CN112168774A - 一种巴瑞克替尼乳膏及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域,具体的涉及一种巴瑞克替尼乳膏及其制备方法和应用。本发明的巴瑞克替尼乳膏包括巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐和聚乙二醇‑7硬脂酸酯。本发明的巴瑞克替尼乳膏在制备过程中,使用低速搅拌即可制备得到细腻、粒径符合中国药典对乳膏剂的质量要求、涂布性能好的巴瑞克替尼乳膏;此乳膏具有更好的耐高温稳定性,不易发生油水分离。因此,本发明的巴瑞克替尼乳膏更适于工业化生产,稳定性更好。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体的涉及一种巴瑞克替尼乳膏及其制备方法和应用。
背景技术
巴瑞克替尼化学名为1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环,属一种信号转导通路激酶抑制剂,通过选择性抑制JAK2和JAK1,从而靶向作用于多个RA相关的细胞因子通路,从而减少炎症细胞关键免疫细胞的活化和增殖。巴瑞克替尼目前剂型只有口服片剂,片剂的规格为1mg和2mg。
但对于银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎(RA)等病症,外用制剂乳膏具有显著的优势,比如起效快、镇痛效果好、方便用药等。乳膏的制备过程中一般存在如下问题:在将油水两相混合时,需采用高速搅拌以制得细微稳定的乳剂,对所得到的乳膏还需要进行高速均质化处理,否则难以得到粒径分布均匀、细腻的乳膏。制备过程中,不仅对于设备要求提高了,而且未经均质的乳膏粒径分布不均匀,稳定性差,高温下(40℃以上)易于发生油水分离,造成药物分布不均一,对于患者用药造成困难。
为了提高患者依从性和用药方便性,本发明将巴瑞克替尼制备成乳膏。目前现有技术并无相关报道。
发明内容
针对现有技术存在的问题,本发明提供了一种经皮肤施用的巴瑞克替尼乳膏及其制备方法和应用,并且期望达到起效快、镇痛效果好,大大提高患者用药方便的效果。
本发明通过以下技术方案来实现。
一种巴瑞克替尼乳膏,其特征在于,包括巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐和聚乙二醇-7硬脂酸酯。
在本发明中巴瑞克替尼可以是巴瑞克替尼,也可以是其药物学上可耐受的盐,包括但不限于盐酸巴瑞克替尼。
在本发明的组合物中,聚乙二醇-7硬脂酸酯的含量应为能使所得乳膏呈现半固体状态,乳膏粘度控制在50-200帕·秒(粘度测定采用旋转式粘度计于25摄氏度测定),乳膏细腻均匀,且能较好耐受高温而不易发生油水分离。因此,每100重量份的巴瑞克替尼乳膏中聚乙二醇-7硬脂酸酯的含量优选为5-25重量份,更优选为6-23重量份,最优选为8-20重量份。
进一步的,一种巴瑞克替尼乳膏,每100重量份的乳膏中含有0.1-0.5重量份的巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐,和5-25重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。
进一步的,一种巴瑞克替尼乳膏,每100重量份的乳膏中含有0.1-0.35重量份的巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐,和5-25重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。
本发明的一个优选实例中,所述巴瑞克替尼乳膏还包括药学上可接受的其它添加剂。在本发明中,所用术语“药学上可接受的添加剂”是指药学上可接受的加强制剂性能的添加剂。所述添加剂包括药学上可接受的稠度调节剂、药学上可接受的表面活性剂、药学上可接受的防腐剂、药学上可接受的pH调节剂中的一种或几种。
在本发明中,对于药学上可接受的稠度调节剂的类型并没有任何限制,它可以是本领域中常用的稠度调节剂。能调节乳膏稠度的稠度调节剂包括可以与水混溶而在制备过程中加入至水相中的稠度调节剂,也包括不能与水混溶而在制备过程中加入至油相中的稠度调节剂。在本发明的一个优选实例中所述稠度调节剂选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、液体石蜡、固体石蜡、凡士林、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、或其组合。在本发明中,对于稠度调节剂的用量并没有任何限制,它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个优选实例中,每100重量份的乳膏中所述稠度调节剂的含量为0.1-25重量份,优选为0.5-15重量份,最优选为1-10重量份。通过加入稠度调节剂,将所述巴瑞克替尼乳膏粘度调节至30-300帕·秒为好,又以其粘度为50-200帕·秒更佳。
