CN102151252A - 格列吡嗪渗透泵型控释片 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种格列吡嗪渗透泵控释片，采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜材料以及不对称外形，不仅可以克服半透膜老化的缺陷，减小释药残留，而且还可简化激光打孔的识别，在传送带上输送时平稳放置，孔较易打在正中间，更有利于药品平稳释放。本发明还提供了一种改善格列吡嗪渗透泵型控释片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮作为半透膜材料。此外，本发明还提供了乙基纤维素-聚维酮组合物用于制备具有抗老化性能的格列吡嗪渗透泵型控释片的用途。

Description

格列吡嗪渗透泵型控释片

技术领域

本发明涉及一种格列吡嗪渗透泵型控释片，采用乙基纤维素-聚维酮作为半透膜材料，并且具有不对称外形，属于药物制剂领域。

背景技术

格列吡嗪的化学名称为1-环己基-3-[对-(2-(5-甲基吡嗪羰酰胺)乙基)苯基)磺酰基]脲，为磺酰脲类抗糖尿病药，对大多数2型糖尿病患者有效，可使空腹及餐后血糖降低，糖化血红蛋白(HbAlc)下降1％～2％。此类药主要作用为刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，其机制是与β细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，从而使K⁺通道关闭，引起膜电位改变，Ca²⁺通道开启，胞液内Ca²⁺升高，促使胰岛素分泌。此外还有胰外效应，包括改善外周组织(如肝脏、肌肉、脂肪)的胰岛素抵抗状态。

瑞易宁(Glucotrol XL，格列吡嗪控释片)是美国辉瑞公司按照特殊的胃肠道治疗系统(GITS)设计的渗透泵型格列吡嗪控释片，由含有醋酸纤维素和聚乙二醇的半透膜包裹，内含格列吡嗪及可吸收水分的无药理活性成分。药片在吸收水分后膨胀，格列吡嗪由激光打制的小孔中释出。口服2小时以后，开始稳定地释放有效成分(格列吡嗪)，可维持约8小时，以后释放速度渐下降，至服药后约16小时释放完毕。在肠道内逐渐吸收入血的格列吡嗪清除半衰期约为2.5～4小时，在服药后24小时内可保持较稳定的血药浓度，一次口服5mg后，24小时血药平均浓度可达50ng/ml以上。本品每日服药一次即可控制全天血糖，目前在国内外广泛用于治疗2型糖尿病，并占据相当的市场份额。

目前渗透泵型控释片常用的半透膜材料，例如醋酸纤维素-聚乙二醇(PEG)，制备的渗透泵型控释片，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定的有效期(一般两年左右)的后半期，释放性能明显下降，甚至可能在出厂两年后根本就无法释放出药物来。这是因为聚乙二醇在放置的过程中会不断与醋酸纤维素结合，从而减少在释放过程中的溶解比例，使致孔作用降低，造成膜通透性下降，使释放变慢，通俗的说法为老化。分子量较低的PEG由于熔点较低，热稳定性更差。为了克服老化带来的释放下降，往往需要过量投料，才能保证药品在有效期内的释放达到质量标准的要求。

我们研究发现，将市售的格列吡嗪控释片瑞易宁分别放置在40℃、60℃、RH75％、RH92.5％的条件下进行影响因素考察，结果表明60℃下释放度明显降低。室温长期放置后，释放速率不断下降，虽然仍在标准规定的释放限度内，但末端释药的残留量大大增加；我们通过膜减重实验发现，与0天样品对比，膜减重明显降低，说明膜的通透性降低，即在室温长期放置条件下，半透膜不断老化。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种能够不受储存时间限制而始终保持稳定的释放性能的格列吡嗪渗透泵型控释片。我们经过对半透膜材料的仔细研究和选择，意外地发现，半透膜采用乙基纤维素和聚维酮组合作为半透膜成膜材料，可以克服老化现象，使用该种材料的半透膜制成的格列吡嗪渗透泵型控释片，能够在其有效期内保持释放性能稳定。

