CN102441001B - 一种复方尿维氨滴眼液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方尿维氨滴眼液及其制备方法。复方尿维氨滴眼液由主要成分硫酸软骨素、尿囊素、牛磺酸、维生素B₆、维生素E和辅料依地酸二钠、硼酸、硼砂、聚山梨酯-80、苯扎氯铵、天然冰片、乙醇和注射用水配比制成，并提供了制备方法。应用本发明所提供的复方尿维氨滴眼液组分和制备方法所制得的滴眼液，解决了五个主要成分的配伍问题，使药液澄明，各种主药含量稳定，并保证了产品无菌、可见异物检查合格率高，成本低，值得工业生产推广。

Description

一种复方尿维氨滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂之眼科用药技术领域，具体涉及一种质量稳定高效的复方尿维氨滴眼液及其制备方法.

背景技术

复方尿维氨滴眼液具有促进眼部创伤愈合、消炎抗菌、增强眼部营养等功效，用于治疗慢性结膜炎、角膜损伤、结膜充血、预防眼病（游泳后、尘埃吹进或汗水流入眼睛），紫外线或受其它光线影响之眼炎眼睑炎；缓解因配戴隐形眼镜引起的不适，眼睛疲劳，眼痒、眼朦胧等症状；还用于眼部调节功能下降、屈光不正的辅助治疗；其主药组成为每1000毫升含硫酸软骨素1.0克、尿囊素2.0克、牛磺酸2.0克、维生素B₆ 0.1克、维生素E 0.1克；临床上应用安全性高、效果好，深受消费者青睐；但因其主药成分复杂且各主药理化性质各异，如硫酸软骨素是一种酸性粘多糖，它是从动物组织中提取的新型生物药品，吸湿性强，易溶于水而成粘稠液体，其水溶液遇热易水解；尿囊素对高温、强碱和长时间煮沸和日晒等条件不稳定；维生素B₆对光照、强碱敏感而对热稳定；维生素E对热稳定而对氧敏感；牛磺酸易溶于水，理化性质稳定等；按常规制备方法，首先，难以将这些理化性质各异的各种成分配合在一起制成性质均一稳定的符合滴眼剂要求的产品；再则，采用通常的制剂原理，其某些成分在产品中稳定性差，在有效期内不能保证含量合格，第三，药液显浑浊，不够澄明；国内虽有该品种进口，但不能满足市场需求且价格高昂；经检索，未检索到相关的辅料组成和制备方法，我们按滴眼液一般组方原则和制备方法进行研究、初步试验摸索时，因其成分复杂，药液较浑浊不够澄清，经加速试验和长期留样的药液在一段时期后颜色变深，部分主要成分稳定性差等，本发明通过反复试验，摸索到了最佳辅料组合及其适宜用量和完备可行的制备方法，成功地解决了上述问题，制得质量完全合格的产品且收得率高，成本低，值得工业生产推广。

