CN102670556A - 他克莫司渗透泵型控释片 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新型他克莫司渗透泵型控释片，采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，优选具有不对称的片型，可以克服半透膜老化现象，降低药物残留。本发明还提供了一种改善他克莫司渗透泵型控释片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮作为半透膜材料。此外，本发明还提供了乙基纤维素-聚维酮组合物用于制备具有抗老化性能的他克莫司渗透泵型控释片的用途。

Description

他克莫司渗透泵型控释片

技术领域

本发明涉及一种他克莫司渗透泵型控释片，采用乙基纤维素-聚维酮作为半透膜材料，属于药物制剂领域。

背景技术

他克莫司为免疫抑制剂，用于治疗器官移植后的排斥反应。

本品最早上市的是日服2次的普通制剂，肾毒性、神经毒性、心血管、胃肠道不良反应严重，患者依从性差。另外，长效抑制免疫排斥反应，是防治器官移植后排斥反应的基本要求。因此，国外又上市了日服1次的普通缓释制剂。

由于他克莫司缓释制剂是非恒速释药，药物的释放和吸收速率还受到病人体内胃肠液等因素的影响，故其血药浓度仍有较大的波动，难以控制和预料，具有一定的不确定性，其有效作用持续时间和副作用大小也因人而异，个体差异大，具有不可控性。

渗透泵型控释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术，应用最广的是双室型渗透泵控释片，具有含药层和助推层，分别构成药室和动力室。含药层是由药物和渗透促进剂及其他辅料组成，助推层是由一种或几种可溶胀的高分子材料及渗透促进剂组成。服用后水分由半透膜进入片芯，使含药层吸水软化，而助推层的高分子材料吸水膨胀，对药室产生挤压，使药物由释药小孔释放。保持渗透压恒定，即能保持水分进入片芯的速度恒定，进而使高分子材料吸水膨胀的速率恒定，维持持久恒定的渗透压，达到释药速率恒定。

他克莫司适于制成双室型渗透泵控释片，有效血药浓度维持时间长、血药浓度波动小、副作用小、个体差异小、病人依从性好。

半透膜在口服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。不同材料组成的半透膜，对水的渗透性不同，也就是与膜的渗透系数有关，最普遍使用的是醋酸纤维素，其它如乙基纤维素等也有文献提到。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二醇制备的渗透泵型控释片，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，但储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定有效期的后半期，释放性能明显下降，通俗的说法为老化。

发明内容：

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始终保持稳定释放性能的新型双室型他克莫司渗透泵控释片。我们经过对半透膜材料的仔细研究和选择，意外地发现，半透膜采用乙基纤维素和聚维酮组合作为半透膜成膜材料，可以克服老化现象，使用该种材料的半透膜制成的双室型他克莫司渗透泵型控释片，不但可以使药物缓慢而恒定的释放，延长有效血药浓度时间，并可使血药浓度更加平稳，减少不良反应，而且能够在其药品有效期内保持释放性能稳定，释药残留小。

因此，本发明的目的首先在于提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始终保持稳定的释放性能的双室型他克莫司渗透泵型控释片。

为了考察膜组成与膜老化之间的关系，我们设计了膜减重试验。膜减重试验是通过测定半透膜经过水浸泡处理后重量减少的程度来考察膜通透性的试验。具体的说，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纤维素和乙基纤维素，在水中不溶解)和增塑剂(如在水中溶解的聚乙二醇或在水中不溶的邻苯二甲酸二乙酯)或致孔剂(例如聚乙二醇、聚维酮，溶于水)组成，当膜在体内或体外遇水时，半透膜中的可溶性成份(未与成膜高分子材料结合的增塑剂或致孔剂)即会溶解，使膜产生微孔，水即从这些微孔(还有成膜高分子材料本身的微孔)进入片芯促使药物释放。其溶解的比例直接与膜的通透性相关，溶解越多，通透性越好。如果药物在放置过程中，增塑剂或致孔剂与成膜高分子材料不断相互结合，将造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水进入片芯的速度下降，药物的释放速度也随之降低，此时膜减重试验的结果是减重下降。反之，如果在放置过程中，可溶性成份的比例始终保持不变，膜通透性即保持不变，水进入片芯的速度不变，药物的释放速度也保持不变，此时膜减重试验的结果是减重也保持不变。膜减重试验可以很好的反映膜的通透性和增塑剂(或致孔剂)与成膜高分子材料结合的程度，也就是说，膜减重试验可以直接反映膜的老化程度。

