CN1887290B - 盐酸林可霉素组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种盐酸林可霉素组合物，它包含(a)0.05-1wt％的盐酸林可霉素，(b)0.01-0.5wt％的玻璃酸钠，(c)0.1-2.5wt％的等渗调节剂和(d)余量的药学上可接受的载体，按组合物的总重量计。本发明还提供制备所述盐酸林可霉素组合物的方法，(a)在40-80重量份硼酸缓冲液或磷酸缓冲液中加入0.05-1重量份的盐酸林可霉素，搅拌溶解，获得盐酸林可霉素的溶液A；(b)15-35重量份的水中加入0.01-0.5重量份的玻璃酸钠，加热至40-60℃，搅拌溶解，获得溶液玻璃酸钠B；(c)将溶液B倒入溶液A，制得盐酸林可霉素组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抗菌消炎作用的眼用盐酸林可霉素组合物及其制备方法。
背景技术
盐酸林可霉素，对革兰阳性球菌有较好作用，特为60年代开发的半合成抗生素，是美国普强公司研究所的玛松(Mason)从北美内布拉斯加州的林可仑(Lincoln)市土壤中，从培养液中分离的链霉菌所产生的抗生素，1966年合成，国内1975年生产。已载入包括中国药典，澳大利亚、英国、法国、德国、意大利、日本、新西兰、葡萄牙、瑞士以及美国药典。本品为窄谱抗生素，作用与红霉素相似别对厌气菌、金葡菌及肺炎球菌有高效。其作用机制和红霉素相似，属抑菌剂。主要抑制细菌细胞蛋白质的合成。
原有的盐酸林可霉素滴眼液是无附着力的水溶液，在眼部给药时常常外溢，并随泪液稀释，滴入眼内后，数分钟内可被泪液稀释至原来浓度的0.1％。由于易随泪液流失，吸收较低，不足以维持有效抗菌作用。如果增加点眼频率，则为使用带来很多不便。这就促使人们开展提高滴眼剂的生物利用度的研制工作。
传统的滴眼液在临床上存在着最大的缺点是药液滴眼中后大部分药液流失(据报道80％药液流失)，从而使疗效降低，加入一定量的增稠剂在滴眼液中能使药液增加粘度，以达到延缓流动速率，增加药物对眼内作用的时间，以期提高生物利用度，提高治疗效果。大多数增稠剂都是以这种物理增稠的机理来提高生物利用度的，且必须达到一定的浓度才可起作用。物理增稠作用发挥的增效作用是有限的，当粘度达到一定值时，即使再增大粘度，药效也不会增加。比如常用的增稠剂：卡波姆，泊洛沙姆，壳聚糖，羟丙甲纤维素等。
但是，由于这些基质有的有较多的配伍禁忌，有的还原性差，还有的是牛顿流体，眨眼时有疼痛感，对pH和/或温度敏感而不稳定等种种缺陷。例如，盐类电解质可使卡波姆凝胶的粘性下降，碱土金属离子以及阳离子聚合物等均可与之结合成不溶性盐，强酸也可使卡波姆失去粘性，有较多的配伍禁忌。合成高分子聚合物(如羟丙甲纤维素等纤维素衍生物、聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯烷酮等)作为辅料添加的滴眼液或眼用凝胶，主要是牛顿流体，粘度随浓度增大而提高但不受切变力(例如眨眼时的切变力)的影响，有时为了产生明显的增效作用，必须使其添加至一定浓度，而当粘度达到一定的程度时，会使眼睑不易眨动且对敏感的眼组织产生刺激，造成疼痛和不适，令使用者难以耐受。以泊洛沙姆凝胶为例的温度敏感性凝胶，虽然在25℃以上可顺利地由液相转变为半固凝胶，但当回到低温时，半固凝胶却很难还原成液体状态。由此造成大生产工艺难以控制。在此类凝胶的制备中，温度的控制是关键，必须在低温下操作整个工艺流程。此外使用贮藏环境温度要求高。由于此类凝胶的还原性差，还造成使用不便，因为必需在低温下使用与贮藏。