发明内容

本发明的目的是提供一种质量稳定高效的复方尿维氨滴眼液及其制备方法。

 复方尿维氨滴眼液主要成分为每1000毫升含硫酸软骨素1.0克、尿囊素2.0克、牛磺酸2.0克、维生素B₆ 0.1克、维生素E 0.1克；其中：硫酸软骨素是生物体内结缔组织基层中的特有成分之一，作用机制可能与抑制磷酸二酯酶活性，增加环磷腺苷含量和活化脂解酶，促进脂质代谢有关，从而加速眼肌坏死的修复和促进末梢循环，保护前房和涂敷保护细胞的功能；尿囊素通过增加皮肤角质细胞粘合质的吸湿能力，同时直接作用于角质蛋白分子，促使其结合水的能力增加，吸收更多的水分，促进细胞增生，修复上皮组织，促使肉芽组织生长，促进创伤愈合；维生素B₆参与某些氨基酸与脂肪代谢，降低血清中的胆固醇，刺激白细胞的生成，用于视网膜病变、视神经炎、白细胞减少症；维生素E参与自由基的清除，具有抗氧化作用，对肌肉代谢和生殖功能有良好影响，并可使末梢血管扩张，改善局部血液循环，促进病变组织恢复；牛磺酸作用于递质，具有抗菌等药理作用，在眼组织内促进新陈代谢，改善视疲劳，促进视网膜生长发育，缓解睫状肌痉挛，在房水和玻璃体中与还原性糖竞争性结合，使玻璃体中蛋白质避免糖化和氧化. 它们的组成具有促进眼部创伤愈合、消炎抗菌、增强眼部营养等功效；但这些成分按照常规方法组合在一起，难以制成性质均一稳定的符合滴眼剂要求的产品；因此，解决其配伍问题，将各主要成分配伍在一起使药液达到澄清而不浑浊、药液在贮藏过程中不变色及使各主要成分稳定，在有效期内各主要成分均在合格范围之内；并使产品无菌、无异物，提高成品率，是本发明的关键所在。

 [0005]  首先，影响药液澄清度的主要原因是维生素E为脂溶性化合物，在水中不溶，要达到有效浓度，必须增加它在水中的溶解度，又因其对氧敏感，在增加溶解度的同时还必须兼顾其极易氧化，稳定性差的特点，经摸索在加入聚山梨酯-80的同时加入依地酸二钠，除达到增溶目的外还能有效地增加维生素E的稳定性，防止贮藏过程药液变色和维生素E含量下降；其次，硫酸软骨素水溶液遇热易水解，尿囊素对高温、强碱和长时间煮沸和日晒等条件不稳定；维生素B₆对光照、强碱敏感等，必须解决它们的稳定性问题，一是在制备过程中避免高温，要求低温配制，但低温配制又极易染菌，因此必须防止微生物的污染，达到无菌；二是成品在有效期内必须保持稳定，不降解，当然加入某些添加剂能在一定范围内减缓降解反应，提高稳定性，但滴眼剂外用于眼睛，眼睛是娇嫩的器官，加入的辅料越多，眼刺激性极有可能相应增大，经过对各种辅料的筛选和辅料不同组合比较研究，发现某种辅料的加入，虽能起到一定的作用，但往往又影响其他方面，比如加入抗氧剂虽然使维生素E更稳定，但又使其他成分受到影响，使药液变色更快或另一成分稳定性更差等，因此本发明所公开的处方是经试验摸索到的最佳处方组合；通过对制备工艺的系统性研究，找到符合无菌要求的工艺条件，成功地解决了背景技术的不足，制得完全合格的产品。

本发明的优点：1、解决了药液浑浊问题，使药液的澄清度达到滴眼液的要求； 2、解决了药液易变色问题，使药液在整个有效期之内颜色不会变深；3、提高了主药稳定性，各主要成分在有效期限内均保持稳定；4、解决了无菌生产工艺问题，在整个制备过程中，热敏感成分避免加热而达到无菌要求；5、产品收率高，成本低。

 [0006] 复方尿维氨滴眼液主药组成为硫酸软骨素1.0克、尿囊素2.0克、牛磺酸2.0克、维生素B₆ 0.1克、维生素E 0.1克，其辅料含有依地酸二钠0.2～0.5克、硼酸10.0～19.0克、硼砂0.05～0.09克、聚山梨酯-80 0.3～0.8克、苯扎氯铵0.08～0.12克、天然冰片0.1～0.5克、乙醇0.5～3毫升，加注射用水制成1000毫升。

上述辅料优选依地酸二钠0.25～0.4克、硼酸12.0～17.0克、硼砂0.06～0.08克、聚山梨酯-80 0.4～0.6克、苯扎氯铵0.09～0.11克、天然冰片0.2～0.4克、乙醇1～2毫升。

