CN105232454B - 高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液及其制备方法，具体的为，所述高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液，其包括以下组分：0.03‑0.1wt％的几丁糖、0.1‑0.3wt％的玻璃酸钠、0.5wt％的等渗调节剂、0.5‑1.0wt％的辅料、0.01‑0.03wt％的冰片和pH调节剂，余量为注射用水，pH调节剂的加入量为使组合物的pH为6.0‑9.0。本发明制备的高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液自身具有防腐功能，且根据现有实验数据已证实可有效防治干眼病及促进角膜损伤愈合的功能。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液及其制备方法。
背景技术
干眼症(Dry Eye)即角结膜干燥症，是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适或眼表组织病变特征的多种疾病的总称。干眼症症状包括眼睛干涩、容易疲倦、眼痒、有异物感、痛灼热感、分泌物粘稠、怕风、畏光、对外界刺激敏感等。我国眼科药市场每年呈现逐年增长趋势，干眼症发病率也呈现逐年增长趋势。根据2009年统计，我国干眼症南方平均患病率11.3％，北方地区的患病率高达32.1％。空气干燥、粉尘污染、高温作业等是干眼症的致病因素在业内已形成共识。调查发现，环境因素在干眼症的发生和发展中起着重要作用。
干眼症的病因分为：1.干燥综合征，由于全身免疫疾病引起全身外分泌腺受到淋巴细胞浸润而导致腺体分泌功能障碍，表现为泪腺和唾液腺分泌减少，引起眼睛干燥和口腔干燥。2.干燥综合征以外的干眼病：由于感染、手术、药物或老年性泪腺萎缩等原因引起的泪液质量下降或分泌不足。3.泪膜破裂时间缩短的干眼病：在欧美日等一些发达国家时，许多年轻人长时间面对图文处理机、电脑显示屏、电视或电子游戏机等，使得眨眼次数减少，容易造成泪膜破裂时间缩短，失去对结膜、角膜的保护作用，出现视屏操作疲劳、表现为眼睛疲劳，眼睛有刺痛干燥和异物感等，成为现代干眼病。
干眼症的主要治疗方法为祛除病因，改善症状，在眼部用人工泪液是最为常见的治疗手段。国外的人工泪液种类繁多，一般由含有一些无机盐和高分子聚合物以及刺激泪液分泌的药物组成。但多数人工泪液对干眼病的治疗效果并不稳定，持续时间短。从现有品种看很有必要开发一种能对中老年干眼病，特别是视屏操作诱发的现代干眼病疗效稳定的滴眼液。
玻璃酸钠又名透明质酸钠(Sodium Hyaluronate，HA-Na)是由鸡冠提取法或微生物发酵法获得的酸性粘多糖大分子，分子量约为80～250万，它是由N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸钠为双糖单位聚合构成的直链大分子。玻璃酸钠在人体内组织中广泛存在，具有多项生理活性，在眼玻璃体、房水、皮肤、关节滑液、脐带等处均有分布，起着润滑、保水、缓冲、粘弹、创伤修复、网络固定以及对细胞起着调节作用。
玻璃酸钠是一种高粘弹性德、有极好生物相容性的生物大分子，它能够明显延长泪膜破裂时间，对眼角膜、结膜有良好的保护作用。目前国内已经有0.1％与0.3％的HA滴眼液。日本参天制药株式会社开发出玻璃酸角结膜上皮损害治疗滴眼剂，规格含抑菌剂的0.1％HA-Na 5ml，及不含防腐剂的0.1％和0.3％HA-Na 0.4ml，商品名Hyalein0.1/HyaleinMini 0.1,0.3。1995年1月由日本厚生省批准上市，1995年6月正式发售。日本科研株式会社2000年在日本批准上市的0.1％HA-Na滴眼液与前者功效相同。日本参天制药株式会社0.1％HA-Nasml规格的滴眼液在1996年被批准在我国上市，0.3％HA-Na 0.4ml规格的于2000年在我国上市。英国Fermentech Medical Ltd,厂商开发0.1％玻璃酸钠滴眼液，商品名为Fermavisc，在欧洲上市。
国外治疗干眼病上市的品种除了玻璃酸钠滴眼液外，有人工泪液以及增加粘性滴眼液。如Hypotears PF、Refresh、TearsPlus、Tears Naturale、Health Guard、Thera Tear、Bion Tears、ocucoat PF、Celluvisc等，通常人工泪液中含有Na+,K+等无机盐，硫酸软骨素等增稠剂。这些人工泪液对一些泪液中电解质不足的干眼病患者有一定效果，但对有明确角结膜损害病人作用相比玻璃酸钠滴眼液较弱。玻璃酸钠是一种大分子粘多糖，在一些物理及化学因素影响下致使分子量降低，不宜在室温下长期保存。同时，玻璃酸钠是一种大分子粘多糖，也利于细菌生长，并非一次性包装，多次滴用后滴眼液易被污染长菌。
发明内容
本发明主要提供了一种高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液及其制备方法，自身具有防腐功能，且根据现有实验数据已证实可有效防治干眼病及促进角膜损伤愈合的功能。
其技术方案如下：一种高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液，其包括以下组分：0.03-0.1wt％的几丁糖、0.1-0.3wt％的玻璃酸钠、0.5wt％的等渗调节剂、0.5-1.0wt％的辅料、0.01-0.03wt％的冰片和pH调节剂，余量为注射用水，pH调节剂的加入量为使组合物的pH为6.0-9.0。
优选的，所述高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液，其包括以下组分：0.05wt％的几丁糖、0.3wt％的玻璃酸钠、0.5wt％的等渗调节剂、0.8wt％的辅料、0.01wt％的冰片和pH调节剂，余量为注射用水，pH调节剂的加入量为使组合物的pH为6.0-7.0。
