CN111265488A

CN111265488A - 一种替米沙坦片及其制备方法

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Publication number: CN111265488A
Application number: CN202010192362.0A
Authority: CN
Inventors: 陈用芳; 胡延贵; 杨绪凤; 樊竟洁
Original assignee: Chongqing Conquer Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chongqing Conquer Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-03-18
Filing date: 2020-03-18
Publication date: 2020-06-12
Anticipated expiration: 2040-03-18
Also published as: CN111265488B

Abstract

本发明公开了一种替米沙坦片及其制备方法，包括步骤分步喷雾制粒，所述分步喷雾制粒是调整干燥参数，分三次每次1/3的量加入填充剂至流化床，分三次每次1/3的量将替米沙坦、碱性调节剂、粘合剂以及溶剂A配置成的混合物溶液I喷入流化床，填充剂的加入以及混合物溶液I的喷入交替进行，整粒后加入润滑剂中混合均匀后压片的步骤，工艺操作简单，节省了大量的人力物力，同时提高了自制品与参比制剂多条溶出曲线的相似性。

Description

一种替米沙坦片及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种替米沙坦片及其制备方法

背景技术

替米沙坦(telmisartan)化学名为4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-二联苯基]-2-羧酸，英文别名：Telmisartan；TELMISARTAN，白色或类白色结晶性粉末。INN替米沙坦(telmisartan)为一种治疗高血压与其他医学症状而发展的血管紧张素II受体拮抗剂，如EP-A-502314专利所公开。其化学名称为4′-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯基-2-羧酸，具有以下的结构：

替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素Ⅱ受体与AT1受体亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在AT1受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT1受体结合，该结合作用持久。血管紧张素(AT)II受体拮抗剂(沙坦类药物)是95年以后才上市的最新高血压治疗用药，替米沙坦系由由德国Boehringer Ingelheim制药公司原研，1991年获准德国专利EP502,314，1998年11月首先批准在美国上市，而后又在德国、菲律宾、澳大利亚、比利时、英国等国上市。此类药物上市后即受到了临床医生及广大病人的普遍肯定和接受，成为高血压治疗药物中的一支新的生力军。替米沙坦是同类药物中生物利用度较高，尤其是半衰期最长的一个，每天服用一次，每次一粒，能够在24小时内平稳降压，在疗效、使用及不良反应等方面具有明显优势。

替米沙坦通常以自由酸形式制造及供应。由于自由酸形式的不良溶解度，临床服用常为替代性替米沙坦制剂。片剂是替米沙坦最常采用的一种剂型。现有技术中往往是采用以下方法进行制备替米沙坦片，替米沙坦40g、填充剂山梨醇95g、表面活性剂葡甲胺12g、崩解剂羧甲基淀粉钠15g和润滑剂硬脂酸镁2.0g，压片制备成1000片。也可以进行包衣，如加入16％欧巴代Y-1-7000浆以160g/mi的流量在片床温度60℃下包薄膜衣,片增重控制在1.5％-3.0％。具体制备方法为：将处方量的葡甲胺和氢氧化钠(每40g替米沙坦需3.36g氢氧化钠和12g的葡甲胺)共溶于适量水中，再将替米沙坦原料药混悬于少量乙醇中，将之逐步加入上述水溶液中，研磨，待替米沙坦全部溶解后用乙醇进一步稀释后喷雾干燥，收集干燥后的混合物粉碎,过60目筛,加入处方量的其他辅料，混匀。压片替米沙坦片制备方法的改进一直是该产品厂商关注的技术问题。现有技术中，已经公布的技术改进包括提高片剂混合均匀减少起团或踏床现象，以及提高片剂溶出度，提高药品生物利用度，不含碱性材料。