为了考察膜组成与膜老化之间的关系，我们设计了膜减重试验。膜减重试验是通过测定半透膜经过水浸泡处理后重量减少的程度来考察膜通透性的试验。具体的说，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纤维素和乙基纤维素，在水中不溶解)和增塑剂(如在水中溶解的聚乙二醇或在水中不溶的邻苯二甲酸二乙酯)或致孔剂(例如聚乙二醇、聚维酮，溶于水)组成，当膜在体内或体外遇水时，半透膜中的可溶性成份(未与成膜高分子材料结合的增塑剂或致孔剂)即会溶解，使膜产生微孔，水即从这些微孔(还有成膜高分子材料本身的微孔)进入片芯促使药物释放。其溶解的比例直接与膜的通透性相关，溶解越多，通透性越好。如果药物在放置过程中，增塑剂或致孔剂与成膜高分子材料不断相互结合，将造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水进入片芯的速度下降，药物的释放速度也随之降低，此时膜减重试验的结果是减重下降。反之，如果在放置过程中，可溶性成份的比例始终保持不变，膜通透性即保持不变，水进入片芯的速度不变，药物的释放速度也保持不变，此时膜减重试验的结果是减重也保持不变。膜减重试验可以很好的反应膜的通透性和增塑剂(或致孔剂)与成膜高分子材料结合的程度，也就是说，膜减重试验可以直接反应膜的老化程度。

膜减重试验表明，醋酸纤维素+聚乙二醇或乙基纤维素+聚乙二醇组合的半透膜在放置过程中均存在成膜高分子材料与聚乙二醇的持续相互结合，致使膜减重不断下降，膜通透性不断下降，释放速度也不断下降。其原因在于放置过程中聚乙二醇与成膜高分子材料的相互结合不断加强，通过自身溶解产生的致孔作用不断减弱；乙基纤维素+聚维酮的膜组合，在放置过程中二者不存在相互结合，膜减重试验结果表明在整个放置过程中，膜减重的比例始终保持恒定，膜通透性也保持恒定，释放速度也恒定，其原因在于聚维酮在膜中只有致孔作用，与成膜高分子材料的相互作用很小，在放置过程中，从膜中溶出的可溶性成份比例始终保持恒定，从而使膜的通透性保持恒定。综上，是否与成膜高分子材料持续结合，是由物质的性质决定的，聚维酮可以有效改善半透膜的老化。

对比试验表明，在同样片芯的情况下，常用的其他半透膜材料包衣而得到的格列吡嗪渗透泵控释片，例如采用醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二醇作为半透膜包衣，均不同程度地存在老化现象，与之相比，本发明所述的采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料的格列吡嗪渗透泵控释片，消除了老化现象，能够在药物制剂的有效期内保持稳定的释放性能。

乙基纤维素和聚维酮联用，通常是作为缓释微丸的成膜材料，至今没有见到用于渗透泵型控释片的半透膜的产品上市的报道。究其原因，在于两种剂型的机理不一致，因而要解决的技术问题也不同。缓释微丸的释药机理是基于扩散机理，由于缓释微丸的粒径很小，一个制剂单位内往往包含成百上千个微丸，因而表面积很大，膜控的目的在于提供合适的膜扩散系数，从而使药物缓慢释放，其释放特性符合Higuchi方程。其中最关键的一点，此时的膜并不是半透膜，不仅水能进入，药物也能经膜释放出来。而本发明所说的格列吡嗪渗透泵型控释片，其机理是基于渗透压原理，其解决的技术问题是如何采用合适的半透膜来控制水分进入膜内，而药物不能从半透膜释放，必须从预先打好的释药孔来释放，其释放行为符合零级释放。由于二者机理不同，释放特性不同，要解决的技术问题不同，再加上乙基纤维素渗透性偏低的特性，使得本领域的普通技术人员无法意识到：在渗透泵型控释片中，半透膜可以采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，并能够有效地克服半透膜老化现象。

