CN110314150A - 一种替米沙坦风味咀嚼片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种替米沙坦风味咀嚼片，由如下重量百分比的原料制成：替米沙坦10％‑30％、稀释剂20％‑35％、填充剂30％‑45％、碱化剂1％‑10％、崩解剂1％‑10％、粘合剂1％‑5％、矫味剂5％‑20％、包衣剂2％‑5％。本发明采用包衣材料，将含有替米沙坦原料和碱化剂的颗粒进行流化床包衣，提高了替米沙坦在肠道环境的溶解度和生物利用度，并且有效去除犬咀嚼替米沙坦片时的苦味口感和口腔黏膜刺激性。该牛肉风味替米沙坦咀嚼片适口性好，提高了宠物给药的依从性。

Description

一种替米沙坦风味咀嚼片及其制备方法
技术领域
本发明属于兽医药物制剂领域，具体涉及一种替米沙坦风味咀嚼片及其制备方法。
背景技术
家庭伴侣宠物生活条件好且缺乏足够运动，经常出现营养过剩和过度肥胖，由此导致的高血压、心脏病和肾病等心血管系统疾病已成为老年宠物的临床常见病。宠物犬猫充血性心力衰竭和慢性肾病均为进行性发展且不可逆的慢性疾病，一旦发病就意味着心脏和肾脏出现了永久性病理损伤。老年宠物犬猫患病后，如不及时治疗还会发生各种并发症，导致生活质量严重下降，寿命大大缩短，给宠物主人经济和情感上造成很大压力。
替米沙坦是新一代的高血压病治疗药物之一，属于BCS(生物药剂学分类系统)Ⅱ类药物，几乎不溶于水，在胃肠道介于pH 1～7的生理pH值范围内的水性系统中的溶解性极差。为了解决替米沙坦在胃肠道溶解度较小、不易吸收、生物利用度低的问题，文献报道有两种方法：一是将替米沙坦与碱性物质在水或乙醇中反应制成替米沙坦盐，再加入其他辅料制成制剂；二是将替米沙坦与碱性物质直接混合制粒后制成制剂。目前所有文献报道的替米沙坦片剂处方中均含有碱性物质，以增加替米沙坦溶解度和口服生物利用度。
然而按现有方法制备替米沙坦风味咀嚼片，药物经口腔咀嚼后率先进入胃部酸性环境，制剂中的碱性物质会与胃酸发生中和反应，导致替米沙坦溶解度降低，使胃部产生不适感，影响药物在肠道吸收和生物利用度，并且药物经口腔咀嚼过程会加快药物在胃部崩解速度，进一步降低生物利用度。此外，制剂中含有的强碱性物质对口腔黏膜刺激性大，适口性差。
中国专利申请CN101219120A公开了一种替米沙坦分散片，由如下重量比的原料制成：替米沙坦8％～22％、赋形剂10％～25％、助溶剂1％～12％、填充剂45％～65％、崩解剂3％～8％、粘合剂1％～5％、润滑剂1％～5％和助流剂0～5％。该专利使用共聚维酮作为赋形剂，喷雾干燥制得的颗粒疏密度增大，加入填充剂、润滑剂后压片很容易达到片重要求。但是该方法制得的片剂吸湿性强，放置在相对湿度75％条件下，很快吸湿变软，因此所述方法不利于制剂的生产与储存，药物稳定性差。此外，该方法仍没有解决生物利用度差的问题。
中国专利申请CN102512691A公开了包含替米沙坦与β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精的药物组合物，以提高替米沙坦在0.1mol/L盐酸水溶液(模拟人工胃液)中的溶解度。但是，该方法对替米沙坦在水和肠道环境中无增溶作用。另外，β-环糊精复合体的形成使有效载药量受限，且使用β-环糊精收率较低，生产成本高。
美国专利US5215755中描述了一种掩味咀嚼片及其制备方法，其中所述掩味颗粒通过将活性成分和填充剂、崩解剂、润滑剂旋转制粒，并用羟乙基纤维素或羟乙基纤维素和羟丙甲纤维素的混合物包覆，可以起到掩盖活性成分苦味的作用。但是，该方法只能掩盖口腔咀嚼过程中活性成分的苦味，无法解决应用到替米沙坦制备制剂时碱化剂与胃酸中和反应导致替米沙坦溶解度下降、生物利用度低的问题。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种适合犬猫口味的风味咀嚼片剂，保证经口腔咀嚼后有效成分在肠道环境中释放、溶解和吸收，有效提高了药物的生物利用度，并且明显改善药物适口性，提高药物稳定性，保证了给药剂量的准确性。
本发明涉及一种制备替米沙坦风味咀嚼片的方法，其特征在于，所述方法包括：步骤(1)替米沙坦、碱化剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂研磨后分别过80目筛；步骤(2)按比例将所述步骤(1)中过筛的10％-30％w/w替米沙坦、20％-35％w/w稀释剂、1％-10％w/w碱化剂、1％-10％w/w崩解剂混合，用1％-5％w/w粘合剂水溶液制成软材，过40目筛制成颗粒，干燥，过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒和细粉；步骤(3)将所述步骤(2)得到的颗粒用2％-5％w/w包衣剂包衣，然后过40目和60目筛整粒，除去粗颗粒和细粉，得到包衣后颗粒；以及步骤(4)将所述步骤(3)得到的包衣后颗粒与30％-45％w/w填充剂、5％-20％w/w矫味剂混合均匀，压片得到所述替米沙坦风味咀嚼片。
本发明的制备方法工艺简单，适宜于工业大规模生产。
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(1)中的碱化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、葡甲胺和精氨酸的一种或几种。
作为本发明的一种优选实施方式，所述碱化剂为氢氧化钠和葡甲胺。
采用氢氧化钠和葡甲胺作为碱化剂制备替米沙坦颗粒，吸湿性更低，更有利于制剂稳定。
作为本发明的一种进一步优选的实施方式，所述碱化剂中氢氧化钠、葡甲胺重量比为1:7～7:1。