综上所述，本领域迫切需要开发防止药液外溢流失、使药物长时间滞留病灶区的眼用制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种防止药液外溢流失、对眼部有润柔安抚作用、能减轻眼部刺激症状、使药物长时间滞留病灶区的盐酸林可霉素组合物。
本发明的另一目的是提供制备本发明的盐酸林可霉素组合物的方法。
本发明提供了一种眼用盐酸林可霉素组合物，其特征在于，它包含(a)0.05-1wt％的盐酸林可霉素，(b)0.12-0.4wt％的玻璃酸钠、(c)0.1-2.5wt％的等渗调节剂和(d)余量的药学上可接受的载体，按组合物的总重量计，所述组合物的pH值为6.0-7.0。
在本发明的一个优选实例中，所述组合物还包含选自下组的添加剂：pH调节剂、防腐剂或其组合。
在本发明的一个优选实例中，所述等渗调节剂选自氯化钠，含量为0.4-0.8wt％；或氯化钾，含量为0.062-0.244wt％；或二者的组合；或者是硼酸缓冲液，含量为1.0-1.5wt％；或磷酸缓冲液，含量为0.8-1.2wt％；
在本发明的一个优选实例中，所述pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠，调节pH为6.0-7.0。
防腐剂选自苯扎氯铵，含量为0.05-0.015wt％；或羟苯乙酯，含量为0.02-0.04wt％；或苯扎溴铵，含量为0.05-0.015wt％。
在本发明的一个优选实例中，所述的载体选自：生理盐水、蒸馏水、水性溶剂。
在本发明的一个优选实例中，所述组合物的剂型是眼用凝胶、或滴眼液。
在本发明的一个优选实例中，所述的组合物具有选自下组的配方：
配方(a)：
盐酸林可霉素 0.25g
玻璃酸钠 0.2g
无水磷酸二氢钠 0.17g
无水磷酸氢二钠 0.83g
氯化钠 0.5g
羟苯乙酯 0.03g
适量盐酸或氢氧化钠：调节ph为6.0-7.0
注射用水： 加至100ml
配方(b)：
盐酸林可霉素 0.25g
玻璃酸钠 0.2g
硼酸 1.2g
硼砂 0.056g
氯化钠 0.22g
氯化钾 0.067g
苯扎氯铵 0.01g
适量盐酸或氢氧化钠:调节ph为6.0-7.0
注射用水： 加至100ml
本发明另一方面还提供了一种制备盐酸林可霉素组合物的方法，包括步骤：
(a)在40-80重量份硼酸缓冲液或磷酸缓冲液中加入0.05-1重量份的盐酸林可霉素，搅拌溶解，获得盐酸林可霉素的溶液A；
(b)15-35重量份的水中加入0.12-0.4重量份的玻璃酸钠和0.1-2.5重量份的等渗调节剂，加热至40-60℃，搅拌溶解，获得玻璃酸钠溶液B；
(c)将溶液B倒入溶液A，制得盐酸林可霉素组合物。
在本发明的一个优选实例中，在步骤(c)中还包括向溶液B和溶液A的混合溶液中加入选自下组的成分：pH调节剂，防腐剂和水性溶剂或其混合物。
本发明还有一个方面提供了包含(a)0.05-1wt％的盐酸林可霉素，(b)0.12-0.4wt％的玻璃酸钠、(c)0.05-1.0wt％的等渗调节剂的混合物的用途，用于制备治疗或预防结膜炎、角膜炎的药物。
本发明的眼用盐酸林可霉素组合物具有疗效好，使用方便，活性物质停留时间长等优点。
具体实施方式
本发明在市场上使用多年的盐酸林可霉素滴眼液中加入玻璃酸钠这一特殊的增稠剂，使其生物利用度大大提高，可制成滴眼液或眼用凝胶，目前市场上并无同类产品。
盐酸林可霉素的物化性质如下：
分子量：461.02
英文名：Lincomycin Hydrochloride Eye Drops
其他名称：盐酸洁霉素；林肯霉素；Jiemycin；Cillimycin；Lincoin