在本发明中,对于药学上可接受的表面活性剂的类型并没有任何限制,它可以是本领域中常用的表面活性剂。在本发明的一个优选实例中,所述表面活性剂选自司盘80、吐温60。在本发明中对于表面活性剂的用量并没有任何限制,它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个优选实例中,每100重量份的乳膏中所述表面活性剂的含量为0.1-15重量份,优选为0.2-10重量份,最优选为0.5-8重量份。
在本发明中,对于药学上可接受的防腐剂的类型并没有任何限制,它可以是本领域中常用的防腐剂。在本发明的一个优选实例中,所述防腐剂选自对羟基苯甲酸乙酯、丁基羟基茴香醚、苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二钠、苯甲酸、或其组合。在本发明中,对于防腐剂的用量并没有任何限制,它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个优选实例中,每100重量份的乳膏中所述防腐剂的含量为0.01-5重量份,优选为0.05-3重量份,最优选为0.1-2重量份。
在本发明中,对于药学上可接受的pH调节剂的类型并没有任何限制,它可以是本领域中常用的pH调节剂。在本发明的一个优选实例中,所述pH调节剂选自氢氧化钠、三乙醇胺、盐酸或其组合。在本发明中,对于pH调节剂的用量并没有任何限制,它可以是本领域中的常规用量。通过加入pH调节剂将所述巴瑞克替尼乳膏的pH值调节至3.0-9.0为好,又以其pH值为5.0-8.0更佳。
在本发明的一个优选实例中,每100重量份所述的巴瑞克替尼乳膏包括:
0.25重量份的盐酸巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐;
22重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。
在本发明的另一个优选实例中,每100重量份的所述巴瑞克替尼乳膏包括:
0.25重量份的盐酸巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐;
18重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯;
6.5重量份的液体石蜡;
0.45重量份的对羟基苯甲酸乙酯。
在本发明的另一个优选实例中,每100重量份的所述巴瑞克替尼乳膏包括:
0.25重量份的巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐;
14重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯;
5重量份的液体石蜡;
0.05重量份的卡波姆;
0.45重量份的对羟基苯甲酸乙酯;
0.005重量份的乙二胺四乙酸二钠。
在本发明的另一个优选实例中,每100重量份的所述巴瑞克替尼乳膏包括:
0.25重量份的巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐;
18重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯;
2重量份的司盘80;
4.5重量份的液体石蜡;
0.2重量份的对羟基苯甲酸乙酯;
0.002重量份的丁基羟基茴香醚。
本发明另一方面,提供了上述巴瑞克替尼乳膏的制备方法,包括油相制备、水相制备、乳膏制备、调色调味和灌装。
进一步的,所述制备方法其特征在于,包括如下步骤:
(a)将处方量的聚乙二醇-7硬脂酸酯置55-80℃熔化;
(b)将纯化水加热至(a)相同的温度;
(c)在持续搅拌下,将步骤(a)与步骤(b)得到的物质混合,温度控制在55-80℃;
(d)将步骤(c)得到的混合物在30-50℃搅拌,加入处方量的巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐,搅拌均匀;
(e)分装得到巴瑞克替尼乳膏。
在所述步骤(a)中还可加入处方量的药学上可接受的稠度调节剂和处方量的药学上可接受的表面活性剂;
在所述步骤(b)中还可加入处方量的药学上可接受的稠度调节剂和处方量的药学上可接受的防腐剂;
在所述步骤(d)中还可加入处方量的药学上可接受的pH调节剂。
本发明的第三目的还在于提供上述巴瑞克替尼乳膏在制备治疗多种炎症性疾病和自身免疫性疾病药物中的应用。
进一步的,本发明还提供了所述巴瑞克替尼乳膏在制备治疗类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、溃疡性肠炎(UC)和/或斑秃药物中的应用。