上述辅料优选依地酸二钠0.3克、硼酸13.0～16.0克、硼砂0.06～0.07克、聚山梨酯-80 0.5克、苯扎氯铵0.1克、天然冰片0.25克、乙醇2毫升。

上述辅料优选依地酸二钠0.3克、硼酸14.7克、硼砂0.07克、聚山梨酯-60  0.5克、苯扎氯铵0.1克、天然冰片0.25克、乙醇2毫升。

复方尿维氨滴眼液的制备方法：

（1）分别称取处方量的牛磺酸、维生素B₆、苯扎氯铵、依地酸二钠、硼酸和硼砂加入适量注射用水中使溶解；

（2）称取处方量维生素E和聚山梨酯-80，混合均匀后加入适量的注射用水搅拌溶解；

（3）将（2）在搅拌下加入（1）中，搅拌混合均匀后加入处方量的硫酸软骨素和尿囊素，搅拌溶解。用硼砂溶液调节pH值至4.5～7.2，加水至全量，搅拌均匀；

（4）将处方量的天然冰片溶于乙醇中，在快速搅拌下缓慢滴加到上述（3）溶液中，搅拌均匀；

（5）中间体检测合格后用1.0、0.45和0.22微米三重微孔滤器除菌过滤和终端0.22微米微孔滤器除菌过滤，滤液于百级层流罩下无菌分装，即得。

具体实施方式：

     通过以下具体实施例对本发明作进一步说明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。

实施例1

【处方】

硫酸软骨素                       1.0克

尿囊素                              2.0克

牛磺酸                              2.0克

维生素B₆                         0.1克

维生素E                           0.1克

依地酸二钠             0.3克

硼酸                               16.0克

硼砂                               0.08克

聚山梨酯-80                     0.5克

苯扎氯铵                          0.1克

天然冰片                         0.15克

乙醇                              1.5毫升

加注射用水制成1000毫升；

【制备方法】

（1）分别称取处方量的牛磺酸、维生素B₆、苯扎氯铵、依地酸二钠、硼酸和硼砂加入适量注射用水中使溶解；

（2）称取处方量维生素E和聚山梨酯-80，混合均匀后加入适量的注射用水搅拌溶解；

（3）将（2）在搅拌下加入（1）中，搅拌混合均匀后加入处方量的硫酸软骨素和尿囊素，搅拌溶解。用硼砂溶液调节pH值至4.5～7.2，加水至全量，搅拌均匀；

（4）将处方量的天然冰片溶于乙醇中，在快速搅拌下缓慢滴加到上述（3）溶液中，搅拌均匀；

（5）中间体检测合格后用三重微孔滤器除菌过滤，滤液于百级层流罩下无菌分装，即得。

 [0013]  

