CN104546738A - 盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺，其特征在于，先采用无水乙醇做为溶剂制备盐酸地尔硫卓固体分散体，再经制粒、一次包衣成型，制得盐酸地尔硫卓制粒。该制粒包衣工艺采用无水工艺制备固体分散体，减少了有关物质的增长简化了工艺流程。

Description

盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺

技术领域

本发明涉及制粒包衣工艺领域，特别涉及一种盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣组合物及其制备工艺。

背景技术

盐酸地尔硫卓，主要成份及其化学名称为：顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮盐酸盐，本品可以有效地扩张心外膜和心内膜下的冠状动脉，缓解自发性心绞痛或由麦角新碱诱发冠状动脉痉挛所致心绞痛；通过减慢心率和降低血压，减少心肌需氧量，增加运动耐量并缓解劳力型心绞痛。本品可以使血管平滑肌松弛，周围血管阻力下降，血压降低；其降压的幅度与高血压的程度有关，血压正常者仅使血压轻度下降。本品有负性肌力作用，并可减慢窦房结和房室结的传导。

现有制备工艺使用湿法制粒，整粒、总混、压片之后，先后进行缓释层的含药速释层的两次包衣。制备工艺中水分的加入增大了有关物质增长的概率，同时包衣工艺多次繁琐。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺，用以解决现有技术中存在的制备过程中有关物质增长和包衣工艺繁琐问题。

为实现上述目的，该发明的技术方案是先采用无水乙醇-二氯甲烷混合溶液作为溶剂制备盐酸地尔硫卓固体分散体，再经制粒辅料制备盐酸地尔硫卓颗粒，减少原料药物与水接触的可能，最后对盐酸地尔硫卓颗粒加以包衣辅料进 行溶胀层包衣，制得盐酸地尔硫卓包衣颗粒，制粒包衣一次成型，简化了工艺流程，既保证了有关物质合格，又达到了迟释、缓释的目的。其中所述盐酸地尔硫卓固体分散体占盐酸地尔硫卓包衣颗粒的45～55％，所述制粒辅料占盐酸地尔硫卓包衣颗粒的36～46％，所述包衣辅料占盐酸地尔硫卓包衣颗粒的7.4～9.1％。

所述盐酸地尔硫卓固体分散体按重量百分比由以下组分组成：主药盐酸地尔硫卓占10～80％，载体材料占20～90％；所述载体材料选自丙烯酸树脂类、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素中的一种或多种。

所述盐酸地尔硫卓颗粒按重量百分比包括以下组分：盐酸地尔硫卓固体分散体占50～60％、所述填充剂占30～50％、所述粘合剂占4～7％、所述润滑剂占0.5～1.5％；所述填充剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素K4M、乙甲基纤维素等纤维素类中的一种或多种，所述粘合剂选自聚维酮K30、咯烷酮、羟丙甲基纤维素、无水乙醇、水中的一种或多种；所述润滑剂选自胶态二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。

所述包衣辅料按重量百分比包括以下组分：包衣载体、78～85％，包衣润滑剂1～3％、增塑剂14～20％；所述包衣载体选自丙烯酸树脂类、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，所述包衣润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉中的一种或两种，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二异丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯等的一种或多种。

所述的丙烯酸树脂类选自Ⅱ号丙烯酸树脂、III号丙烯酸树脂，尤特奇S100、尤特奇L100、尤特奇RL、尤特奇RS中的一种或多种。

本发明提供盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺，该制粒包衣工艺包括下列步骤：

步骤1)中所述盐酸地尔硫卓固体分散体，按重量百分比由以下组分组成：

盐酸地尔硫卓        30～50％

Ⅲ号丙烯酸树脂      50～70％

所述采用无水乙醇-二氯甲烷混合溶液作为溶剂制备盐酸地尔硫卓固体分散体，具体包括以下步骤：

步骤101，按处方量将盐酸地尔硫卓和Ⅲ号丙烯酸树脂载体按上述比例共溶于无水乙醇-二氯甲烷的混合溶剂中，配置成含溶剂无水乙醇-二氯甲烷40～60％的混合溶液；

步骤102，将上述步骤101的混合液在50℃水浴中蒸去溶剂，并不断搅拌至混合物呈浓稠状态后，转入真空干燥箱内干燥24h，取出粉碎过80目后，于干燥器内保存。

步骤2)中盐酸地尔硫卓颗粒，按重量百分比由以下组分组成：

所述经制粒辅料制备盐酸地尔硫卓颗粒，具体包括以下步骤：

步骤201，将步骤1)步骤102制得的盐酸地尔硫卓固体分散体粉末与维晶纤维素、羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素、胶态二氧化硅放入流化床中，使物料混合均匀；