膜减重试验表明，醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二醇组合的半透膜在放置过程中均存在成膜高分子材料与聚乙二醇的持续相互结合，致使膜减重不断下降，膜通透性不断下降，释放速度也不断下降。其原因在于在放置过程中聚乙二醇与成膜高分子材料的相互结合不断加强，而通过自身溶解产生的致孔作用不断减弱；乙基纤维素+聚维酮的膜组合，在放置过程中二者不存在相互结合，膜减重试验结果表明在整个放置过程中，膜减重的比例始终保持恒定，膜通透性也保持恒定，释放速度也恒定，其原因在于聚维酮在膜中只有致孔作用，与成膜高分子材料的相互作用很小，在放置过程中，从膜中溶出的可溶性成份比例始终保持恒定，从而使膜的通透性保持恒定。综上，是否与成膜高分子材料持续结合，是由物质的性质决定的，聚维酮可以有效改善半透膜的老化。

对比试验表明，在同样片芯的情况下，使用常见的半透膜材料包衣而得到的他克莫司渗透泵控释片，例如采用醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二醇作为半透膜材料包衣，均不同程度地存在老化现象；与之相比，本发明所述的采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料的他克莫司渗透泵控释片，消除了老化现象，能够在药物制剂的有效期内提供稳定的释放性能。

乙基纤维素和聚维酮联用，通常是作为缓释微丸的成膜材料，至今没有见到用于渗透泵型控释片的半透膜的报道。究其原因，在于两种剂型的机理不同，因而要解决的技术问题也不同。缓释微丸的释药机理是基于扩散机理，由于缓释微丸的粒径很小，一个制剂单位内往往包含成百上千个微丸，因而表面积很大，膜控的目的在于提供合适的膜扩散系数，从而使药物缓慢释放，其释放特性符合Higuchi方程。其中最关键的一点，此时的膜并不是半透膜，不仅水能进入，药物也能经膜释放出来。而本发明所说的渗透泵型控释片，其机理是基于渗透压原理，其解决的技术问题是如何采用合适的半透膜来控制水分进入膜内，而药物不能从半透膜释放，必须从预先打好的释药孔来释放，其释放行为符合零级释放。由于二者机理不同，释放特性不同，要解决的技术问题不同，再加上乙基纤维素渗透性偏低的特性，使得本领域的普通技术人员无法意识到：在渗透泵型控释片中，半透膜可以采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，并能够有效地克服半透膜老化现象。

本发明所述的他克莫司渗透泵控释片采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，在半透膜成膜材料中聚维酮占的比例越大，膜通透性越大，释放越快；包衣增重越大，膜扩散阻力越大，释放越慢。其中，对于乙基纤维素和聚维酮的重量比而言，如聚维酮的比例过大，则膜通透性过好导致释放会过快，反之，聚维酮的比例过小，则膜通透性太小释放会过慢，或半透膜的通透性随包衣增重变化过于敏感，使工艺难于控制。一般可以选择二者的重量比为30∶15～19，优选二者的重量比为30∶17。对于半透膜的包衣增重而言，增重过小膜过薄容易导致包衣不均匀，同时存在释放过程中膜破裂的危险；增重过大膜过厚导致工艺冗长，经济性差。一般乙基纤维素/聚维酮的重量比为30∶15～19时包衣增重可以选择为10％～18％，二者的重量比为30∶17时优选半透膜的包衣增重为12％～14％。乙基纤维素/聚维酮的重量比和半透膜的包衣增重二者可以综合考虑，如释放偏快，可以适当减小聚维酮的比例或增加包衣增重，反之，如释放偏慢，可以适当增加聚维酮的比例或减小包衣增重。

本发明所述他克莫司渗透泵控释片的片芯，为双层片，一层为含药层，另一层为助推层，可以采用本领域公知的双室渗透泵控释片的辅料来构成。其中，上层含药层由药物、促渗透活性物质和其他辅料组成；下层助推层由亲水膨胀聚合物、促渗透活性物质和其他辅料以及染色剂组成，再在双层片外包以半透膜，并在上层(含药层)用激光打一小孔，可选地进行薄膜包衣。上述辅料中，促渗透活性物质包括乳糖、葡萄糖、氯化钾、氯化钠、硫酸钠、硫酸钾、甘露醇等；亲水膨胀聚合物常用的有高分子量聚氧乙烯(PEO)、高黏度级别的羟丙甲纤维素(HPMC)、卡波姆(Carbomer)、羧甲纤维素钠(CMC-Na)等；其他辅料包括填充剂、助悬剂、黏合剂、润滑剂、润湿剂等。