本发明所述的采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，在半透膜成膜材料中聚维酮占的比例越大，膜通透性越大，释放越快；包衣增重越大，膜通透性越小，释放越慢。其中，对于乙基纤维素和聚维酮的重量比而言，如聚维酮的比例过大，则膜通透性过好导致释放会过快，反之，聚维酮的比例过小，则膜通透性太小释放会过慢，或半透膜的通透性随包衣增重变化过于敏感，使工艺难于控制。

目前上市的双室渗透泵控释片，片芯由含药层与助推层组成(因此又称为双层渗透泵控释片或推挽式渗透泵控释片)，片芯外层包裹半透膜，在含药层一侧半透膜上用激光打孔机打一个或多个释药小孔。当服用此类渗透泵控释片后，水分进入片芯，使含药层软化，助推层膨胀产生推力，将含药层由释药小孔推出，达到药物释放。由于助推层膨胀的速率恒定，因此释放速率恒定，与单室渗透泵相比其释药机制更加主动，对于水溶性较差的药物尤其适合。但现有双室渗透泵片存在着较大的释放残留(10％～15％)，为了保证足够量的药物释出，一般片中药物的含量在标示量的110％以上，即过量10％以上，才能保证缓释制剂的释放达到质量标准的要求。以已经上市的格列吡嗪控释片瑞易宁

为例，其质量标准中规定的含量限度就在105％～115％之间，其末端释放在95％～100％之间，残留量通常在10％左右。我们研究后发现，造成药物残留的重要原因，是由于现有双室渗透泵片属于小曲率对称型双室渗透泵片，即片剂的两面是对称的，含药层和助推层的外表面与片剂侧面的夹角相同且均较小(一般小于110°，典型值是105°)，所述含药层和助推层的外表面与片剂侧面的夹角，具体来说指的是在片剂纵向剖面上，含药层或助推层的外表面与片剂侧面相交处的外表面曲线的切线与片剂侧面直线的夹角(见附图3，分别为θ₁、θ₂)。此外，现有双室渗透泵片的片芯含药层外表面中心顶点也较低。正是由于这种结构造成存在助推层的助推死角，即由于含药层与侧面的夹角较小，片芯边缘的含药层在此处很难受到助推层的挤压，无法顺利向释药孔方向移动，而助推层的膨胀更趋向于片芯中央，由于片芯含药层外表面中心顶点的高度较小，因而助推层往往会突破含药层从释药孔挤出，使残留在半透膜内的含药层无法持续释放，从而造成较大的药物残留。

因此，本发明的格列吡嗪渗透泵型控释片除了采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜外，优选采用不对称外形，即含药层外表面与侧面的角度较大，外形鼓起，片芯含药层外表面中心顶点较高，而助推层的外表面与侧面的角度较小，外形略平。这种形状显著地增大含药层外表面与侧面的夹角，形成“漏斗效应”，使片芯边缘的含药层更易受到助推层挤压后沿含药层面半透膜的突起向漏斗前方(释药孔)运动，由于含药层外形突起使含药层中心部位加厚，更加有助于防止助推层突破含药层直接从释药孔挤出。这种不对称外形的运用，使得具有本发明的格列吡嗪渗透泵型控释片如下显著优点：

1、半透膜不老化，药物的释放速率在贮藏的过程中不下降，药物释放残留很少，因而无需过量投料。

2、片型的设计使对助推层的助推力和含药层的变形性要求大大降低，可以使用稳定性更好且价格更便宜的国产辅料，并且对压片机的精度要求低，使用普通国产压片机即可。(目前上市的渗透泵控释片片芯多采用聚氧乙烯作为膨胀剂产生助推力，由于其塑性较强，在压片的过程中易进入冲头与中模板间的空隙产生竖边，包衣时较难在片芯竖边和上下表面间形成连续的薄膜，因此需要精度较高的冲头，即冲头与中模板的间隙非常小)。