本发明碱化剂中的氢氧化钠、葡甲胺重量比为可以选自1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、2:1、2:1.5、2:2.5、2:3、2:3.5、2:4.5、2:5、2:5.5、2:6.5、2:7、3:1、3:1.5、3:2、3:2.5、3:3.5、3:4、3:4.5、3:5、3:5.5、3:6.5、3:7、4:1、4:1.5、4:3、4:3.5、4:4.5、4:5、4:5.5、4:6.5、4:7、5:1、5:1.5、5:2、5:3、5:3.5、5:4、5:4.5、5:5.5、5:6、5:6.5、5:7、6:1、6:1.5、6:2.5、6:3.5、6:4.5、6:5、6:5.5、6:6.5、6:7、7:1。
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(1)中的所述稀释剂选自微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉糖苷、壳聚糖、磷酸氢钙和磷酸二氢钙中的一种或几种。
作为本发明的一种优选实施方式，所述稀释剂为淀粉糖苷和壳聚糖。
作为本发明的一种进一步优选的实施方式，所述淀粉糖苷和壳聚糖的重量比为1：1-1：6。
本发明稀释剂中淀粉糖苷和壳聚糖的重量比可以选自1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6。
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(1)中的所述填充剂为玉米淀粉。
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(1)中的所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素和聚维酮的一种或几种。
作为本发明的一种优选实施方式，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(3)中的包衣剂选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸树脂、羧甲基乙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
作为本发明的一种优选实施方式，所述步骤(3)中的包衣剂为羧甲基乙级纤维素。
作为本发明的一种更优选实施方式，所述步骤(3)中的包衣剂以20％乙醇-水溶液为包衣溶媒，6％羧甲基乙基纤维素为包衣材料，内含2％月桂酸，2％柠檬酸钠，1％抗坏血酸，2％环糊精。
本发明中，采用含有羧甲基乙基纤维素的水性体系作为包衣剂，将含有替米沙坦原料和碱化剂的颗粒进行流化床包衣，隔绝了碱化剂与口腔黏膜的接触以及与胃酸的中和反应，明显提高了替米沙坦在肠道中的溶解度和生物利用度。
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(1)中的所述矫味剂选自人造鸡肉香精、人造牛肉香精或酵母粉中的一种或几种。
作为本发明的一种优选实施方式，所述矫味剂优选人造牛肉香精。
本发明使用矫味剂改善了药物的适口性，增加了动物的接受程度。
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(2)中的干燥条件为40℃条件下干燥；所述步骤(3)中的包衣为流化床包衣。
本发明还涉及所述方法制备的替米沙坦风味咀嚼片。
本发明通过对辅料的精选以及特殊的包衣液制备工艺，产生了优良的技术效果：
1、使用羧甲基乙基纤维素水性体系进行包衣，在口腔中正常咀嚼以及进入胃部后包衣在替米沙坦颗粒上保持完整，只有进入肠道环境内才释放出活性成分，提高了替米沙坦的溶解度和生物利用度。
2、将含有替米沙坦原料和碱化剂的颗粒进行包衣，有效去除口腔咀嚼时的苦味口感和碱化剂对口腔的刺激性，同时牛肉风味提高适口性，便于临床推广。
3.提高了替米沙坦片剂的稳定性，利于生产质量可控的替米沙坦片。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行说明。
本发明实施例中使用的化学药品如无说明，均为分析纯，均可以商业上获得。
以下通过实施例进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于此。
制备例1
包衣液的制备
配制100ml 20％乙醇-水溶液，加入6g羧甲基乙基纤维素，2g月桂酸，2g柠檬酸钠，1g抗坏血酸，2g环糊精，搅拌均匀，既得包衣液A。
配制100ml 20％乙醇-水溶液，加入6g羟丙基甲基纤维素，2g月桂酸，2g柠檬酸钠，1g抗坏血酸，2g环糊精，搅拌均匀，既得包衣液B。
制备例2
本实施例制备本发明的替米沙坦风味咀嚼片，由如表1中重量百分比的原料制成：
表1本发明替米沙坦风味咀嚼片各组分及其含量
制备方法：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、淀粉糖苷、壳聚糖、玉米淀粉、交联性聚乙烯吡咯烷酮和人造牛肉香精分别过80目筛，按比例取过筛后的替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、淀粉糖苷、壳聚糖、交联性聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用重量百分比浓度为5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过40目筛制粒，在40℃条件下干燥，过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒和细粉，即得颗粒；将上述颗粒用制备例1制备的包衣液A进行流化床包衣，包衣增重5％，然后过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒及细粉，即得包衣后颗粒；将包衣颗粒与玉米淀粉、人造牛肉香精混合，压片。
制备例3