本发明所述他克莫司渗透泵控释片的片型，可以是常规的对称型，即片剂的两面是对称的(见附图1)，含药层和助推层的外表面与片剂侧面的夹角的角度相同且均较小，例如本领域最常用的浅凹冲(即中华人民共和国制药机械行业标准JB20022-2004中的A型冲头)压制出来的片型，一般小于120°。或者是含药层凸起度比助推层更大一些的不对称型(见附图2)，优选不对称型，其含药层的外表面与片剂侧面的夹角角度130-150°，例如采用本领域最常用的深凹冲(即中华人民共和国制药机械行业标准JB20022-2004中的B型冲头)压制出来的片型，优选135°。所述含药层和助推层的外表面与片剂侧面的夹角，具体来说指的是在片剂纵向剖面上，含药层或助推层的外表面与片剂侧面相交处的外表面曲线的切线与片剂侧面直线的夹角(见附图3，分别为θ₁、θ₂)。我们研究发现，不对称型相对于对称型，可以进一步降低药物释放末期的残留量，并且由于两侧曲率差异较大，可以在外形上区分含药层和助推层，凸鼓起的含药层和平坦的助推层使得药片在传输震动过程中就可以自动使含药层朝上，无需图像识别系统，极大的降低了激光打孔的工艺成本。

作为本发明优选的实施方式之一，本发明提供了一种具有抗老化性能的他克莫司渗透泵控释片，具有如下处方：

1、片芯处方(以1000片计)：

含药层：

助推层：

2、半透膜包衣液处方

3、薄膜衣包衣液处方

组成	用量
		胃溶型包衣粉	10g
水	100ml

上述处方中，优选他克莫司为0.5g、3g、5g。

优选半透膜的包衣增重在10～18％，薄膜衣的包衣增重为2.5％～5.0％。

上述实施方式的进一步优选，本发明的他克莫司渗透泵控释片具有如下半透膜包衣液处方：

优选半透膜的包衣增重在12％～14％。

本发明所述他克莫司渗透泵控释片的制备工艺，可以按照渗透泵型控释片的公知技术来进行具体操作，例如混合、制粒、压片、包衣等。

优选制备工艺如下：

1、片芯制备工艺：

片芯为双层片，一层为含药层，另一层为助推层。

制备工艺如下：

含药层：

(1)他克莫司和其他含药层辅料过筛；

(2)称取处方量的他克莫司和其他含药层辅料混合均匀(润滑剂除外)；

(3)加黏合剂/润湿剂制软材；

(4)过筛制粒，干燥，过筛整粒；

(5)加入处方量的润滑剂混合均匀。

即得含药层颗粒。

助推层：

(1)称取处方量的渗透活性物质和其他辅料，混合均匀(润滑剂除外)；

(2)加黏合剂/润湿剂制软材；

(3)过筛制粒，干燥，过筛整粒；

(4)加入处方量的润滑剂混合均匀。

即得助推层颗粒。

将两部分颗粒压成双层片。

2、半透膜包衣液制备工艺

称取处方量的聚维酮K30和乙基纤维素(N-100)，加入溶剂中搅拌溶解完全，即得。

3、半透膜包衣：将片芯置包衣机中包衣，定时取少量片剂称重，计算包衣增重。

4、热处理，除去半透膜中的溶剂。

5、激光打孔；使用激光打孔机将片剂从含药层一侧打孔，孔径0.3～0.7mm。

6、薄膜衣包衣液制备工艺：称取处方量包衣粉溶于水中，搅拌均匀即得。

7、包薄膜衣：将激光打孔的片剂置于包衣锅中包衣。

上述步骤中，半透膜的包衣增重在10～18％，优选12％～14％；薄膜衣的包衣增重可以为2.5％～5.0％。

上述步骤中，压制双层片时，上下冲头可以都使用本领域常规的浅凹冲，压制成两面均为常规外形的对称型片芯，例如采用本领域压制常规片剂最常用的的浅凹冲，即中华人民共和国制药机械行业标准JB20022-2004中的A型冲头；优选分别采用深凹冲和浅凹冲压制成不对称型片芯，此时含药层冲头为深凹冲，例如可以采用本领域压制常规片剂最常用的的深凹冲，即中华人民共和国制药机械行业标准JB20022-2004中的B型冲头；助推层冲头为浅凹冲，例如采用本领域压制常规片剂最常用的的浅凹冲，即中华人民共和国制药机械行业标准JB20022-2004中的A型冲头，压出的片型为片芯含药层凸起角度更大一些的不对称型。