3、激光打孔更简易。对称型渗透泵片在生产过程中必须使用不同颜色将含药层与助推层区分开，并配备可图像识别的激光打孔机进行识别，才能准确地在含药层打孔。本发明的不对称型格列吡嗪渗透泵型控释片，由于两侧曲率差异较大，通过外形上的差异即可区分含药层和助推层，在传输震动过程中就可以使含药层自动朝上，无需图像识别系统，极大降低了激光打孔的工艺成本，而释放效果和对称型大曲率双层片一致。

4、两面都较鼓起的对称型渗透泵片，在传送带上传送时容易发生翻滚，激光打孔时易错位，不利于释放；而本发明的不对称型格列吡嗪渗透泵型控释片底部较平，在传送带上输送时放置平稳，激光打孔时孔较易打在正中间，更有利于药品平稳释放。

经过筛选，本发明所述的格列吡嗪渗透泵控释片，为双室渗透泵控释片，其半透膜成膜材料中乙基纤维素-聚维酮的重量比为30∶14，包衣增重11.5％-12.5％，并且具有不对称外形，其中含药层与片剂侧面夹角角度135°，助推层与片剂侧面夹角角度105°。在上述半透膜成膜材料的比例和包衣增重范围内，格列吡嗪在4～8小时和8～12小时内，每小时平均释放速率相当于标示量的7％-12％左右，释放很均匀，斜率最理想。含药层与片剂侧面夹角角度135°和助推层与片剂侧面夹角角度105°，可在保证性能的前提下兼顾冲头加工的方便性以及片子压完后易于脱模。

本发明还提供了一种改善格列吡嗪渗透泵型控释片抗老化性能的方法，即采用乙基纤维素-聚维酮作为半透膜材料，乙基纤维素-聚维酮的重量比为30∶14，包衣增重11.5％～12.5％。优选具有不对称外形，其中含药层与片剂侧面夹角角度135°，助推层与片剂侧面夹角角度105°。

本发明还提供了乙基纤维素-聚维酮组合物用于制备具有抗老化性能的格列吡嗪渗透泵型控释片的用途，采用乙基纤维素-聚维酮组合物作为半透膜材料，组合物中乙基纤维素-聚维酮的重量比为30∶14，包衣增重11.5％～12.5％。优选具有不对称外形，其中含药层与片剂侧面夹角角度135°，助推层与片剂侧面夹角角度105°。

本发明的格列吡嗪渗透泵控释片，其片芯含药层和助推层的辅料，可以按照本领域有关渗透泵控释片的公知技术来选择，并按渗透泵控释片的常规加工工艺来进行片芯的加工，其中压制含药层和助推层的冲头，分别使用与含药层和助推层与片剂侧面夹角角度相匹配的深凹冲头和浅凹冲头。

本发明的格列吡嗪渗透泵控释片，在半透膜包衣时，包衣液的半透膜成膜材料采用乙基纤维素-聚维酮的重量比为30∶14，溶剂可选无水乙醇或含水0.5％-20％的乙醇溶液。

作为优选实施方式之一，本发明提供了一种具有抗老化性能的格列吡嗪渗透泵型控释片，具有如下处方：

1)、片芯处方：1000片量

含药层：格列吡嗪                 10g

乳糖                     35g

氯化钠                   25g

十二烷基硫酸钠           10g

羧甲基纤维素钠           20g

聚维酮k30                10g

10％聚维酮k3085％乙醇    适量

硬脂酸镁                 2g

助推层：羟丙甲纤维素K4M          40g

微晶纤维素               50g

氯化钠                   30g

聚维酮k30                10g

氧化铁红                 0.5g

10％聚维酮K3085％乙醇    适量

硬脂酸镁                 1g

2)、包衣液处方：

乙基纤维素        30g

聚维酮k30         14g

乙醇              950ml

水                50ml

上述格列吡嗪渗透泵型控释片，优选其半透膜包衣增重11.5％～12.5％，并且具有不对称外形，其中含药层与片剂侧面夹角角度135°，助推层与片剂侧面夹角角度105°。