但替米沙坦难溶解于水，在做成片剂后，容易造成溶出度低、疗效差等问题其中。国内企业目前主要通过将替米沙坦制成钠盐，提高溶解度，来解决替米沙坦片的溶出问题。但是，替米沙坦钠具有多晶型(替米沙坦片仿制药与原研药质量差异研究。一般而言，药物是以无定形物或结晶形式存在，晶型是影响药物理化性质(如溶解度、稳定性等)和活性的重要因素。对于多晶型药物，不同的结晶形式可具有不同的理化待性，通常不定型晶型较稳定型晶型溶解度高，生物利用度更高。各制药企业在生产替米沙坦片时可能使用不同晶型的原材料甚至是多晶型的混合物，这均可能导致溶出的差异。

专利公告号为CN103520125B的中国发明专利提供了一种替米沙坦片，通过气流粉碎机将主药、氢氧化钠和甘露醇的混合物微粉化，微粉化之后的替米沙坦、氢氧化钠和甘露醇混合物D90在3.0μm-5.0μm之间。此方法需使用微粉化设备，条件较苛刻，需要高性能的气流粉碎机性能，以及大量的能源、人力消耗。

专利公开号为CN107982232A的中国发明申请专利提供了一种替米沙坦片的制备方法，发现按照该工艺实施时，溶液十分粘稠，整个工艺耗时很长，耗费大量人力物力。专利公开号为CN107137370A的专利申请，公布了一种替米沙坦片剂的制备方法，按该处方工艺制备的产品需进行包衣工序，经过多条溶出曲线的对比，发现与参比制剂差异较大，生物等效性差。因此提供一种能和原研溶出曲线相似产品是替米沙坦生产技术领域的亟需解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，发明人拟提供一种可压性良好、提高了主药与参比制剂多条溶出曲线的相似性，设备条件简单，并且产品十分稳定的替米沙坦片制备方法。

为了实现本发明的目的，发明人创造性地将替米沙坦钠盐原料和碱度调节剂混合后喷雾到填充剂制粒的工艺，结果大大提高了发现主药与参比制剂多条溶出曲线的相似性的替米沙坦片。因此，发明人最终获得了如下实现本发明目的的技术方案：

本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：

一种替米沙坦片的制备方法，其包括步骤分步喷雾制粒，包括步骤分步喷雾制粒，所述分步喷雾制粒是调整干燥参数，分三次每次1/3的量加入填充剂至流化床，分三次每次1/3的量将替米沙坦、碱性调节剂、粘合剂以及溶剂A配置成的混合物溶液I喷入流化床，填充剂的加入以及混合物溶液I的喷入交替进行。所述分步喷雾制粒中，第一次喷雾制粒的参数为A1，第二次喷雾制粒的参数为A2，第三次喷雾制粒的参数为A3，其中，所述A1中的进风温度为50～60℃，喷浆速度6～10r/min；所述A2中的进风温度为70～80℃，喷浆速度6～10r/min；所述A3中的进风温度为90～100℃，喷浆速度6～10r/min。分步喷雾制粒的优点在于分步调节干燥参数，提高原料利用率以及制粒的效率，一步加入物料很难找到适宜的温度条件，温度过高，干燥效果好但会造成严重的物料损失，温度过低，干燥效果不好易造成塌床。进一步的，本发明的替米沙坦片的制备方法还包括喷雾制粒完成，干燥完成后整粒、添加润滑剂混合均匀后压片的步骤，其中，所述压片的片子硬度控制在7～11kgf。

本发明的替米沙坦片的制备方法的一些实施方式中，所述填充剂为山梨醇、甘露醇、玉米淀粉、无水乳糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、污水磷酸氢钙、预胶化淀粉中的一种或几种；

本发明的替米沙坦片的制备方法的一些实施方式中，所述填充剂为山梨醇、甘露醇、玉米淀粉、无水乳糖中的一种或几种。

在一具体实施例中，所述填充剂甘露醇。

在一具体实施例中，所述填充剂山梨醇。

本发明的替米沙坦片的制备方法的一些实施方式中，所述粘合剂为聚维酮K30、聚维酮K25、玉米淀粉、淀粉浆、糖浆、纯化水、乙醇、羧甲基纤维素、羧丙纤维素、乙基纤维素中的一种或几种