此外，本发明还提供了一种改善他克莫司渗透泵型控释片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮组合物作为半透膜材料，其中乙基纤维素/聚维酮的重量比为30∶15～19，包衣增重为10％～18％，优选二者的重量比为30∶17，半透膜的包衣增重为12％～14％。

另外，本发明还提供了乙基纤维素-聚维酮组合物用于制备具有抗老化性能的他克莫司渗透泵型控释片的用途，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮组合物作为半透膜材料，组合物中乙基纤维素/聚维酮的重量比为30∶15～19，包衣增重为10％～18％，优选二者的重量比为30∶17，半透膜的包衣增重为12％～14％。

附图说明

图1普通对称型渗透泵控释片

图2不对称型渗透泵控释片

图3双室不对称型渗透泵片纵向剖面示意图

具体实施方式：

实施例1

一、处方

1、片芯处方(以1000片计，规格：3mg)：

含药层：

助推层：

2、半透膜包衣液处方

3、薄膜衣包衣液处方

组成	用量
		胃溶型包衣粉	10g
水	100ml

二、详细制备工艺

1、他克莫司片芯制备工艺：

片芯为双层片，一层为含药层，另一层为助推层。

制备工艺如下：

含药层：

(1)他克莫司过100目筛、十二烷基硫酸钠粉碎过100目筛，蔗糖粉碎过80目筛；

(2)称取处方量的他克莫司、乳糖、蔗糖、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30，置湿法制粒机中混合均匀；

(3)用10％聚维酮K3085％乙醇溶液制软材；

(4)过24目筛制粒，40℃干燥，过24目筛整粒；

(5)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀。

即得含药层颗粒。

助推层：

(1)氯化钠粉碎过80目筛；

(2)称取处方量的羟丙甲纤维素K4M、微晶纤维素、氯化钠、聚维酮K30、氧化铁红，置湿法制粒机中混合均匀；

(3)用10％聚维酮K30的85％乙醇溶液制软材；

(4)过24目筛制粒，40℃干燥，过24目筛整粒；

(5)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀。

即得助推层颗粒。

将两部分颗粒用8mm圆冲压成双层片；含药层冲头为深凹冲(即中华人民共和国制药机械行业标准JB20022-2004中的B型冲头)，助推层冲头为浅凹冲(即中华人民共和国制药机械行业标准JB20022-2004中的A型冲头)，压好的片芯含药层的外表面与片剂侧面的夹角的角度为135°。

2、半透膜包衣液制备工艺

称取处方量的聚维酮K30和乙基纤维素(N-100)，加入乙醇中搅拌溶解完全，即得。

3、半透膜包衣：将片芯置多功能包衣机中包衣，定时取少量片剂称重，计算包衣增重。包衣至增重约10.0％。

4、热处理：40℃干燥16小时。

5、激光打孔：使用激光打孔机将片剂从含药层一侧打孔，孔径0.3～0.7mm。

6、薄膜衣包衣液制备工艺：称取处方量的包衣粉溶于水中，搅拌均匀即得。

7、包薄膜衣：将激光打孔的片剂置于包衣锅中包衣。包衣增重2.5～5.0％。

三、释放度和含量的测定及结果

含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以异丙醇-水(35∶65)为流动相，柱温50℃，流速为1.0ml/min，检测波长220nm。理论塔板数按他克莫司峰计算应不低于1000，他克莫司与异构体II的分离度应符合规定。以他克莫司峰面积计，重复进样，其相对标准差(RSD)不得过2.0％。

测定法 取本品10片，置研钵中研磨后全部转移至100ml量瓶中，加入无水乙醇50ml，振摇、超声使之充分溶解，再加水至刻度，静置6小时，滤过，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，另精密称取他克莫司对照品适量，加无水乙醇溶解并用水稀释制成每1ml中约含50μg(规格：0.5mg)、300μg(规格：3mg)或500μg(规格：5mg)的溶液，静置6小时，作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算含量，应符合规定。

释放度：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定.