上述格列吡嗪渗透泵型控释片的制备方法，优选采用如下步骤：

1)、片芯制备工艺：

(1)格列吡嗪过100目筛；

(2)按照含药层处方量称取乳糖、氯化钠、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30混合均匀；

(3)用10％聚维酮k30 85％乙醇溶液制软材；

(4)过24目筛制粒，40℃烘干，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁；为含药层颗粒，备用；

(5)按照助推层处方量称取羟丙甲纤维素K4M、微晶纤维素、氯化钠、聚维酮k30、氧化铁红，混合均匀；

(6)用10％聚维酮k30 85％乙醇溶液制软材；

(7)过24目筛制粒，40℃烘干，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁；为助推层颗粒，备用；

(8)计算理论片重，

(9)采用双层压片机压双层片，助推层用105°浅凹冲，含药层用135°深凹冲，即得不对称片芯，含药层与片剂侧面夹角角度135°，助推层与片剂侧面夹角角度105°。

2)、半透膜包衣液制备工艺如下：

称取处方量的乙基纤维素和聚维酮k30分散于乙醇-水溶液中；搅拌溶解完全即得。

3)、半透膜包衣增重：11.5％～12.5％。

4)、热处理：40℃14小时

5)、激光打孔：在制得片剂的一侧用激光打孔仪打孔，孔径0.5mm。

本发明所述的格列吡嗪渗透泵控释片，采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜材料以及不对称外形，其优势在于：不仅可以克服半透膜老化的缺陷，而且还可降低对辅料和压片机设备的要求，并简化激光打孔的识别装置和过程，以及在传送带上输送时放置平稳，激光打孔时孔较易打在正中间，更有利于药品平稳释放。

附图说明：

图1普通对称型渗透泵控释片

图2不对称型渗透泵控释片

图3双室渗透泵片纵向剖面示意图

具体实施方式：

实施例1、市售格列吡嗪缓释片

生产厂家：美国辉瑞公司商品名：瑞易宁

批号：85807012

规格：5mg

释放度检测：根据中华人民共和国进口药品标准JX19990091，具体方法如下：

取本品，照释放度测定法(中国药典1995年版二部附录XD，第一法)，采用溶出度测定法第二法装置，以不含胰酶的人工肠液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在4、8与16小时时分别取溶液8ml，过滤，并即时在操作容器钟补充上述溶剂8ml；取续滤液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录IV A)，在276nm的波长处分别测定吸收度；另取格列吡嗪对照品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇20ml，超声处理，使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为贮备液，以不含胰酶的人工肠液为溶剂，按下列稀释方法，取一定量的贮备液加适量的溶剂，稀释成一定浓度的格列吡嗪对照品溶液：

对照溶液    稀释方法                    格列吡嗪浓度(μg/ml)

1#          取贮备液1ml加溶剂至200ml    2.5

2#          取贮备液1ml加溶剂至100ml       5.0

3#          取贮备液3ml加溶剂至100ml       15.0

4#          取贮备液1#25ml加溶剂至50ml     1.25

5#          取贮备液3#25ml加溶剂至50ml     7.5

6#          取贮备液4#25ml加溶剂至50ml     0.625

分别取对照溶液6#，4#，1#，2#和5#同法测定吸收度，绘制标准曲线。根据标准曲线计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在4，8和16小时的释放量应分别相应为不大于标示量的30％、30～70％和85％以上，均应符合规定。

平均释放速率：取本品，照释放度项下测定方法试验，分别在4、8、12小时时取溶液8ml依法操作(可与释放度检查同时进行)，分别计算出每片在不同时间内的平均释放速率。本品每片在4～8小时和8～12小时内，每小时平均释放速率相当于标示量的7～12％，均应符合规定。