本发明的替米沙坦片的制备方法的一些实施方式中，所述粘合剂为聚维酮K30、聚维酮K25、玉米淀粉中的一种或几种；

在一具体实施例中，粘合剂为聚维酮K30；

在一具体实施例中，粘合剂为聚维酮K25；

本发明的替米沙坦片的制备方法的一些实施方式中，替米沙坦、填充剂、粘合剂的重量比为20～80:120～300:16～40；

本发明的替米沙坦片的制备方法的一些实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钙、二氧化硅、滑石粉、硬石蜡中的一种或几种。

本发明的替米沙坦片的制备方法的一些实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

在一具体实施例中，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠。

在一具体实施例中，润滑剂为硬脂酸锌。

本发明的溶出性能稳定的替米沙坦片的制备方法的一些实施方式中，填充剂加入前过20-40目筛。

本发明替米沙坦片的制备方法的一些实施方式中，所述干颗粒过22目筛。

在一实施方式中，所述替米沙坦原料药、甘露醇、葡甲胺、聚维酮、氢氧化钠、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的重量比为20～80:120～300:10～30:10～30:1～8:2～10:2～10。

在一实施方式中，所述替米沙坦原料药、甘露醇、葡甲胺、聚维酮、氢氧化钠、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的重量比为40～80:160～300:12～30:12～30:3～8:4～10:4～10。

在一实施方式中，所述溶剂A为乙醇水溶液。

在一实施方式中，所述溶剂A中乙醇和水的比例为2:1～2:3，固含量比为30％～60％。

有益效果

本发明的替米沙坦片采用替米沙坦作为原料，有益效果如下：对替米沙坦片的处方工艺进行了优化，将其与氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮配制成溶液，通过流化床三次喷雾到填充剂底物和干燥制得颗粒后，再与润滑剂充分混合后压片获得的，提高了可压性并且提高了主药与参比制剂多条溶出曲线的相似性，能与参比制剂体内BE预等效。

具体实施方式

下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通或改变都落入本发明保护范围；且下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

实施例1

一种替米沙坦片的制备方法包括如下步骤：

1、称量40g替米沙坦、3.3g氢氧化钠、12g葡甲胺、12g聚维酮、160g甘露醇，2.4g硬脂酸镁、3.6g硬脂富马酸钠；

2、将上述量的替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮配制成乙醇水溶液；

3、先将1/3量20目过筛后的甘露醇加入流化床中，进风温度为60℃，喷浆速度6r/min，使其呈流化状态；将制得的1/3量混合溶液喷入，喷雾制粒完成后，调整进风温度为80℃，喷浆速度8r/min，再将1/3量加入流化床中并喷入1/3量混合溶液，喷雾制粒完成后，调整进风温度为100℃，喷浆速度10r/m in，将剩余1/3甘露醇加入流化床中并喷入剩余1/3量混合溶液，干燥控制水分不高于2.5％；

4、将干燥后的颗粒经22目筛粉碎整粒机整粒；

5、将整粒后的颗粒与上述量的硬脂富马酸钠和硬脂酸镁混合10分钟；

6、压片，包衣，压片时控制素片硬度在7～9kgf。

实施例2

一种替米沙坦片的制备方法包括如下步骤：

1、称量80g替米沙坦、7.0g氢氧化钠、30g葡甲胺、40g聚维酮，300g甘露醇，3.6g硬脂酸镁、7.2g硬脂富马酸钠；

2、将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮配置成乙醇水溶液；

3、先将1/3量40目过筛后的甘露醇加入流化床中，进风温度为60℃，喷浆速度6r/min，使其呈流化状态；将制得的1/3量混合溶液喷入，喷雾制粒完成后，调整进风温度为70℃，喷浆速度8r/min，再将1/3量加入流化床中并喷入1/3量混合溶液，喷雾制粒完成后，调整进风温度为90℃，喷浆速度10r/mi n将剩余1/3甘露醇加入流化床中并喷入剩余1/3量混合溶液，干燥控制水分不高于2.5％；