色谱条件与系统适用性试验用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水(75∶25)为流动相，柱温50℃，流速为1.0ml/min，检测波长220nm。以他克莫司峰面积计，重复进样，其相对标准差(RSD)不得过2.0％。

测定法 取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)装置，以pH6.8的磷酸盐缓冲液100ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时、12小时和20小时时，分别取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的释放介质，取续滤液静置6小时，作为供试品溶液.。精密量取供试品溶液100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取他克莫司对照品适量，精密称定，加乙醇溶解并用水稀释制成每1ml中约含5μg(规格：0.5mg)、30μg(规格：3mg)或50μg(规格：5mg)的溶液，静置6小时，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片在不同时间的释放量。

释放度及含量测定结果如表1：

表1实施例1释放度及含量测定结果

结果表明，实施例1的他克莫司渗透泵控释片释放性能良好，长期放置基本没有老化现象。

四、膜减重实验：

实验方法：除去最外层薄膜衣后，将半透膜从片芯上剥离，除去残留在其上面的片芯粉末，称重，放入含有500ml蒸馏水的溶出杯中，37℃，按中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定第一法(转篮法)操作，转速为每分钟50转，分别于1h，2h取样，50℃烘干，放冷至室温，称重。计算减重比。

计算公式：膜减重百分比(％)＝(1-W_T/W₀)×100％

W_T：不同取样时间点烘干后的膜重量；W₀：膜的初始重量，结果见下表2：

表2室温长期放置后的膜减重结果

膜减重实验表明，随着放置时间的延长，采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定，说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。

实施例2

一、处方

1、片芯处方：同实施例1

2、半透膜包衣液处方：

3、薄膜衣包衣液处方：同实施例1

二、详细制备工艺

1、他克莫司片芯制备工艺：同实施例1

2、半透膜包衣液制备工艺

称取处方量的聚维酮K30和乙基纤维素(N-100)，加入乙醇中搅拌溶解完全，即得。

3、半透膜包衣：将片芯置多功能包衣机中包衣，定时取少量片剂称重，计算包衣增重。包衣增重分别为12.0％、14.0％。

4、热处理：同实施例1

5、激光打孔：同实施例1

6、薄膜衣包衣液制备工艺及包薄膜衣：同实施例1。

三、释放度和含量测试结果

释放度测定方法：同实施例1

含量测定方法：同实施例1

释放度及含量测定结果如表3：

表3实施例2释放度及含量测定结果

结果表明，实施例2的他克莫司渗透泵控释片，在30∶17的比例下，从12.0％～14.0％的包衣增重下释放性能均良好，并且长期放置基本没有老化现象。

四、膜减重实验：

实验方法：同实施例1，结果见下表4：

表4室温长期放置后的膜减重结果

膜减重实验表明，随着放置时间的延长，采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定，说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。

实施例3

一、处方

1、片芯处方：同实施例1

2、半透膜包衣液处方

3、薄膜衣包衣液处方：同实施例1

二、详细制备工艺

1、他克莫司片芯制备工艺：同实施例1

2、半透膜包衣液制备工艺

称取处方量的聚维酮K30和乙基纤维素(N-100)，加入乙醇中搅拌溶解完全，即得.

3、半透膜包衣：将片芯置多功能包衣机中包衣，定时取少量片剂称重，计算包衣增重。包衣增重分别为15.0％，18.0％。

4、热处理：同实施例1。

5、激光打孔：同实施例1。

6、薄膜衣包衣液制备工艺及包薄膜衣：同实施例1。

三、释放度和含量测试及结果

释放度测定方法：同实施例1

含量测定方法：同实施例1

释放度及含量测定结果如表5：

表5实施例3释放度及含量测定结果

结果表明，实施例3的他克莫司渗透泵控释片，在30∶19的比例下，从15.0％～18.0％的包衣增重下释放性能均良好，并且长期放置基本没有老化现象。

四、膜减重实验：

实验方法：同实施例1，结果见下表6：

表6室温长期放置后的膜减重结果

膜减重实验表明，随着放置时间的延长，采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定，说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。