步骤202，将聚维酮K30溶于无水乙醇中，溶解，混合均匀，配制成30％的粘合剂溶液；

步骤203，当流化床入风温度达到40℃时开始喷液，流化床底部侧喷步骤202配制的粘合剂溶液，进行流化制粒，直至全部喷完；

步骤204，制粒结束后，继续保持流化状态，直至颗粒干燥完全。

所述辅料维晶纤维素、羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素、胶态二氧化硅和聚维酮K30均经80目粉碎预处理。

步骤3)中包衣辅料，按重量百分比由以下组分组成：

所述对盐酸地尔硫卓颗粒加以包衣辅料进行溶胀层包衣，具体包括以下步骤：

步骤301，将处方量包衣材料尤特奇RS100、尤特奇L100、尤特奇S100、滑石粉和柠檬酸三乙酯溶于95％乙醇中，配制成45-55％的包衣乙醇液，混匀搅拌40分钟，制得溶胀层包衣液。

步骤302，当步骤2)步骤204流化床中的颗粒彻底干燥之后，接入溶胀层包衣液，开始喷液，进行流化包衣。

步骤303，待锅包衣完成后，吸入混合机混合3分钟出料，盐酸地尔硫卓包衣颗粒，装桶，待验。

在本发明实施例中，优选的是步骤1)、2)、3)采用以下用量：

步骤1)制备固体分散体(按重量百分比)：

盐酸地尔硫卓       40％

Ⅲ号丙烯酸树脂     60％

配成40～60％的无水乙醇-二氯甲烷混合溶液

步骤2)制备颗粒(按重量百分比)：

步骤(3)盐酸地尔硫卓颗粒溶胀层包衣(按重量百分比)：

所述制粒包衣工艺中流化床工作参数为：

蠕动泵流速 5～10ml/min

雾化压力   0.8～2.0MPa

物料温度   40～48℃

所述盐酸地尔硫卓颗粒经包衣层包衣后水分含量为1～2％。

所述无水乙醇-二氯甲烷混合溶液按体积比1:1配置而成。 

所述盐酸地尔硫卓颗粒经溶胀层包衣后增重8～10％。

所述盐酸地尔硫卓包衣颗粒再加入崩解剂和润滑剂后制得盐酸地尔硫卓缓释片。

优选的是在无水条件下实施本发明的方法。

本发明有益效果如下：

a、采用无水工艺制备固体分散体，减少了原料药与水接触的可能，减少了有关物质的增长。

b、制粒包衣一次成型，简化了工艺流程，既保证了物质的合格，又达到了迟释、缓释的目的。

c、该制粒包衣工艺操提高了生产效率，益于工业化生产。

具体实施方式

下面对本发明实施例作进一步详细描述，本发明的范围并不因此局限与下述实施例，而是由本发明的说明书和权利要求书限定。本发明实施例中各主药或辅料均可通过市售所得。

实施例1各步骤按以下组分组成：

(1)盐酸地尔硫卓固体分散体：

(2)盐酸地尔硫卓颗粒：

(3)盐酸地尔硫卓颗粒溶胀层包衣处方：

具体制备方法按以下步骤制备：

步骤1)：

步骤101，按上述处方量将盐酸地尔硫卓和载体材料按上述比例共溶于无水乙醇-二氯甲烷的混合溶剂中，配置成含溶剂无水乙醇-二氯甲烷的混合溶液；

步骤102，将上述步骤101的混合液在50℃水浴中蒸去溶剂，并不断搅拌至混合物呈浓稠状态后，转入真空干燥箱内干燥24h，控制水分含量在1～2％取，取出粉碎过80目后，于干燥器内保存。

步骤2)：

步骤201，将步骤1)步骤102制得的盐酸地尔硫卓固体分散体粉末与上述处方量的填充剂、润滑剂放入流化床中，使物料混合均匀；

步骤202，将处方量的粘合剂溶于无水乙醇中，溶解，混合均匀，配制成30％左右的粘合剂溶液；

步骤203，当流化床入风温度达到40℃时开始喷液，流化床底部侧喷步骤202配制的粘合剂溶液，进行流化制粒，流化床蠕动泵流速5～10ml/min,雾化压力0.8～1.5MPa，直至全部喷完；

步骤204，制粒结束后，继续保持流化状态，直至颗粒干燥完全。

其中制粒辅料填充剂、润滑剂、粘合剂均经80目粉碎预处理。

步骤3)：

步骤301，将处方量包衣载体、润滑剂和增塑剂溶于95％乙醇中，配制成45-55％的包衣乙醇液，混匀搅拌40分钟，制得溶胀层包衣液。

步骤302，当步骤2)步骤204流化床中的颗粒彻底干燥之后，接入步骤3)步骤301制得的溶胀层包衣液，流化床蠕动泵流速5～10ml/min，雾化压力1.0～2.0MPa开始喷液，进行流化包衣，包衣增重8～10％，配液包括可能产生的损耗，直至完全喷完，包衣完成。