本发明的有益效果:
乳膏剂为含水的半固体制剂,不稳定的乳膏易发生油水分离而致使产品变质,尤其在高温条件下。本发明中聚乙二醇-7硬脂酸酯用于降低乳膏生产过程中对搅拌速度及均质的要求,可以无需均质,利用较低速度搅拌即可制备得到细微均匀,符合药典规定的乳膏,因此,更利于乳膏的工业生产;不仅如此,所制备的乳膏在40℃以上高温时具有良好的稳定性,即使在60℃以上高温时也不易发生油水分离。
本发明在制备过程中使用低速搅拌即可制备得到细腻、粒径符合中国药典对乳膏剂的质量要求、涂布性能好的巴瑞克替尼乳膏;此乳膏具有更好的耐高温稳定性,不易发生油水分离。因此,本发明的巴瑞克替尼乳膏更适于工业化生产,稳定性更好。
附图说明
图1是本发明所提供的实施例1在电子显微镜下所观察到的性状;
图2是本发明所提供的实施例2在电子显微镜下所观察到的性状;
图3是本发明所提供的实施例3在电子显微镜下所观察到的性状;
图4是本发明对比例在电子显微镜下所观察到的性状。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。应该强调的是:下述说明仅仅是示例性的,而不是为了限制本发明的范围及其应用。
实施例1
乳膏1的配方
制剂处方组成每100克乳膏中组分含量:
巴瑞克替尼250毫克;
聚乙二醇-7硬脂酸酯(tefose 63)22克;
纯化水加至100克。
制备过程:
(a)将聚乙二醇-7硬脂酸酯置60℃熔化;
(b)将纯化水加热至60℃;
(c)在持续800转/分钟搅拌下,将热的纯化水转入聚乙二醇-7硬脂酸酯液体中,搅拌30分钟;
(d)将混合物转至30℃,800转/分钟连续搅拌15分钟,加入巴瑞克替尼搅拌均匀;
(e)灌装,得到巴瑞克替尼乳膏。
在光学显微镜下观察所得乳膏的形态,并将乳膏分别置40摄氏度和60摄氏度下10天,取出后冷却至室温,考察乳膏的性状变化。结果参见附图1和下表1。
实施例2
乳膏2的配方
制剂处方组成每100克乳膏中组分含量:
巴瑞克替尼250毫克;
聚乙二醇-7硬脂酸酯(tefose 63)18克;
液体石蜡5.5克;
苯氧乙醇0.45克;
氢氧化钠适量;
纯化水加至100克。
制备过程:
(a)将聚乙二醇-7硬脂酸酯、液体石蜡置60℃熔化;
(b)将纯化水加热至60℃,加入对羟基苯甲酸乙酯溶解;
(c)在持续1200转/分钟搅拌下,将(b)转入(a)中,搅拌20分钟;
(d)将混合物转至35℃,1200转/分钟连续搅拌15分钟,加入巴瑞克替尼搅拌均匀,再加入氢氧化钠溶液调节pH值至6.0-7.0;
(e)灌装,得到巴瑞克替尼乳膏。
在光学显微镜下观察所得乳膏的形态,并将乳膏分别置40℃和60℃下10天,取出后冷却至室温,考察乳膏的性状变化。结果参见附图2和下表1。
实施例3
乳膏3的配方
制剂处方组成每100克乳膏中组分含量:
巴瑞克替尼250毫克;
聚乙二醇-7硬脂酸酯(Tefose 63)14.5克;
液体石蜡6克;
卡波姆(Carbopol 980)0.02克;
苯氧乙醇0.45克;
乙二胺四乙酸二钠0.005克;
氢氧化钠适量;
纯化水加至100克。
制备过程:
(a)将聚乙二醇-7硬脂酸酯、液体石蜡置60℃熔化;
(b)将卡波姆加水溶胀6小时,加热至60℃,加入苯氧乙醇和乙二胺四乙酸二钠溶解;
(c)在持续1200转/分钟搅拌下,将(b)转入(a)中,搅拌20分钟;
(d)将混合物转至35℃,1200转/分钟连续搅拌15分钟,加入巴瑞克替尼搅拌均匀,加入氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5;
(e)灌装,得到巴瑞克替尼乳膏。
在光学显微镜下观察所得乳膏的形态,并将乳膏分别置40℃和60℃下10天,取出后冷却至室温,考察乳膏的性状变化。结果参见附图3和下表1。
本发明人在研究巴瑞克替尼乳膏时,经过大量摸索和深入研究,发现在使用聚乙二醇-7硬脂酸酯制备巴瑞克替尼乳膏过程中,使用低速搅拌即可制备得到细腻,粒径符合中国药典对乳膏剂的质量要求,涂布性能好的巴瑞克替尼乳膏,由于产品质量受搅拌速度影响小,因此生产过程易于控制,利用工业化生产;而在采用硬脂酸聚烃氧40酯作为基质来制备巴瑞克替尼乳膏过程中需要采用高速搅拌并结合均质。另外还发现使用聚乙二醇-7硬脂酸酯制备得到的巴瑞克替尼乳膏能耐受高温而不易发生油水分离,较采用硬脂酸聚烃氧40酯制备的巴瑞克替尼乳膏具有更佳的稳定性。
对比例
乳膏4的配方
制剂处方组成每100克乳膏中组分含量:
巴瑞克替尼250毫克;
硬脂酸聚烃氧40酯16.5克;
液体石蜡7.5克;
卡波姆(Carbopol 980)0.02克;
苯氧乙醇0.45克;
乙二胺四乙酸二钠0.005克;
氢氧化钠适量;
纯化水加至100克。
制备过程:
(a)将硬脂酸聚烃氧40酯、液体石蜡置60℃熔化;
(b)将卡波姆加水溶胀6小时,加热至60℃,加入苯氧乙醇和乙二胺四乙酸二钠溶解;
(c)在持续1500转/分钟搅拌下,将(b)转入(a)中,搅拌20分钟;
(d)将混合物转至35℃,1500转/分钟连续搅拌20分钟,加入巴瑞克替尼搅拌均匀,加入氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5;
(e)灌装,得到巴瑞克替尼乳膏。
在光学显微镜下观察所得乳膏的形态,并将乳膏分别置40℃和60℃下10天,取出后冷却至室温,考察乳膏的性状变化。结果参见附图4和下表1。
表1不同处方的乳膏的性状变化
最后说明的是,以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通计时人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者同等替换,而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围,均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种巴瑞克替尼乳膏,其特征在于,包括巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐和聚乙二醇-7硬脂酸酯。
2.根据权利要求1所述的巴瑞克替尼乳膏,其特征在于,每100重量份的巴瑞克替尼乳膏中聚乙二醇-7硬脂酸酯的含量为5-25重量份,优选为6-23重量份,更优选为8-20重量份。
3.根据权利要求1所述的巴瑞克替尼乳膏,其特征在于,每100重量份的乳膏中含有0.1-0.5重量份的巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐,和5-25重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯;
优选的,每100重量份的乳膏中含有0.1-0.35重量份的巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐,和5-25重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。
4.根据权利要求1所述的巴瑞克替尼乳膏,其特征在于,所述巴瑞克替尼乳膏还包括药学上可接受的其它添加剂;所述添加剂包括药学上可接受的稠度调节剂、药学上可接受的表面活性剂、药学上可接受的防腐剂、药学上可接受的pH调节剂中的一种或几种;
优选的,所述稠度调节剂选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、液体石蜡、固体石蜡、凡士林、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、或其组合;进一步优选的,每100重量份的乳膏中所述稠度调节剂的含量为0.1-25重量份,优选为0.5-15重量份,最优选为1-10重量份;
优选的,所述表面活性剂选自司盘80、吐温60;进一步优选的,每100重量份的乳膏中所述表面活性剂的含量为0.1-15重量份,优选为0.2-10重量份,最优选为0.5-8重量份;
优选的,所述防腐剂选自对羟基苯甲酸乙酯、丁基羟基茴香醚、苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二钠、苯甲酸、或其组合;进一步优选的,每100重量份的乳膏中所述防腐剂的含量为0.01-5重量份,优选为0.05-3重量份,最优选为0.1-2重量份;
优选的,所述pH调节剂选自氢氧化钠、三乙醇胺、盐酸或其组合;进一步优选的,通过加入pH调节剂将所述巴瑞克替尼乳膏的pH值调节至3.0-9.0,更优选调节pH值为5.0-8.0。
5.根据权利要求1所述的巴瑞克替尼乳膏,其特征在于,每100重量份所述的巴瑞克替尼乳膏包括:
0.25重量份的盐酸巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐,
22重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯;
或每100重量份的所述巴瑞克替尼乳膏包括:
0.25重量份的盐酸巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐,
18重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯,
6.5重量份的液体石蜡,
0.45重量份的对羟基苯甲酸乙酯;
或每100重量份的所述巴瑞克替尼乳膏包括:
0.25重量份的巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐,