化学名：6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-6，8-二脱氧-D-赤式-α-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐—水合物
分子式：C18H34N2O6S·HCl·H2O
结构式：
玻璃酸钠的化学名称是(1→4)-O-β-D葡萄糖醛酸-(1→3)-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D葡萄糖，其化学结构通式：
玻璃酸钠可从雄鸡冠、人脐带或动物玻璃体中提取，是一种大分子物质，例如，其分子量可以是600-2800KD，其在软结缔组织中含量最高，玻璃体其次，在血浆中含量最低。
本发明提供了一种盐酸林可霉素滴眼液，它包含(a)0.05-1wt％的盐酸林可霉素，(b)0.12-0.4wt％的玻璃酸钠、(c)0.1-2.5wt％的等渗调节剂和(d)余量的药学上可接受的载体，按组合物的总重量计，所述组合物的pH值为6.0-7.0。优选地，玻璃酸钠的含量为0.18-0.22wt％，更优选为0.2wt％。所述盐酸林可霉素的优选含量是0.1-0.5wt％，更优选为0.25wt％。
本发明组合物还可以包含一种多种选自、pH调节剂、防腐剂、水性溶剂的组分。
所述等渗调节剂是本领域制剂中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述等渗调节剂可选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、丙二醇、硼酸缓冲液或磷酸缓冲液及其混合。更优选地，所述等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾或二者混合物，或硼酸缓冲液或磷酸缓冲液的组合。更优选地，所述等渗调节剂是氯化钠与硼酸缓冲液或磷酸缓冲液的组合。在本发明的一个优选实例中，所述等渗调节剂的含量为0.1-2.5wt％，优选为0.5-2.0wt％。所述缓冲液的含量优选0.8-1.5wt％，氯化钠、氯化钾或二者混合物的含量为0.05-1.0wt％，优选为0.1-0.8wt％，更优选为0.4-0.6wt％，以所述盐酸林可霉素滴眼液的总重量计。
在本发明的优选实施例中，所述等渗调节剂是氯化钠，含量为0.4-0.8wt％和缓冲液0.8-1.5wt％的组合；或氯化钾，含量为0.062-0.244wt％与缓冲液0.8-1.5wt％的组合；或二者与缓冲液的组合。最优选地，所述等渗调节剂为0.5wt％的氯化钠与1wt％磷酸缓冲液或与1.256wt％硼酸缓冲液的组合。所述缓冲液优选1.0-1.5wt％的硼酸缓冲液(以硼酸和硼砂重量和占组合物总重量百分数计)或含量为0.8-1.2wt％的磷酸缓冲液(以无水磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的重量和占组合物总重量百分数计)。优选地，缓冲液为含硼酸1.2wt％，硼砂0.056wt％的硼酸缓冲液；或是含无水磷酸二氢钠0.17wt％，无水磷酸氢二钠0.83wt％的磷酸缓冲液。
所述pH调节剂选自本领域制剂中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述pH调节剂可选自氢氧化钠和/或盐酸、硫酸、枸橼酸、枸橼酸钠、三乙醇胺其混合物。优选地，所述ph调节剂选自盐酸或氢氧化钠。
在本发明的优选实施例中，pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠，调节pH为6.0-7.0。