按照上述方法，分别测定其当前释放度(0个月)和自然条件放置6个月、12个月、24个月的释放度，结果如下表：

表1市售格列吡嗪控释片瑞易宁

不同储存时间的释放度

实验结果表明，市售格列吡嗪控释片瑞易宁

的释放度在初期很好，放置6个月可观察到下降，随时间延长，膜老化严重，释放逐渐下降，虽然仍在许可限度内，但释药残留增大。

使用市售品瑞易宁

进行条件更为苛刻的稳定性影响因素考察，结果见下表。

表2市售格列吡嗪控释片瑞易宁

稳定性影响因素考察结果

上述稳定性影响因素结果显示，瑞易宁在60℃条件下稳定性较差，这是由于其半透膜使用了PEG作为增塑剂，与醋酸纤维素不断的结合，造成过分老化的现象。

瑞易宁

由于存在膜老化而产生释放残留，为了保证在两年有效期内释放符合标准，因而在制备过程中增加了药物投料量，标准中即规定药物含量为105％～115％，实测本批号瑞易宁

含量为114.3％(含量测定方法根据中华人民共和国进口药品标准JX19990091)。

四、膜减重实验：

实验方法：将半透膜从片芯上剥离，除去残留在其上面的片芯粉末，称重，放入含有500ml蒸馏水的溶出杯中，37℃，按中国药典2005版附录溶出度测量一法(转篮法)50rpm，分别于1h，2h取样，50℃烘干，放置至室温，称重。计算减重比。

计算公式：膜减重百分比(％)＝(1-W_T/W₀)×100％

W_T：不同取样时间点烘干后的膜重量；W₀：膜的初始重量，结果见下表3：

表3长期储存后的膜减重结果

膜减重实验结果说明，随着放置时间的延长，聚乙二醇与醋酸纤维素的结合率不断增加，致使可溶解的聚乙二醇部分逐渐降低，使膜的通透性逐渐下降，释放速率逐渐降低，揭示膜老化始终伴随着醋酸纤维素-聚乙二醇的半透膜。

实施例2采用乙基纤维素和聚维酮作成膜材料的格列吡嗪控释片

一、处方

1、片芯处方：

1000片量，见下表4：

表4实施例2片芯处方

2、包衣液处方：见下表5：

表5实施例2包衣液处方

乙基纤维素	30g
		聚维酮k30	14g
乙醇	950ml
		水	50ml

二、制备工艺：

1、片芯制备工艺：

(1)格列吡嗪过100目筛；

(2)按照含药层处方量称取乳糖、氯化钠、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30混合均匀；

(3)用10％聚维酮k30 85％乙醇溶液制软材；

(4)过24目筛制粒，40℃烘干，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁；为含药层颗粒，备用；

(5)按照助推层处方量称取羟丙甲纤维素K4M、微晶纤维素、氯化钠、聚维酮k30、氧化铁红，混合均匀；

(6)用10％聚维酮k3085％乙醇溶液制软材；

(7)过24目筛制粒，40℃烘干，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁；为助推层颗粒，备用；

(8)计算理论片重，

(9)采用双层压片机压双层片，助推层用φ＝9mm的105°浅凹冲，含药层用φ＝9mm的135°深凹冲，即得不对称片芯，含药层与片剂侧面夹角角度135°，助推层与片剂侧面夹角角度105°。

2、半透膜包衣液制备工艺如下：

称取处方量的乙基纤维素和聚维酮k30分散于乙醇-水溶液中；搅拌溶解完全即得。

3、半透膜包衣增重：11.5％和12.5％。

4、热处理：40℃14小时

5、激光打孔：在制得片剂的一侧用激光打孔仪打孔，孔径0.5mm。

三、释放度检测，方法同实施例1，结果见下表6：

表6实施例2释放度检测结果

注：本实施例片芯药物含量：102.2％(含量测定方法根据中华人民共和国进口药品标准JX19990091)。

将实施例2样品进行稳定性影响因素考察，结果如下表7：

表7实施例2稳定性影响因素考察结果

四、膜减重实验：方法同实施例1，结果见下表8：

表8长期储存后膜减重结果

膜减重实验表明，随着放置时间的延长，采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定，说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。