本实施例制备本发明的替米沙坦风味咀嚼片，由如表2重量百分比的原料制成：
表2本发明替米沙坦风味咀嚼片各组分及其含量
制备方法：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、淀粉糖苷、壳聚糖、玉米淀粉、交联性聚乙烯吡咯烷酮和人造牛肉香精分别过80目筛，按比例取过筛后的替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、淀粉糖苷、壳聚糖、交联性聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用重量百分比浓度为5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过40目筛制粒，在40℃条件下干燥，过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒和细粉，即得颗粒；将上述颗粒用制备例1制备的包衣液A进行流化床包衣，包衣增重5％，然后过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒及细粉，即得包衣后颗粒；将包衣颗粒与玉米淀粉、人造牛肉香精混合，压片。
制备例4
本实施例制备本发明的替米沙坦风味咀嚼片，由表3重量百分比的原料制成：
表3本发明替米沙坦风味咀嚼片各组分及其含量
制备方法：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、淀粉糖苷、壳聚糖、玉米淀粉、交联性聚乙烯吡咯烷酮和人造牛肉香精分别过80目筛，按比例取过筛后的替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、淀粉糖苷、壳聚糖、交联性聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用重量百分比浓度为5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过40目筛制粒，在40℃条件下干燥，过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒和细粉，即得颗粒；将上述颗粒用制备例1制备的包衣液A进行流化床包衣，包衣增重5％，然后过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒及细粉，即得包衣后颗粒；将包衣颗粒与玉米淀粉、人造牛肉香精混合，压片。
对比例1：
按照专利CN103800295实施例制备替米沙坦片。
制备方法：
步骤1：称取氢氧化钠、葡甲胺、替米沙坦共同溶于水中；
步骤2：将交联聚维酮、甘露醇、羟丙甲纤维素、硬脂酸钠、玉米淀粉旋转筛混合，得混合物颗粒；
步骤3：将颗粒混合物置于流化床中，配以上溶液得到湿颗粒，然后60℃干燥得到干颗粒；
步骤4：颗粒加入硬脂酸钠混匀后压片即得。
对比例2：
制备方法：
将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、玉米淀粉、交联性聚乙烯吡咯烷酮和人造牛肉香精分别过80目筛，按比例取过筛后的替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、交联性聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用重量百分比浓度为5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过40目筛制粒，在40℃条件下干燥，过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒和细粉，即得颗粒；将上述颗粒用制备例1制备的包衣液A进行流化床包衣，包衣增重5％，然后过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒及细粉，即得包衣后颗粒；将包衣颗粒与玉米淀粉、人造牛肉香精混合，压片。
对比例3：
制备方法：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、淀粉糖苷、壳聚糖、玉米淀粉、交联性聚乙烯吡咯烷酮和人造牛肉香精分别过80目筛，按比例取过筛后的替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、淀粉糖苷、壳聚糖、交联性聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用重量百分比浓度为5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过40目筛制粒，在40℃条件下干燥，过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒和细粉，即得颗粒；将颗粒与玉米淀粉、人造牛肉香精混合，压片。
对比例4：
制备方法：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、淀粉糖苷、壳聚糖、玉米淀粉、交联性聚乙烯吡咯烷酮和人造牛肉香精分别过80目筛，按比例取过筛后的替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、淀粉糖苷、壳聚糖、交联性聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用重量百分比浓度为5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过40目筛制粒，在40℃条件下干燥，过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒和细粉，即得颗粒；将上述颗粒用制备例1中制得的包衣液B为包衣剂进行流化床包衣，包衣增重5％，然后过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒及细粉，即得包衣后颗粒；将包衣颗粒与玉米淀粉、人造牛肉香精混合，压片。
