施例7
一种非布司他渗透泵控释片，其与实施例1的区别在于：将PH调节剂碱式碳酸镁减少至15g，葡萄糖结合剂增加至100g。其他组分以及制备步骤与实施例1相同。具体配方如下表7所示:
表7
Figure BDA0003736902380000161
对比例1
一种非布司他渗透泵控释片，其与实施例1的区别在于：去掉实施例1处方中的PH调节剂碱式碳酸镁，稀释剂可压性淀粉数量增加至50g。其他组分以及制备步骤与实施例1相同。具体配方如下表8所示:
表8
Figure BDA0003736902380000162
对比例2
一种非布司他渗透泵控释片，其与实施例1的区别在于：葡萄糖结合剂数量减少至50g，可压性淀粉数量增加至65g。其他组分以及制备步骤与实施例1相同。具体配方如下表9所示:
表9
Figure BDA0003736902380000171
对比例3
一种非布司他渗透泵控释片，其与实施例1的区别在于：将致孔剂木糖醇减少至4g，葡萄糖结合剂增加至98g。其他组分以及制备步骤与实施例1相同。具体配方如下表10所示:
表10
Figure BDA0003736902380000172
进一步的，为了验证本申请实施例的进步性，对各实施例和对比例分别进行如下性能测试：
1、体外释放度测定
选用溶出介质为磷酸盐缓冲液(pH6.8)(取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得)，溶出介质体积为900ml，使用桨法且转速为50rpm，溶出介质温度保持37℃±0.5℃，在lh，2h，3h，4h，6h，8h，10h，12h这8个时间点，每次取样5ml后适当稀释，照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版四部通则)，在314nm的波长处测定吸光度，按C16H16N2O3S的吸收系数
Figure BDA0003736902380000181
为754计算累积溶出度。
其中，实施例1的释放度曲线如附图2所示，实施例2的释放度曲线如附图3所示，实施例3的释放度曲线如附图4所示，实施例4的释放度曲线如附图5所示，实施例5的释放度曲线如附图6所示，实施例6的释放度曲线如附图7所示，实施例7的释放度曲线如附图8所示，对比例1的释放度曲线如附图9所示，对比例2的释放度曲线如附图10所示，对比例3的释放度曲线如附图11所示。其中，相关系数是释放度曲线的线性指标，而释放度是衡量非布司他渗透泵控释片的重要质量指标。
测试结果如下表11所示：
表11
Figure BDA0003736902380000182
Figure BDA0003736902380000191
由上述测试结果可知，相关系数越高，越接近零级释放，就是单位时间释放量相对接近，零级释放水平越高。控释片性能指标不仅释放度要高，线性水平也要高。实施例1为本申请优选处方，累计释放度回归方程y＝0.146x-0.2013，R2＝0.9911。证实，累计释放度相对较好，释放行为接近于零级释放，基本消除常释片剂的突释效应，使血药浓度更加平稳，药物作用更加安全，为在维持平稳的血药浓度的条件下，降低服用次数提供了可能。其中，实施例2的渗透压促进剂的改变对释放度影响较大，对线性影响不大。实施例3的PH调节剂的改变导致致孔剂产生的微孔无法像碱式碳酸镁一样被其产生的二氧化碳气体疏通，而导致释放度减小，线性未受过大影响。实施例4的致孔剂改变导致微孔数量过少而影响到释放度，但线性影响很小。实施例5崩解剂的减少导致崩解不好，对释放度影响较大，继而影响到释放度线性水平。实施例6渗透压促进剂的减少对释放度影响很大，影响线性很小。实施例7经过12小时的累计释放度才达到47.81％，证实碱式碳酸镁PH调节剂的减少将极大影响到难溶性成分非布司他的溶解和微孔的疏通，进而导致释放的均匀性下降，影响释放度的线性。而对比例1当未添加碱式碳酸镁时，经过12小时的累计释放度才达到13.89％±0.45％。对比例3将致孔剂木糖醇减少至4g，葡萄糖结合剂增加至98g后，经过12小时的累计释放度才达到33.94％±3.12％。对比例2葡萄糖结合剂数量减少至50g，可压性淀粉数量增加至65g后，由于处方中另外加有助溶剂和渗透压促进剂，它们的减少对释放度产生影响，但不会很大，对其相关系数影响较小。