所述防腐剂是本领域制剂中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述防腐剂可选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲、乙、丙酯或它们的混合物。优选地，所述防腐剂选自苯扎氯铵，含量为0.05-0.015wt％；或羟苯乙酯，含量为0.02-0.04wt％；或苯扎溴铵，含量为0.05-0.015wt％。更优选地，所述防腐剂选自0.01wt％的苯扎氯铵，或是0.03wt％的羟苯乙酯，或是0.01wt％的苯扎溴铵。
所述的载体选自本领域制剂中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。优选地，所述载体选自生理盐水、蒸馏水、水性溶剂。
所述水性溶剂是本领域制剂中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述水性溶剂可以是生理盐水或纯水。
此外，本发明制剂还可以包含眼用制剂中的其他常用组分，例如用于改善组分相容性的组分，例如聚乙烯吡咯烷酮K30，和稳定剂，例如氢化硬化蓖麻油，等等。
本发明盐酸林可霉素组合物还制备成各种药学上可接受的剂型。优选地，所述组合物的剂型是眼用凝胶、或滴眼液。特别优选地，所述组合物的剂型是滴眼液。
本发明的具体实施方式详述如下：
实施例1
盐酸林可霉素组合物配方：
盐酸林可霉素 0.25g(常州兰陵制药有限公司)
玻璃酸钠 0.2g(上海华源生命科学研究开发有限公司)
无水磷酸二氢钠 0.17g(江苏太仓化工二厂)
无水磷酸氢二钠 0.83g(浙江湖州化学试剂厂)
氯化钠 0.5g(南通勤奋制药厂)
羟苯乙酯 0.03g(上海五联化工厂)
适量盐酸或氢氧化钠： 调节pH为6.0
注射用水： 加至100ml
上述组合物的制备方法如下：
称取处方量的缓冲组分磷酸盐，加入全量3/5(v/v)的注射用水，制成缓冲液。向其中加入处方量的盐酸林可霉素原料，搅拌使之完全溶解。
2、在配制全量1/4(v/v)的注射用水中加入玻璃酸钠，加热至50℃，搅拌溶解。
3、将玻璃酸钠溶液加入到上述缓冲液中，再加入处方量的氯化钠、氯化钾，不断搅拌使其溶解。
4、将处方量的防腐组分羟苯乙酯溶于全量1/8(v/v)的约80℃的注射用水中，加入上述溶液中，不断搅拌使其分散均匀。再加注射用水至全量。
5、将上述溶液以G3垂熔漏斗过滤，滤液灌装入8ml滴眼液瓶中，密封，检验，贴签，即得。
实施例2
盐酸林可霉素组合物配方：
盐酸林可霉素 0.25g(常州兰陵制药有限公司)
玻璃酸钠 0.2g(上海华源生命科学研究开发有限公司)
硼酸 1.2g(上海云岭化工厂)
硼砂 0.056g(四川自贡鸿鹤化工厂)
氯化钠 0.22g
氯化钾 0.067g(上海振欣试剂厂)
苯扎氯铵 0.01g(上海经纬化工有限公司)
适量盐酸或氢氧化钠： 调节pH为7.0
注射用水： 加至100ml
制备方法如实施例1所述，不同在于所用的缓冲组分是硼酸和硼砂，所用的防腐组分是苯扎氯铵。
实施例3
盐酸林可霉素 0.25g
玻璃酸钠 0.2g
磷酸二氢钠(无水) 0.17g
磷酸氢二钠(无水) 0.83g
氯化钠 0.5g
羟苯乙酯 0.03g
适量盐酸或氢氧化钠： 调节pH为6.5
注射用水： 100ml
制备方法如下：
1.称取处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，加入全量3/5(v/v)的注射用水，制成缓冲液。向其中加入处方量的盐酸林可霉素原料，搅拌使之完全溶解。