步骤303，待锅包衣完成后，吸入混合机混合3分钟出料，盐酸地尔硫卓包衣颗粒，装桶，待验。制得本批次盐酸地尔硫卓缓释片J130101。

实施例2与实施例1不同的是采取以下组分组成

(1)盐酸地尔硫卓固体分散体：

(2)盐酸地尔硫卓颗粒：

(3)盐酸地尔硫卓颗粒溶胀层包衣处方：

制备方法与实施例1相同，制得本批次盐酸地尔硫卓缓释片J130102。实施例3：

(2)盐酸地尔硫卓固体分散体：

步骤101，按处方量将盐酸地尔硫卓和Ⅲ号丙烯酸树脂载体按上述比例共溶于无水乙醇-二氯甲烷的混合溶剂中，配置成含溶剂无水乙醇-二氯甲烷的混合溶液；

步骤102，将上述步骤101的混合液在50℃水浴中蒸去溶剂，并不断搅拌至混合物呈浓稠状态后，转入真空干燥箱内干燥24h，控制水分含量在1～2％取，取出粉碎过80目后，于干燥器内保存。

(2)盐酸地尔硫卓颗粒：

步骤201，将步骤1)步骤102制得的盐酸地尔硫卓固体分散体粉末与维晶纤维素、羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素、胶态二氧化硅放入流化床中，使物料混合均匀；

步骤202，将聚维酮K30溶于无水乙醇中，溶解，混合均匀，配制成30％的粘合剂溶液；

步骤203，当流化床入风温度达到40℃时开始喷液，流化床底部侧喷步骤202配制的粘合剂溶液，进行流化制粒，流化床蠕动泵流速5～10ml/min,雾化压力0.8～1.5MPa，直至全部喷完；

步骤204，制粒结束后，继续保持流化状态，直至颗粒干燥完全。

其中制粒辅料维晶纤维素、羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素、胶态二氧化硅和聚维酮K30均经80目粉碎预处理；

(3)盐酸地尔硫卓颗粒溶胀层包衣处方：

步骤301，将处方量包衣材料尤特奇RS100、尤特奇L100、尤特奇S100、滑石粉和柠檬酸三乙酯溶于95％乙醇中，配制成45-55％的包衣乙醇液，混匀搅拌40分钟，制得溶胀层包衣液。

步骤302，当步骤2)步骤204流化床中的颗粒彻底干燥之后，接入步骤3)步骤301制得的溶胀层包衣液，流化床蠕动泵流速5～10ml/min，雾化压力1.0～2.0MPa开始喷液，进行流化包衣，包衣增重8～10％，配液包括可能产生的损耗，直至完全喷完，包衣完成。

步骤303，待锅包衣完成后，吸入混合机混合3分钟出料，装桶，待验。制得本批次盐酸地尔硫卓缓释片J130103。

实施例4：

该实施例各步骤采用以下用量：

(1)制备盐酸地尔硫卓固体分散体：

(2)制备盐酸地尔硫卓颗粒：

(3)盐酸地尔硫卓颗粒溶胀层包衣处方：

制备方法与实施例3相同，制得本批次盐酸地尔硫卓缓释片J130104。实施例5：

该实施例各步骤采用以下用量：

(1)制备盐酸地尔硫卓固体分散体：

(2)盐酸地尔硫卓颗粒：

(3)盐酸地尔硫卓颗粒溶胀层包衣处方：

制备方法与实施例3相同，制得本批次盐酸地尔硫卓缓释片J130105。

盐酸地尔硫卓缓释片的稳定性考察：

如表一所示，X110702、X111001、X111202为三批按照原有工艺制粒压片，二次包衣后进行稳定性考察。原有制备工艺使用湿法制粒、整粒、总混、压片之后，先后进行释缓层和含药速释层的两次包衣。

表一中J130101、J130102、J130103、J130104、J130105为实施例中三批按照改良工艺制备固体分散体，一步制粒包衣后，加入适量的崩解剂和润滑剂，再进行压片，随机选取的三批样品。

以下对现有工艺和改良工艺通过加速试验验证盐酸地尔硫卓缓释片的稳定性，参考现有质量标准，有关物质单杂不得超过1.0％。

表一

上述表一中原各有工艺制备的盐酸地尔硫卓缓释片，其中加粗字体为不合格产品，和采用该发明改良工艺制备的盐酸地尔硫卓缓释片的加速试验结果表明，无论实在单一性能上，还是在稳定性能本发明的盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺都明显优于原有工艺。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺，其特征在于，包括以下步骤：