以上仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种非布司他渗透泵缓释片，其特征在于，所述非布司他渗透泵缓释片包括片芯和包覆在所述片芯表面的包衣层；其中，
所述片芯包括原料组分：非布司他50份、稀释剂60～120份、黏合剂5～20份、渗透压促进剂15～35份、pH调节剂15～35份、崩解剂2～20份和润滑剂1～4份；
所述包衣层包括原料组分：成膜材料2～10份、致孔剂8～16份和增塑剂20～40份。
2.如权利要求1所述的非布司他渗透泵缓释片，其特征在于，所述稀释剂包括葡萄糖结合剂、聚维酮K30、麦芽糊精、蔗糖粉、可压性淀粉中的至少一种；
和/或，所述黏合剂包括纤维醋法酯、羟丙纤维素、交联聚维酮、糊精、乳糖中的至少一种；
和/或，所述渗透压促进剂包括硫酸钠、甘露醇、氯化钠、乳糖、磷酸钠、蔗糖中的至少一种；
和/或，所述pH调节剂选自碱式碳酸镁、亚硫酸钠、醋酸钠中的至少一种；
和/或，所述崩解剂选自聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的至少一种；
和/或，所述润滑剂选自硬脂酸钠、硬脂富马酸钠中的至少一种。
3.如权利要求1或2所述的非布司他渗透泵缓释片，其特征在于，所述成膜材料选自醋酸纤维素、乙基醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙酯、羟丙甲纤维素酞酸酯中的至少一种；
和/或，所述致孔剂选自木糖醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、山梨醇中的至少一种；
和/或，所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇中的至少一种。
4.如权利要求3所述的非布司他渗透泵缓释片，其特征在于，所述非布司他渗透泵缓释片中，所述片芯包括原料组分：非布司他50份、葡萄糖粘合剂60～120份、羟丙甲纤维素5～20份、可压性淀粉15～35份、氯化钠15～35份、碱式碳酸镁15～35份、聚维酮K30 2～20份和硬脂酸钠1～4份；所述包衣层包括原料组分：枸橼酸三乙酯2～10份、木糖醇8～16份和羟丙甲纤维素酞酸酯20～40份。
5.如权利要求1、2或4所述的非布司他渗透泵缓释片，其特征在于，所述非布司他渗透泵缓释片中，所述片芯和所述包衣层的质量比为(92～97)：(3～8)；
和/或，所述非布司他渗透泵缓释片在用户体内达到零级释放。
6.一种非布司他渗透泵缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将非布司他50份、稀释剂60～120份、黏合剂5～20份、渗透压促进剂15～35份、pH调节剂15～35份、崩解剂2～20份和润滑剂1～4份进行混合处理，制成片芯；
将成膜材料2～10份、致孔剂8～16份和增塑剂20～40份溶解到溶剂中，制成包衣液；
采用所述包衣液对所述片芯进行包衣处理，得到非布司他渗透泵控释片。
7.如权利要求6所述的非布司他渗透泵缓释片的制备方法，其特征在于，制成所述片芯的步骤包括：将所述非布司他、所述稀释剂、所述渗透压促进剂、所述pH调节剂和所述崩解剂分别过筛后，混合处理，与所述黏合剂的水溶液混合制成湿颗粒，干燥后与所述润滑剂进行混合处理，制片得到所述片芯。
8.如权利要求6或7所述的非布司他渗透泵缓释片的制备方法，其特征在于，所述包衣处理的步骤包括：将所述片芯置于包衣机中，控制包衣机转速为2～3转/分钟、进风温度为60℃～70℃，预热至出风温度为40℃～45℃，30分钟，调整包衣机转速7～9转/分钟、进风温度60℃～70℃，喷入所述包衣液对所述片芯进行包覆处理，即得所述非布司他渗透泵控释片。
9.如权利要求8所述的非布司他渗透泵缓释片的制备方法，其特征在于，所述包衣液的制备包括步骤：将所述成膜材料、所述致孔剂和所述增塑剂与溶剂进行混合处理，得到所述包衣液。
10.如权利要求9所述的非布司他渗透泵缓释片的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯乙烷-乙醇、丙酮-水、二氯乙烷-甲醇、乙酸乙酯-乙醇、乙酸乙酯-甲醇、二氯甲烷-2丙醇、丙酮-甲醇中的至少一种混合溶剂。
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