2、在配制全量1/4(v/v)的注射用水中加入玻璃酸钠，加热至50℃，搅拌溶解。
3、将玻璃酸钠溶液加入到上述缓冲液中，再加入处方量的氯化钠，不断搅拌使其溶解。
4、将处方量的羟苯乙酯溶于全量1/8(v/v)的约80℃的注射用水中，加入上述溶液中，不断搅拌使其分散均匀。再加注射用水至全量。
5、将上述溶液以G3垂熔漏斗过滤，滤液灌装入8ml滴眼液瓶中，密封，检验，贴签，即得。
实施例4：
盐酸林可霉素 0.25g
玻璃酸钠 0.2g
硼酸 1.2g
硼砂 0.056g
氯化钠 0.22g
氯化钾 0.067g
苯扎氯铵 0.01g
适量盐酸或氢氧化钠 调节pH为6.5
注射用水 加至100ml
制备方法如下：
1.称取处方量的硼酸和硼砂，加入全量3/5(v/v)的注射用水，制成缓冲液。向其中加入处方量的盐酸林可霉素原料，搅拌使之完全溶解。
2、在配制全量1/4(v/v)的注射用水中加入玻璃酸钠，加热至50℃左右，搅拌溶解。
3、将玻璃酸钠溶液加入到上述缓冲液中，再加入处方量的氯化钠、氯化钾，不断搅拌使其溶解。
4、将处方量的苯扎氯铵溶于全量1/8(v/v)的约80℃的注射用水中，加入上述溶液中，不断搅拌使其分散均匀。再加注射用水至全量。
5、将上述溶液以G3垂熔漏斗过滤，滤液灌装入8ml滴眼液瓶中，密封，检验，贴签，即得。
实施例5：
盐酸林可霉素 0.25g
玻璃酸钠 0.01g
硼酸 1.2g
硼砂 0.056g
氯化钠 0.8g
氯化钾 0.244g
苯扎溴铵 0.01g
适量盐酸或氢氧化钠 调节pH为6.5
注射用水 加至100ml
制备方法如下：
1.称取处方量的硼酸和硼砂，加入全量3/5(v/v)的注射用水，制成缓冲液。向其中加入处方量的盐酸林可霉素原料，搅拌使之完全溶解。
2、在配制全量1/4(v/v)的注射用水中加入玻璃酸钠，加热至50℃，搅拌溶解。
3、将玻璃酸钠溶液加入到上述缓冲液中，再加入处方量的氯化钠、氯化钾，不断搅拌使其溶解。
4、将处方量的苯扎氯铵溶于全量1/8(v/v)的约80℃的注射用水中，加入上述溶液中，不断搅拌使其分散均匀。再加注射用水至全量。
5、将上述溶液以G3垂熔漏斗过滤，滤液灌装入8ml滴眼液瓶中，密封，检验，贴签，即得。
实施例6：
盐酸林可霉素 0.25g
玻璃酸钠 0.5g
磷酸二氢钠(无水) 0.17g
磷酸氢二钠(无水) 0.83g
氯化钠 0.4g
羟苯乙酯 0.03g
适量盐酸或氢氧化钠 调节pH为6.0
注射用水 加至100ml
制备方法如下：
1.称取处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，加入全量3/5(v/v)的注射用水，制成缓冲液。向其中加入处方量的盐酸林可霉素原料，搅拌使之完全溶解。
2、在配制全量1/4(v/v)的注射用水中加入玻璃酸钠，加热至50℃，搅拌溶解。
3、将玻璃酸钠溶液加入到上述缓冲液中，再加入处方量的氯化钠，不断搅拌使其溶解。
4、将处方量的羟苯乙酯溶于全量1/8(v/v)的约80℃的注射用水中，加入上述溶液中，不断搅拌使其分散均匀。再加注射用水至全量。
5、将上述溶液以G3垂熔漏斗过滤，滤液灌装入8ml滴眼液瓶中，密封，检验，贴签，即得。
实施例7：
盐酸林可霉素 0.25g
玻璃酸钠 0.3g
硼酸 1.2g
硼砂 0.056g
氯化钠 0.4g
氯化钾 0.062g
苯扎氯铵 0.01g
适量盐酸或氢氧化钠 调节pH为6.0
注射用水 加至100ml
制备方法如下：
1.称取处方量的硼酸和硼砂，加入全量3/5(v/v)的注射用水，制成缓冲液。向其中加入处方量的盐酸林可霉素原料，搅拌使之完全溶解。