由上述实验结果可以看出，不同包衣增重的样品在影响因素考察的条件下(除RH92.5％条件下)以及室温长期放置后均稳定性良好，由于膜在放置过程中不存在老化现象，故不同增重均表现出了良好的稳定性，而RH92.5％高湿度条件下，外界水汽进入片芯，使片芯开始膨胀，在放置的过程中已有部分药物被推出，同时由于水份的润湿，使片芯在释放的过程中不需润湿过程，因此释放结果偏快，所以此类型片剂需防潮包装，以保证样品的稳定性。另外，由于膜在放置过程中不存在老化现象，释放残留很小，因而无需过量投料。

实施例3采用乙基纤维素和聚乙二醇作成膜材料的格列吡嗪控释片

一、处方

1、片芯处方：同实施例2.

2、包衣液处方组成：见下表9：

表9实施例3包衣液处方

乙基纤维素N-100	30g
		聚乙二醇-4000	15g
乙醇	800ml
		水	200ml

二、制备工艺：

1、片芯制备工艺：同实施例2.

2、半透膜包衣液制备工艺如下：

称取处方量的乙基纤维素和聚乙二醇-4000分散于乙醇-水溶液中；搅拌溶解完全即得。

3、半透膜包衣增重：13.5％。

4、热处理：40℃14小时

5、激光打孔：在制得片剂的一侧用激光打孔仪打孔，孔径0.5mm。

三、释放度检测，方法同实施例1，结果见下表10：

表10实施例3释放度检测结果

注：本实施例片芯药物含量：103.5％(含量测定方法根据中华人民共和国进口药品标准JX19990091)。

实验结果表明，采用乙基纤维素和聚乙二醇作成膜材料的格列吡嗪控释片的释放度在初期很好，放置6个月可观察到下降，随时间延长，膜老化严重，释放逐渐下降，虽然仍在许可限度内，但释药残留明显增大。

四、膜减重实验：方法同实施例1，结果见下表11：

表11长期储存后膜减重结果

膜减重实验表明，随着放置时间的延长，聚乙二醇与乙基纤维素的结合率不断增加，致使可溶解的聚乙二醇部分逐渐降低，使膜的通透性逐渐下降，释放速率逐渐降低，揭示膜老化始终伴随着乙基纤维素-聚乙二醇的半透膜。

实施例4采用醋酸纤维素和聚乙二醇作成膜材料的格列吡嗪控释片

一、处方

1、片芯处方：同实施例2.

2、包衣液处方组成：见下表12：

表12实施例4包衣液处方

醋酸纤维素	12g
		聚乙二醇-4000	4g
邻苯二甲酸二乙酯	3g
		丙酮	150ml
乙醇	30ml
		水	20ml

二、制备工艺：

1、片芯制备工艺：同实施例2.

2、半透膜包衣液制备工艺如下：

称取处方量的醋酸纤维素和PEG4000分散于丙酮/乙醇/水溶液中；搅拌溶解完全即得。

3、半透膜包衣增重：16.8％。

4、热处理：40℃16小时

5、激光打孔：在制得片剂的一侧用激光打孔仪打孔，孔径0.5mm。

三、释放度检测：方法同实施例1，结果见下表13：

表13实施例3释放度检测结果

注：本实施例片芯药物含量：102.3％(含量测定方法根据中华人民共和国进口药品标准JX19990091)。

实验结果表明，采用醋酸纤维素和聚乙二醇作成膜材料的格列吡嗪控释片的释放度在初期很好，放置6个月可观察到下降，随时间延长，膜老化严重，释放逐渐下降，虽然仍在许可限度内，但释药残留明显增大。