实施例4

一、处方

1、片芯处方：同实施例1

2、半透膜包衣液处方：同实施例2

3、薄膜衣包衣液处方：同实施例1

二、详细制备工艺

1、他克莫司片芯制备工艺：同实施例2，不同之处仅在于压制双层片时，冲头都是浅凹冲，压制成常规的对称型片芯。

2、半透膜包衣液制备工艺：同实施例2

3、半透膜包衣：工艺：同实施例2，包衣增重为12.8％。

4、热处理：同实施例1

5、激光打孔：同实施例1

6、薄膜衣包衣液制备工艺及包薄膜衣：同实施例1。

三、释放度和含量测试及结果

释放度测定方法：同实施例1

含量测定方法：同实施例1

释放度及含量测定结果如表7

表7实施例4释放度及含量测定结果

结果表明，片芯为常规对称型的他克莫司渗透泵控释片，与实施例2中不对称型相比，同样具有抗老化的优点，仅仅是释放度略低，释放末点20h时残留量略大，但是累积释放还保持在90％以上。

四、膜减重实验：

实验方法同实施例1，结果见下表8：

表8室温长期放置后的膜减重结果

膜减重实验表明，随着放置时间的延长，采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定，说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。

实施例5醋酸纤维素+聚乙二醇做半透膜材料(对比实施例1)

一、处方

1、片芯处方：同实施例1

2、半透膜包衣液处方

3、薄膜衣包衣液处方：同实施例1

二、详细制备工艺

1、他克莫司片芯制备工艺：同实施例1

2、半透膜包衣液制备工艺

称取处方量的聚乙二醇4000溶于水中，将醋酸纤维素在聚乙二醇4000水溶液中分散，加入处方量的丙酮，搅拌至溶解，即得。

3、半透膜包衣：将片芯置多功能包衣机中包衣，定时取少量片剂称重，计算包衣增重。包衣增重为14.8％。

4、热处理：同实施例1。

5、激光打孔：同实施例1。

6、薄膜衣包衣液制备工艺及包薄膜衣：同实施例1。

三、释放度和含量测试及结果

释放度测定方法：同实施例1

含量测定方法：同实施例1

释放度及含量测定结果如表9：

表9实施例5释放度及含量测定结果

结果表明，实施例5采用醋酸纤维素+聚乙二醇做半透膜材料的他克莫司渗透泵控释片，初始释放性能均良好，随着放置时间增加，不断老化，释放速度变慢，残留明显增加。

四、膜减重实验：

实验方法：同实施例1，结果见下表10：

表10室温长期放置后的膜减重结果

膜减重实验结果说明，随着放置时间的延长，半透膜中聚乙二醇与醋酸纤维素的结合率不断增加，致使可溶解的聚乙二醇部分逐渐降低，使膜的通透性逐渐下降，释放速率逐渐降低，揭示膜老化始终伴随着醋酸纤维素-聚乙二醇的半透膜。

实施例6乙基纤维素+聚乙二醇做半透膜材料(对比实施例2)

一、处方

1、片芯处方：同实施例1

2、半透膜包衣液处方

3、薄膜衣包衣液处方：同实施例1

二、详细制备工艺

1、他克莫司片芯制备工艺：同实施例1

2、半透膜包衣液制备工艺：

称取处方量的聚乙二醇4000溶于水中，将乙基纤维素在聚乙二醇4000水溶液中分散，加入处方量的乙醇，搅拌至溶解，即得。

3、半透膜包衣：将片芯置多功能包衣机中包衣，定时取少量片剂称重，计算包衣增重。包衣增重为13.5％。

4、热处理：同实施例1。

5、激光打孔：同实施例1。

6、薄膜衣包衣液制备工艺及包薄膜衣：同实施例1。

三、释放度和含量测试及结果

释放度测定方法：同实施例1

含量测定方法：同实施例1

释放度及含量测定结果如表11：

表11实施例6释放度及含量测定结果

结果表明，实施例6采用乙基纤维素+聚乙二醇做半透膜材料的他克莫司渗透泵控释片，初始释放性能均良好，随着放置时间增加，不断老化，释放速度变慢，残留明显增加。

四、膜减重实验：

实验方法：同实施例1，结果见下表12：

表12室温长期放置后的膜减重结果

膜减重实验表明，随着放置时间的延长，采用乙基纤维素+聚乙二醇制成的半透膜减重不断下降，说明膜的通透性不断下降。

实施例7

一、处方

1、片芯处方(以1000片计，规格：0.5mg)：

含药层：

助推层：

2、半透膜包衣液处方：同实施例2

3、薄膜衣包衣液处方：同实施例1

二、详细制备工艺

1、他克莫司片芯制备工艺：同实施例1

2、半透膜包衣液制备工艺

称取处方量的聚维酮K30和乙基纤维素(N-100)，加入乙醇中搅拌溶解完全，即得.