4、将干燥后的颗粒经22目筛粉碎整粒机整粒；

5、将整粒后的颗粒与上述量的硬脂富马酸钠和硬脂酸镁混合25分钟；

6、压片，包衣，压片时控制素片硬度在9-11kgf。

实施例3现有技术替米沙坦片的制备方法Ⅰ(对照组1)：

称量处方量(以1000片计)的氢氧化钠3.36g加入到150mL纯化水中，搅拌溶解后，加入葡甲胺12g，搅拌完全溶解后，加入替米沙坦原料40g，搅拌完全溶解后，最后加入12g聚维酮，搅拌溶解，超声脱气，制得浆液，称取122.24g甘露醇作为底物加入到流化床中制粒，外加甘露醇31.92g，羟丙纤维素12g，硬脂酸镁1.68g，滑石粉4.8g总混压片即得替米沙坦片。其中，流化床参数为：喷浆速度10r/min，进风温度50℃，风机频率30Hz，物料温控制在40℃左右。

实施例4

现有技术替米沙坦片的制备方法II(对照组2)：

1、将40g替米沙坦、16g葡甲胺、120g乳糖、14g崩解剂、2g硬脂酸镁、2g粘合剂、6g包衣剂按配比称取；

2、将称取的14g羟丙基甲纤维素在搅拌下加入95％的乙醇/水溶液中，搅拌成均匀的悬浊液时，停止搅拌，即得质量浓度为5％的羟丙基甲纤维素作为粘合剂，备用；

3、将替米沙坦和葡甲胺搅拌混合均匀，过22目筛得混合物料；

4、将步骤S3所得的混合物料、乳糖、50％的崩解剂搅拌混合均匀，分两次加入粘合剂，第一次加入50％粘合剂，搅拌30秒，然后加入剩余的粘合剂，搅拌均匀制得适宜的软材，软材过22目筛制粒、在沸腾干燥机内干燥，干燥温度为30℃～50℃，干燥至颗粒水分为1％，将干燥后的颗粒进行整粒过15目筛；

5、将整粒后的颗粒与剩余的崩解剂和硬脂酸镁混合25分钟；

6、压片，包衣。

替米沙坦片溶出曲线试验

在四种不同pH值溶出介质中的溶出曲线,为全面评价药品质量提供依据。方法采用SOTAX自动溶出仪(瑞士SOTAX),以pH1.2、pH4.0、pH6.8、pH7.5为溶出介质,用紫外分光光度法(仪器型号UV2600，厂家岛津)在295nm波长下测定参比制剂和本发明实施例1和实施例2的溶出度,计算累积溶出百分率,并比较相似性。

下表中数据为与参比制剂

对比的相似因子f2

替米沙坦片溶出曲线试验结果表明：

现有技术制备的样品(实施例3和实施例4)虽然溶出度(ph7.5条件)较高，可直接判定和参比制剂相似，但其它几种ph条件下的溶出曲线与参比制剂相似因子小于50(不相似)。而采用本发明技术制备的样品(实施例1和实施例2)在四种ph条件下的溶出曲线均与参比制剂相似。

替米沙坦片BE试验

24例满足本试验要求18～55周岁的健康受试者(男性或女性)；男性体重≥50kg，女性体重≥45kg；体重指数(BMI)在19.0-26.0kg/m2范围内；健康状况良好，无心、肝、肾、消化道、呼吸系统、神经系统、精神异常及代谢异常等严重疾病史，体格检查、生命体征检查、心电图检查、实验室检查重要指标均为正常或异常无临床意义，研究医生判定为合格者。将受试者随机分为两组，分别服用实施例1制备得到的替米沙坦片及参比制剂

所有受试者分别于每个周期给药前0小时(给药前1h内)和给药后0.25h，0.5h，1.0h，1.5h，2.0h，2.5h，3.0h，3.5h，4.0h，4.5h，5.0h，6.0h，8.0h，10.0h，12.0h，24.0h共17个时间点，采集静脉全血约4mL至肝素锂抗凝管中。