四、膜减重实验：方法同实施例1，结果见下表14：

表14长期储存后膜减重结果

膜减重实验表明，随着放置时间的延长，聚乙二醇与醋酸纤维素的结合率不断增加，致使可溶解的聚乙二醇部分逐渐降低，使膜的通透性逐渐下降，释放速率逐渐降低，揭示膜老化始终伴随着醋酸纤维素-聚乙二醇的半透膜。

Claims (8)

1.一种格列吡嗪渗透泵型控释片，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮作为半透膜材料，乙基纤维素-聚维酮的重量比为30∶14，包衣增重11.5％～12.5％，并且具有不对称外形，其中含药层与片剂侧面夹角角度135°，助推层与片剂侧面夹角角度105°。

2.如权利要求1所述格列吡嗪渗透泵型控释片，其特征是包衣增重11.5％。

3.如权利要求1所述格列吡嗪渗透泵型控释片，其特征是包衣增重12.5％。

4.一种改善格列吡嗪渗透泵型控释片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮作为半透膜材料，其中乙基纤维素-聚维酮的重量比为30∶14，包衣增重11.5％～12.5％。

5.乙基纤维素-聚维酮组合物用于制备具有抗老化性能的格列吡嗪渗透泵型控释片的用途，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮组合物作为半透膜材料，组合物中乙基纤维素-聚维酮的重量比为30∶14，包衣增重11.5％～12.5％。

6.一种具有抗老化性能的格列吡嗪渗透泵型控释片，其特征是具有如下处方：

1)、片芯处方：1000片量

含药层：格列吡嗪                 10g

        乳糖                     35g

        氯化钠                   25g

        十二烷基硫酸钠           10g

        羧甲基纤维素钠           20g

        聚维酮k30                10g

        10％聚维酮k30 85％乙醇   适量

        硬脂酸镁                 2g

助推层：羟丙甲纤维素K4M          40g

        微晶纤维素               50g

        氯化钠                   30g

        聚维酮k30                10g

        氧化铁红                 0.5g

        10％聚维酮K3085％乙醇    适量

        硬脂酸镁                 1g

2)、包衣液处方：

乙基纤维素        30g

聚维酮k30         14g

乙醇              950ml 

水        50ml。

7.如权利要求6所述的格列吡嗪渗透泵型控释片，其特征是半透膜包衣增重为11.5％～12.5％，并且具有不对称外形，其中含药层与片剂侧面夹角角度135°，助推层与片剂侧面夹角角度105°。

8.如权利要求7所述的格列吡嗪渗透泵型控释片的制备方法，其特征是采用如下步骤：

1)、片芯制备工艺：

(1)格列吡嗪过100目筛；

(2)按照含药层处方量称取乳糖、氯化钠、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30混合均匀；

(3)用10％聚维酮k30 85％乙醇溶液制软材；

(4)过24目筛制粒，40℃烘干，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁；为含药层颗粒，备用；

(5)按照助推层处方量称取羟丙甲纤维素K4M、微晶纤维素、氯化钠、聚维酮k30、氧化铁红，混合均匀；

(6)用10％聚维酮k30 85％乙醇溶液制软材；

(7)过24目筛制粒，40℃烘干，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁；为助推层颗粒，备用；

(8)计算理论片重，

(9)采用双层压片机压双层片，助推层用105°浅凹冲，含药层用135°深凹冲，即得不对称片芯，含药层与片剂侧面夹角角度135°，助推层与片剂侧面夹角角度105°；

2)、半透膜包衣液制备工艺如下：

称取处方量的乙基纤维素和聚维酮k30分散于乙醇-水溶液中，搅拌溶解完全即得；

3)、半透膜包衣增重：11.5％～12.5％；

4)、热处理：40℃14小时；

5)、激光打孔：在制得片剂的一侧用激光打孔仪打孔，孔径0.5mm。 

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