14重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯,
5重量份的液体石蜡,
0.05重量份的卡波姆,
0.45重量份的对羟基苯甲酸乙酯,
0.005重量份的乙二胺四乙酸二钠;
或每100重量份的所述巴瑞克替尼乳膏包括:
0.25重量份的巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐,
18重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯,
2重量份的司盘80,
4.5重量份的液体石蜡,
0.2重量份的对羟基苯甲酸乙酯,
0.002重量份的丁基羟基茴香醚。
6.根据权利要求1-5任一所述的巴瑞克替尼乳膏的制备方法,其特征在于,包括油相制备、水相制备、乳膏制备、调色调味和灌装。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(a)将处方量的聚乙二醇-7硬脂酸酯置55-80℃熔化;
(b)将纯化水加热至(a)相同的温度;
(c)在持续搅拌下,将步骤(a)与步骤(b)得到的物质混合,温度控制在55-80℃;
(d)将步骤(c)得到的混合物在30-50℃搅拌,加入处方量的巴瑞克替尼或其药物学上可耐受的盐,搅拌均匀;
(e)分装得到巴瑞克替尼乳膏。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,
在所述步骤(a)中加入处方量的药学上可接受的稠度调节剂和/或处方量的药学上可接受的表面活性剂;
在所述步骤(b)中加入处方量的药学上可接受的稠度调节剂和/或处方量的药学上可接受的防腐剂;
在所述步骤(d)中加入处方量的药学上可接受的pH调节剂。
9.根据权利要求1-5任一所述的巴瑞克替尼乳膏在制备治疗多种炎症性疾病和自身免疫性疾病药物中的应用。
10.根据权利要求1-5任一所述的巴瑞克替尼乳膏在制备治疗类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、溃疡性肠炎(UC)和/或斑秃药物中的应用。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
WO2023020567A1 (zh) * | 2021-08-19 | 2023-02-23 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 一种含有jak抑制剂或其盐或其晶型的局部外用制剂及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101485625A (zh) * | 2009-02-19 | 2009-07-22 | 中国药科大学 | 阿莫罗芬乳膏 |
CN102210650A (zh) * | 2010-04-06 | 2011-10-12 | 上海安瀚特生物医药技术有限公司 | 一种泼尼卡酯乳膏及其制备方法 |
CN108366958A (zh) * | 2015-11-30 | 2018-08-03 | 安那卡药品公司 | 用于治疗炎症相关病症的局部药物制剂 |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101485625A (zh) * | 2009-02-19 | 2009-07-22 | 中国药科大学 | 阿莫罗芬乳膏 |
CN102210650A (zh) * | 2010-04-06 | 2011-10-12 | 上海安瀚特生物医药技术有限公司 | 一种泼尼卡酯乳膏及其制备方法 |
CN108366958A (zh) * | 2015-11-30 | 2018-08-03 | 安那卡药品公司 | 用于治疗炎症相关病症的局部药物制剂 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
无: "巴瑞克替尼(Baricitinib)治疗类风湿性关节炎效果显著吗", 《HTTPS://WWW.PIDRUG.COM/A/YIYAOZIXUN/2778.HTML#:~:TEXT》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023020567A1 (zh) * | 2021-08-19 | 2023-02-23 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 一种含有jak抑制剂或其盐或其晶型的局部外用制剂及其制备方法和应用 |
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