生物样本处理方法：每次采血4mL置于含肝素锂抗凝剂的真空采血管中，并轻柔颠倒数次。所有血样于采集完成后的1h内进行离心。离心预设温度：2～8℃，离心力：2000g，时间：10分钟。样本离心后将血浆分装为2管，其中1管为血浆样品送检管，1管为血浆样品备份管。离心完成后1h内储存到-80℃冰箱(-60℃～-90℃范围)内，以供药代动力学分析。

受试制剂和参比制剂生物等效性分析结果

本实施例实验结果表明，本发明的技术方案获得的替米沙坦组合物片剂与参比制剂的药代动力学参数具有极高的生物等效性。

Claims

1.一种替米沙坦片的制备方法，包括步骤分步喷雾制粒，所述分步喷雾制粒是调整干燥参数，分三次每次1/3的量加入填充剂至流化床，分三次每次1/3的量将替米沙坦、碱性调节剂、粘合剂以及溶剂A配置成的混合物溶液I喷入流化床，填充剂的加入以及混合物溶液I的喷入交替进行。

2.根据权利要求1所述的替米沙坦片的制备方法，其特征在于，所述分步喷雾制粒中，第一次喷雾制粒的参数为A1，第二次喷雾制粒的参数为A2，第三次喷雾制粒的参数为A3；其中，所述A1中的进风温度为50～60℃，喷浆速度6～10r/min；所述A2中的进风温度为70～80℃，喷浆速度6～10r/min；所述A3中的进风温度为90～100℃，喷浆速度6～10r/min。

3.根据权利要求1或2所述的替米沙坦片的制备方法，其特征在于，还包括在所述第三次喷雾制粒后整粒，将整粒后颗粒加入润滑剂中混合均匀后压片的步骤，其中，所述压片的片子硬度控制在7～11kgf。

4.根据权利要求1所述的替米沙坦片的制备方法，其特征在于，所述填充剂为山梨醇、甘露醇、玉米淀粉、无水乳糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、污水磷酸氢钙、预胶化淀粉中的一种或几种，或所述填充剂为山梨醇、甘露醇、玉米淀粉、无水乳糖中的一种或几种；所述粘合剂为聚维酮K30、聚维酮K25、玉米淀粉、淀粉浆、糖浆、纯化水、乙醇、羧甲基纤维素、羧丙纤维素、乙基纤维素中的一种或几种，或所述粘合剂为聚维酮K30、聚维酮K25、玉米淀粉中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钙、二氧化硅、滑石粉、硬石蜡中的一种或几种，或所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的替米沙坦片的制备方法，其特征在于填充剂加入前需过20-40目筛。

6.根据权利要求1所述的替米沙坦片的制备方法，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮K30，所述碱性调节剂为葡甲胺和氢氧化钠，所述填充剂为甘露醇。

7.根据权利要求6所述的替米沙坦片的制备方法，其特征在于，所述替米沙坦原料药、甘露醇、葡甲胺、聚维酮、氢氧化钠、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的重量比为20～80:120～300:10～30: 10～30:1～8:2～10:2～10或所述替米沙坦原料药、甘露醇、葡甲胺、聚维酮、氢氧化钠、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的重量比为40～80:160～300:12～30:12～30:3～8:4～10:4～10。

8.根据权利要求1所述的替米沙坦片的制备方法，其特征在于，所述溶剂A为乙醇水溶液。

9.根据权利要求8所述的替米沙坦片的制备方法，其特征在于，所述溶剂A中乙醇和水的比例为2:1～2:3，固含量比为30%～60%。

10.权利要求1～9任一项所述制备方法获得的替米沙坦片，其特征在于，所述替米沙坦原料药、甘露醇、葡甲胺、聚维酮、氢氧化钠、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的重量比为20～80:120～300:10～30:10～30:1～8:2～10:2～10或所述替米沙坦原料药、甘露醇、葡甲胺、聚维酮、氢氧化钠、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的重量比为40～80:160～300:12～30:12～30:3～8:4～10:4～10。