1)先采用无水乙醇-二氯甲烷混合溶液作为溶剂制备盐酸地尔硫卓固体分散体；

2)再经制粒辅料制备盐酸地尔硫卓颗粒；

3)最后对盐酸地尔硫卓颗粒加以包衣辅料进行溶胀层包衣，制得盐酸地尔硫卓包衣颗粒；

其中所述盐酸地尔硫卓固体分散体占盐酸地尔硫卓包衣颗粒的45～55％，所述制粒辅料占盐酸地尔硫卓包衣颗粒的36～46％，所述包衣辅料占盐酸地尔硫卓包衣颗粒的7.4～9.1％。

2.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺，其特征在于，所述盐酸地尔硫卓固体分散体按重量百分比由以下组分组成：主药盐酸地尔硫卓占10～80％，载体材料占20～90％；所述载体材料选自丙烯酸树脂类、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺，其特征在于，所述盐酸地尔硫卓颗粒按重量百分比包括以下组分：盐酸地尔硫卓固体分散体占50～60％、所述填充剂占30～50％、所述粘合剂占4～7％、所述润滑剂占0.5～1.5％；所述填充剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素K4M、乙甲基纤维素等纤维素类中的一种或多种，所述粘合剂选自聚维酮K30、咯烷酮、羟丙甲基纤维素、无水乙醇、水中的一种或多种；所述润滑剂选自胶态二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺，其特征在于所述包衣辅料按重量百分比包括以下组分：包衣载体、78～85％，包衣润滑剂1～3％、增塑剂14～20％；所述包衣载体选自丙烯酸树脂类、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，所述包衣润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉中的一种或两种，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二异丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯等的一种或多种。

5.根据权利要求2或4所述的盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺，其特征在于，所述的丙烯酸树脂类选自Ⅱ号丙烯酸树脂、III号丙烯酸树脂、尤特奇S100、尤特奇L100、尤特奇RL、尤特奇RS中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺，其特征在于，步骤1)中所述盐酸地尔硫卓固体分散体，按重量百分比由以下组分组成：

盐酸地尔硫卓                     30～50％

Ⅲ号丙烯酸树脂                  50～70％

所述采用无水乙醇-二氯甲烷混合溶液作为溶剂制备盐酸地尔硫卓固体分散体，具体包括以下步骤：

步骤101，按处方量将盐酸地尔硫卓和Ⅲ号丙烯酸树脂载体按上述比例共溶于无水乙醇-二氯甲烷的混合溶剂中，配置成含溶剂无水乙醇-二氯甲烷40～60％的混合溶液；

步骤102，将上述步骤101的混合液在50℃水浴中蒸去溶剂，并不断搅拌至混合物呈浓稠状态后，转入真空干燥箱内干燥24h，取出粉碎过80目后，于干燥器内保存。

7.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺，其特征在于，步骤2)中盐酸地尔硫卓颗粒，按重量百分比由以下组分组成：

所述经制粒辅料制备盐酸地尔硫卓颗粒，具体包括以下步骤：

步骤201，将步骤1)步骤102制得的盐酸地尔硫卓固体分散体粉末与维晶纤维素、羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素、胶态二氧化硅放入流化床中，使物料混合均匀；

步骤202，将聚维酮K30溶于无水乙醇中，溶解，混合均匀，配制成30％的粘合剂溶液；

步骤203，当流化床入风温度达到40℃时开始喷液，流化床底部侧喷步骤202配制的粘合剂溶液，进行流化制粒，直至全部喷完；

步骤204，制粒结束后，继续保持流化状态，直至颗粒干燥完全。

所述辅料维晶纤维素、羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素、胶态二氧化硅和聚维酮K30均经80目粉碎预处理。

8.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺，其特征在于，步骤3)中包衣辅料，按重量百分比由以下组分组成：

所述对盐酸地尔硫卓颗粒加以包衣辅料进行溶胀层包衣，具体包括以下步骤：

步骤301，将处方量包衣材料尤特奇RS100、尤特奇L100、尤特奇S100、滑石粉和柠檬酸三乙酯溶于95％乙醇中，配制成45-55％的包衣乙醇液，混匀搅拌40分钟，制得溶胀层包衣液。

步骤302，当步骤2)步骤204流化床中的颗粒彻底干燥之后，接入溶胀层包衣液，开始喷液，进行流化包衣。

步骤303，待锅包衣完成后，吸入混合机混合3分钟出料，制得盐酸地尔硫卓包衣颗粒，装桶，待验。

9.根据权利要求1任一项所述的盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺，其特征在于，颗粒经包衣层包衣后水分含量为1～2％。

10.根据权利要求1-9任一项所述的盐酸地尔硫卓缓释片中盐酸地尔硫卓的制粒包衣工艺，其特征在于，所述无水乙醇-二氯甲烷混合溶液按体积比1:1配置而成。