2、在配制全量1/4(v/v)的注射用水中加入玻璃酸钠，加热至50℃，搅拌溶解。
3、将玻璃酸钠溶液加入到上述缓冲液中，再加入处方量的氯化钠、氯化钾，不断搅拌使其溶解。
4、将处方量的苯扎氯铵溶于全量1/8(v/v)的约80℃的注射用水中，加入上述溶液中，不断搅拌使其分散均匀。再加注射用水至全量。
5、将上述溶液以G3垂熔漏斗过滤，滤液灌装入8ml滴眼液瓶中，密封，检验，贴签，即得。
实施例8
盐酸林可霉素组合物眼用凝胶的配方：
盐酸林可霉素 30g
氯化钠 45g
苯扎氯铵 0.5g
玻璃酸钠 20g
灭菌蒸馏水 加至5,000ml(5ml/支)
用浓盐酸或氢氧化钠调节 pH至6.0。
制备工艺：
1)按以上配方用量称取盐酸林可霉素置球磨瓶中，球磨至盐酸林可霉素微粒分布为90％小于10μm，10％不大于15μm(《中国药典》2000年版二部附录IXE第一法)，待用。
2)按以上配方用量称取玻璃酸钠(上海华源生命科学研究开发有限公司)；将按眼用凝胶制剂最终总体积计3/4(v/v)的灭菌蒸馏水加热至80℃，边加热，边搅拌，同时分3次加入称取的玻璃酸钠，待前次加入玻璃酸钠分散均匀后才继续加入，间隔约5分钟；加完后，冷却至20℃；加入苯扎氯铵(上海经纬化工有限公司)搅拌溶解，过滤；保温静置，任其溶胀至完全。
3)将氯化钠加入完全溶胀的玻璃酸钠，搅拌至溶解；然后，加入球磨好的盐酸林可霉素。
4)用浓盐酸或氢氧化钠调节pH至6.0。
5)灭菌蒸馏水加至全量。
6)将所得混悬凝胶搅拌至均匀。
7)将所得混悬凝胶灌装入5ml塑料点眼瓶中，密封，检验，贴签。
实施例9：兔眼刺激实验
对不同基质进行了兔眼刺激实验。由上海药品质量标准研究进行家兔眼刺激试验。以0.9％生理盐水为溶剂配制不同浓度的玻璃酸钠(上海华源生命科学研究开发有限公司)，卡波姆(巴斯夫公司)和羟丙甲纤维素(HPMC)(购自上海卡乐康包衣技术有限公司)，滴于兔眼中，观察兔眼的反应，通过不同表现计算积分值。0.9％生理盐水的分值为0。
| 载体 | 玻璃酸钠耐受浓度(w/v％) | 刺激程度积分 |
| 玻璃酸钠 | 1 | 5 |
| 卡波姆 | 0.4 | 6 |
| HPMC | 0.8 | 6 |
眼刺激性评价标准表
| 刺激程度 | 积分 |
| 无刺激性 | 0～3 |
| 轻度刺激性 | 4～8 |
| 中度刺激性 | 9～12 |
| 强度刺激性 | 13～16 |
实施例10：稳定性测试
玻璃酸钠为基质的凝胶粘度不受pH值变化的影响，我们用NDJ-79旋转粘度计对不同pH值的制剂1进行测试，结果如下：
| pH值 | 23.0 | 4.0 | 65.0 | 87.0 | 19.0 |
| 凝胶粘度(mPa·s) | 335 | 32 | 334 | 331 | 333 |
取制剂2于4℃冰箱中放置10天，分别于5、10天取样，检查各项指标，并与0天结果比较。试验结果见下表
| 时间(天) | 0 | 5 | 10 |
| 外观性状 | 无色透明状凝胶 | 无色透明状凝胶 | 无色透明状凝胶 |
| pH值 | 6.51 | 6.50 | 6.51 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 粘度mPa·s | 32 | 33 | 32 |
| 林可霉素含量/初值(％)<sup>1</sup> | 100.63 | 99.91 | 100.38 |
| 有关物质(％) | 0.53 | 0.52 | 0.54 |
| 渗透压(mOsM) | 326 | 324 | 325 |