3、半透膜包衣：将片芯置多功能包衣机中包衣，定时取少量片剂称重，计算包衣增重。包衣增重为13.1％。

4、热处理：同实施例1。

5、激光打孔：同实施例1。

6、薄膜衣包衣液制备工艺及包薄膜衣：同实施例1。

三、释放度和含量测试结果

释放度测定方法：同实施例1

含量测定方法：同实施例1

释放度及含量测定结果如表13：

表13实施例7释放度及含量测定结果

结果表明，实施例7的他克莫司渗透泵控释片，在30∶17的比例下，13.1％的包衣增重下释放性能良好，并且长期放置基本没有老化现象。

四、膜减重实验：

实验方法：同实施例1，结果见下表14：

表14室温长期放置后的膜减重结果

膜减重实验表明，随着放置时间的延长，采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定，说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。

实施例8

一、处方

1、片芯处方(以1000片计，规格：5mg)：

含药层：

助推层：

2、半透膜包衣液处方：同实施例2

3、薄膜衣包衣液处方：同实施例1

二、详细制备工艺

1、他克莫司片芯制备工艺：同实施例1

2、半透膜包衣液制备工艺

称取处方量的聚维酮K30和乙基纤维素(N-100)，加入乙醇中搅拌溶解完全，即得.

3、半透膜包衣：将片芯置多功能包衣机中包衣，定时取少量片剂称重，计算包衣增重。包衣增重为13.3％。

4、热处理：同实施例1。

5、激光打孔：同实施例1。

6、薄膜衣包衣液制备工艺及包薄膜衣：同实施例1。

三、释放度和含量测试结果

释放度测定方法：同实施例1

含量测定方法：同实施例1

释放度及含量测定结果如表15：

表15实施例8释放度及含量测定结果

结果表明，实施例8的他克莫司渗透泵控释片，在30∶17的比例下，13.3％的包衣增重下释放性能良好，并且长期放置基本没有老化现象。

四、膜减重实验：

实验方法：同实施例1，结果见下表16：

表16室温长期放置后的膜减重结果

膜减重实验表明，随着放置时间的延长，采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定，说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。

Claims (13)

1.一种他克莫司渗透泵型控释片，其特征是半透膜采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料。

2.如权利要求1所述的他克莫司渗透泵型控释片，其特征是乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶15～19。

3.如权利要求1所述的他克莫司渗透泵型控释片，其特征是乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶17。

4.如权利要求2所述的他克莫司渗透泵型控释片，其特征是半透膜包衣增重为10％～18％。

5.如权利要求3所述的他克莫司渗透泵型控释片，其特征是半透膜的包衣增重为12％～14％。

6.如权利要求1～5任一权利要求所述的他克莫司渗透泵型控释片，其特征是片型为片芯含药层凸起程度更大一些的不对称型，含药层的外表面与片剂侧面的夹角角度为130°～150°。

7.如权利要求6所述的他克莫司渗透泵型控释片，其特征是含药层的外表面与片剂侧面的夹角角度为135°。

8.一种改善他克莫司渗透泵型控释片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮组合物作为半透膜材料，其中乙基纤维素/聚维酮的重量比为30∶15～19，包衣增重为10％～18％。

9.如权利要求8所述的方法，其特征是为乙基纤维素/聚维酮的重量比为30∶17，半透膜的包衣增重为12％～14％。

10.乙基纤维素-聚维酮组合物用于制备具有抗老化性能的他克莫司渗透泵型控释片的用途，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮组合物作为半透膜材料，组合物中乙基纤维素-聚维酮的重量比为30∶15～19，包衣增重为10％～18％。

11.如权利要求10所述用途，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮组合物作为半透膜材料，组合物中乙基纤维素-聚维酮的重量比为30∶17，半透膜的包衣增重为12％～14％。

12.一种具有抗老化性能的他克莫司渗透泵型控释片，其特征是具有如下处方：

1、片芯处方(以1000片计)：

含药层：

助推层：

2、半透膜包衣液处方

3、薄膜衣包衣液处方

  组成  用量   胃溶型包衣粉  10g   水  100ml

13.如权利要求12所述的他克莫司渗透泵型控释片，其特征是具有如下半透膜包衣液处方：

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