实施例2

【处方】

硫酸软骨素                        1.0克

尿囊素                                2.0克

牛磺酸                                2.0克

维生素B₆                            0.1克

维生素E                             0.1克

依地酸二钠               0.4克

硼酸                                14.47克

硼砂                                  0.07克

聚山梨酯-80                      0.6克

苯扎氯铵                           0.1克

天然冰片                           0.3克

乙醇                                2.6毫升

加注射用水制成1000毫升

【制备方法】同实施例1。

实施例3

【处方】

硫酸软骨素                         1.0克

尿囊素                                 2.0克

牛磺酸                                 2.0克

维生素B₆                            0.1克

维生素E                              0.1克

依地酸二钠                0.3克

硼酸                                  14.47克

硼砂                                    0.07克

聚山梨酯-80                          0.5克

苯扎氯铵                              0.1克

天然冰片                              0.4克

乙醇                                   2.8毫升

加注射用水制成1000毫升

【制备方法】同实施例1。

实施例4

【处方】

硫酸软骨素                          1.0克

尿囊素                                 2.0克

牛磺酸                                 2.0克

维生素B₆                             0.1克

维生素E                              0.1克

依地酸二钠                0.5克

硼酸                                   19.0克

硼砂                                   0.09克

聚山梨酯-80                        0.5克

苯扎氯铵                           0.08克

天然冰片                            0.5克

乙醇                                    3毫升

加注射用水制成1000毫升

【制备方法】同实施例1。

实施例5

【处方】

硫酸软骨素                        1.0克

尿囊素                                2.0克

牛磺酸                                2.0克

维生素B₆                           0.1克

维生素E                            0.1克

依地酸二钠               0.2克

硼酸                                  12.0克

硼砂                                  0.06克

聚山梨酯-80                      0.7克

苯扎氯铵                          0.12克

天然冰片                           0.2克

乙醇                                 0.8毫升

加注射用水制成1000毫升

【制备方法】同实施例1。

实施例6

【处方】

硫酸软骨素                         1.0克

尿囊素                                2.0克

牛磺酸                                2.0克

维生素B₆                           0.1克

维生素E                            0.1克

依地酸二钠             0.25克

硼酸                                  10.0克

硼砂                                  0.05克

聚山梨酯-80                      0.8克

苯扎氯铵                          0.09克

天然冰片                           0.1克

乙醇                                0.5毫升

加注射用水制成1000毫升

【制备方法】同实施例1。

实施例7

【处方】

硫酸软骨素                       1.0克

尿囊素                               2.0克

牛磺酸                               2.0克

维生素B₆                           0.1克

维生素E                             0.1克

依地酸二钠             0.25克

硼酸                                14.47克

硼砂                                  0.07克

聚山梨酯-80                       0.3克

苯扎氯铵                           0.11克

天然冰片                           0.25克

乙醇                                   2毫升

加注射用水制成1000毫升

【制备方法】同实施例1。

Claims (5)

1.一种复方尿维氨滴眼液，其主药组成为硫酸软骨素1.0克、尿囊素2克、牛磺酸2克、维生素B₆ 0.1克、维生素E 0.1克，其特征在于辅料由以下成分组成：依地酸二钠 0.2～0.5克、硼酸10.0～19.0克、硼砂0.05～0.09克、聚山梨酯-80 0.3～0.8克、苯扎氯铵0.08～0.12克、天然冰片0.1～0.5克、乙醇0.5～3毫升，加注射用水制成1000毫升。

2.根据权利要求１所述滴眼液，其特征在于辅料由以下成分组成：依地酸二钠0.25～0.4克、硼酸12.0～17.0克、硼砂0.06～0.08克、聚山梨酯-80 0.4～0.6克、苯扎氯铵0.09～0.11克、天然冰片0.2～0.4克、乙醇1～2毫升。

3.根据权利要求１所述滴眼液，其特征在于辅料由以下成分组成：依地酸二钠0.3克、硼酸13.0～16.0克、硼砂0.06～0.07克、聚山梨酯-80 0.5克、苯扎氯铵0.1克、天然冰片0.25克、乙醇2毫升。

4.根据权利要求１所述滴眼液，其特征在于辅料由以下成分组成：依地酸二钠0.3克、硼酸14.47克、硼砂0.07克、聚山梨酯-80 0.5克、苯扎氯铵0.1克、天然冰片0.25克、乙醇2毫升。

5.根据权利要求１所述滴眼液的制备方法：

（1）分别称取处方量的牛磺酸、维生素B₆、苯扎氯铵、依地酸二钠、硼酸和硼砂加入适量注射用水中使溶解；

（2）称取处方量维生素E和聚山梨酯-80，混合均匀后加入适量的注射用水搅拌溶解；

（3）将（2）在搅拌下加入（1）中，搅拌混合均匀后加入处方量的硫酸软骨素和尿囊素，搅拌溶解；用硼砂溶液调节pH值至4.5～7.2，加水至全量，搅拌均匀；

（4）将处方量的天然冰片溶于乙醇中，在快速搅拌下缓慢滴加到上述（3）溶液中，搅拌均匀；

（5）中间体检测合格后用1.0、0.45和0.22微米三重微孔滤器除菌过滤和终端0.22微米微孔滤器除菌过滤，滤液于百级层流罩下无菌分装，即得。