取制剂2于高温60℃条件下放置10天，分别于5，10天取样，检查各项指标，并与0天结果比较。试验结果见下表。
| 时间(天) | 0 | 5 | 10 |
| 外观性状 | 无色澄明状凝胶 | 无色澄明状凝胶 | 无色澄明凝胶 |
| pH值 | 7.13 | 7.15 | 7.12 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 粘度mPa·s | 32 | 33 | 32 |
| 林可霉素含量/初值(％)<sup>1</sup> | 100.63 | 100.67 | 100.28 |
| 林可霉素有关物质(％) | 0.51 | 0.50 | 0.51 |
| 渗透压(mOsM) | 326 | 326 | 324 |
1：允许2％的仪器误差；
对比例1：
如实施例1类似的方法制备盐酸林可霉素眼用组合物，不同的是其组分如下表所述：
| 组分 | 对比例1 |
| 盐酸林可霉素 | 0.25g |
| 玻璃酸钠 | 0.2g |
| 无水磷酸二氢钠 | 0 |
| 无水磷酸氢二钠 | 0 |
| 氯化钠 | 0 |
| 羟苯乙酯 | 0.03g |
| 适量盐酸或氢氧化钠 | 调节pH为6.0 |
| 注射用水 | 加至100ml |
实施例11
将实施例1和对比例1放置0、6、12和24个月后，分别测量其pH值和渗透压，结果如下：
结果表明：不加等渗调节剂，pH在储藏期内会不稳定，渗透压虽然不变，但是远远低于人眼所能耐受的范围(280-340mOsM)，造成滴眼刺激并可能导致角膜细胞破裂。加了等渗调节剂，pH和渗透压都会很稳定，且人眼耐受性好。
Claims (1)
1.一种眼用盐酸林可霉素组合物，所述的组合物具有选自下组的配方：
配方(a)：
盐酸林可霉素 0.25g
玻璃酸钠 0.2g
无水磷酸二氢钠 0.17g
无水磷酸氢二钠 0.83g
氯化钠 0.5g
羟苯乙酯 0.03g
适量盐酸或氢氧化钠：调节ph为6.0-7.0
注射用水： 加至100ml
配方(b)：
盐酸林可霉素 0.25g
玻璃酸钠 0.2g
硼酸 1.2g
硼砂 0.056g
氯化钠 0.22g
氯化钾 0.067g
苯扎氯铵 0.01g
适量盐酸或氢氧化钠：调节ph为6.0-7.0
注射用水： 加至100ml。
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| CN2005100273921A CN1887290B (zh) | 2005-06-30 | 2005-06-30 | 盐酸林可霉素组合物及其制备方法 |
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| 张丽荣等.眼用溶液的载体-玻璃酸钠的作用机理和应用.中国生化药物杂志20 5.1999,20(5),251-252. |
| 张丽荣等.眼用溶液的载体-玻璃酸钠的作用机理和应用.中国生化药物杂志20 5.1999,20(5),251-252. * |
| 徐黎玲.盐酸林可霉素滴眼液的HPLC测定.中国医药工业杂志34 2.2003,34(2),95. |
| 徐黎玲.盐酸林可霉素滴眼液的HPLC测定.中国医药工业杂志34 2.2003,34(2),95. * |
| 毕殿洲主编.药剂学 4.人民卫生出版社,1999,278、281-284. |
| 毕殿洲主编.药剂学 4.人民卫生出版社,1999,278、281-284. * |
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