实施例1本发明的替米沙坦沙坦风味咀嚼片稳定性研究
参考中华人共和国农业部第630号公告发布的《兽用化学药物稳定性试验技术指导原则》要求，将制剂置于40℃、75％RH条件下放置6个月进行加速试验，观察制剂性状变化，用高效液相色谱(HPLC)测定含量和有关物质变化。表4为各实施例制备制剂的加速试验结果。
表4替米沙坦风味咀嚼片加速试验结果
由表1结果可知，本发明制备的替米沙坦风味咀嚼片在40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下加速6个月，性状无显著变化，有关物质升高0.05％，含量下降1.3％，均在控制范围内。本发明制备的替米沙坦风味咀嚼片较对比例1和2，抗引湿性明显增强，制剂稳定得到显著提高。
实施例2本发明替米沙坦风味咀嚼片体外溶出度试验
替米沙坦溶出度测定：照溶出度测定法(中国药典2015年版附录XC)第二法装置，分别以pH1.0盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲溶液900ml作为两种溶出介质，转速为75转/分钟，结果见表5。
表5替米沙坦风味咀嚼片溶出度试验结果
上述溶出度试验，分别在模拟胃部环境的pH值1.0盐酸溶液中和模拟肠道环境的pH值6.8的磷酸盐缓冲溶液中进行的。由表2可以看出，本发明制备的替米沙坦风味咀嚼片在模拟胃部环境中不易溶出，30min溶出度在12％～15％之间，而在模拟肠道环境中溶出度可以达到98％以上，表明本发明制备的替米沙坦风味咀嚼片口服进入胃部后不会被胃酸中和，到达肠道后才释放出活性成分，且以易吸收的解离状态存在。对比例1替米沙坦片在模拟胃部环境中30min溶出度为57％，在模拟肠道环境中30min溶出度为67％，在胃部和肠道溶出性能均较差。本发明技术方案制备的替米沙坦风味咀嚼片较对比例替米沙坦片显著提高了替米沙坦在肠道环境中的溶解度和溶出度(32％)，因此提高生物利用度。
以上所述仅是本发明的优选实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以优选实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (9)

1.一种制备替米沙坦风味咀嚼片的方法，其特征在于，所述方法包括：
步骤(1)替米沙坦、碱化剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂研磨后分别过80目筛；
步骤(2)按比例将所述步骤(1)中过筛的10％-30％w/w替米沙坦、1％-10％w/w碱化剂、20％-35％w/w稀释剂、1％-10％w/w崩解剂混合，用1％-5％w/w粘合剂水溶液制成软材，过40目筛制成颗粒，干燥，过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒和细粉；
步骤(3)将所述步骤(2)得到的颗粒用2％-5％w/w包衣剂包衣，然后过40目和60目筛整粒，除去粗颗粒和细粉，得到包衣后颗粒；以及
步骤(4)将所述步骤(3)得到的包衣后颗粒与30％-45％w/w填充剂、5％-20％w/w矫味剂混合均匀，压片得到所述替米沙坦风味咀嚼片。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的碱化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、葡甲胺和精氨酸的一种或几种；优选地，所述碱化剂为氢氧化钠和葡甲胺；进一步优选地，氢氧化钠、葡甲胺重量比为1:7～7:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的所述稀释剂选自微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉糖苷、壳聚糖、磷酸氢钙和磷酸二氢钙中的一种或几种；优选地，所述稀释剂为淀粉糖苷和壳聚糖；进一步优选地，淀粉糖苷和壳聚糖的重量比为1:1-1:6。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素低取代羟丙基纤维素和聚维酮的一种或几种；所述崩解剂优选交联聚乙烯吡咯烷酮。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的所述包衣剂选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸树脂、羧甲基乙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，优选地，所述包衣剂选用羧甲基乙基纤维素。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的所述包衣剂还含有月桂酸，柠檬酸钠，抗坏血酸和环糊精。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的所述矫味剂选自人造鸡肉香精、人造牛肉香精或酵母粉中的一种或多种；所述矫味剂优选人造牛肉香精。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的干燥条件为40℃条件下干燥；所述步骤(3)中的包衣为流化床包衣。
9.根据权利要求1～7任一项所述方法制备的替米沙坦风味咀嚼片。
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