优选的，所述辅料为硼砂、依地酸二钠、6-氨基己酸和甘露醇以任意比例的混合物。
优选的，所述等渗调节剂为氯化钠。
优选的，所述pH调节剂为硼酸盐缓冲液。
优选的，所述滴眼液不含防腐剂。
一种高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
(1)先称取40-60％体积的注射用水冷却至50-60℃，加至反应容器中，后称取配方量的玻璃酸钠和几丁糖加至反应容器中，搅拌均匀，得反应液备用；
(2)称取剩余的注射用水加入另一反应容器中，将配方量的辅料加入该反应容器中；
(3)称取配方量的冰片，并用酒精溶解后，将冰片溶液加入步骤(2)中的反应容器中，搅拌均匀；
(4)用0.22μm的滤膜对步骤(3)制得的溶液进行过滤除菌，制得基础液；
(5)将步骤(1)制备完成的反应液加入步骤(4)制备完成的基础液中，充分搅拌后，用0.22μm滤膜过滤，并用pH调节剂和等渗调节剂分别调节溶液pH值和渗透压，即得高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液。
优选的，步骤(3)用体积含量为95％的酒精溶解冰片。
采用上述高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液及其制备方法，本发明具有以下优点：
本发明的滴眼液不含防腐剂，防腐剂的添加会给人眼带来损害，刺激性强，本发明的滴眼液虽然不含防腐剂，添加了几丁糖却具有防腐功能，且能有效防治干眼病及具有促进角膜损伤愈合的功能。
具体实施方式
1.药物配方
一种高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液，其包括以下组分：0.03-0.1wt％的几丁糖、0.1-0.3wt％的玻璃酸钠、0.5wt％的等渗调节剂、0.5-1.0wt％的辅料、0.01-0.03wt％的冰片和pH调节剂，余量为注射用水，pH调节剂的加入量为使组合物的pH为6.0-9.0。
2.药物制备方法
包括以下步骤：
(1)先称取40-60％体积的注射用水冷却至50-60℃，加至反应容器中，后称取配方量的玻璃酸钠和几丁糖加至反应容器中，搅拌均匀，得反应液备用；
(2)称取剩余的注射用水加入另一反应容器中，将配方量的辅料加入该反应容器中；
(3)称取配方量的冰片，并用体积比为95％的酒精溶解后，将冰片溶液加入步骤(2)中的反应容器中，搅拌均匀；
(4)用0.22μm的滤膜对步骤(3)制得的溶液进行过滤除菌，制得基础液；
(5)将步骤(1)制备完成的反应液加入步骤(4)制备完成的基础液中，充分搅拌后，用0.22μm滤膜过滤，并用pH调节剂和等渗调节剂分别调节溶液pH值和渗透压，即得高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液。
一、具体实施例
实施例1
1.药物配方
一种高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液，其包括以下组分：0.05wt％的几丁糖、0.3wt％的玻璃酸钠、0.5wt％的等渗调节剂、0.8wt％的辅料、0.01wt％的冰片和pH调节剂，余量为注射用水，pH调节剂的加入量为使组合物的pH为7.0。
2.药物制备方法
(1)先称取40％体积的注射用水冷却至50℃，加至反应容器中，后称取配方量的玻璃酸钠和几丁糖加至反应容器中，搅拌均匀，得反应液备用；
(2)称取剩余的注射用水加入另一反应容器中，将配方量的辅料加入该反应容器中；
(3)称取配方量的冰片，并用体积比为95％的酒精溶解后，将冰片溶液加入步骤(2)中的反应容器中，搅拌均匀；
(4)用0.22μm的滤膜对步骤(3)制得的溶液进行过滤除菌，制得基础液；
(5)将步骤(1)制备完成的反应液加入步骤(4)制备完成的基础液中，充分搅拌后，用0.22μm滤膜过滤，并用pH调节剂和等渗调节剂分别调节溶液pH值和渗透压，即得高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液。
实施例2
1.药物配方
一种高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液，其包括以下组分：0.1wt％的几丁糖、0.1wt％的玻璃酸钠、0.5wt％的等渗调节剂、0.5wt％的辅料、0.02wt％的冰片和pH调节剂，余量为注射用水，pH调节剂的加入量为使组合物的pH为6.0。
2.药物制备方法
(1)先称取40％体积的注射用水冷却至55℃，加至反应容器中，后称取配方量的玻璃酸钠和几丁糖加至反应容器中，搅拌均匀，得反应液备用；
(2)称取剩余的注射用水加入另一反应容器中，将配方量的辅料加入该反应容器中；
(3)称取配方量的冰片，并用体积比为95％的酒精溶解后，将冰片溶液加入步骤(2)中的反应容器中，搅拌均匀；
(4)用0.22μm的滤膜对步骤(3)制得的溶液进行过滤除菌，制得基础液；
(5)将步骤(1)制备完成的反应液加入步骤(4)制备完成的基础液中，充分搅拌后，用0.22μm滤膜过滤，并用pH调节剂和等渗调节剂分别调节溶液pH值和渗透压，即得高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液。
实施例3
1.药物配方
一种高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液，其包括以下组分：0.03wt％的几丁糖、0.2wt％的玻璃酸钠、0.5wt％的等渗调节剂、1.0wt％的辅料、0.02wt％的冰片和pH调节剂，余量为注射用水，pH调节剂的加入量为使组合物的pH为6.5。
2.药物制备方法
(1)先称取50％体积的注射用水冷却至60℃，加至反应容器中，后称取配方量的玻璃酸钠和几丁糖加至反应容器中，搅拌均匀，得反应液备用；
(2)称取剩余的注射用水加入另一反应容器中，将配方量的辅料加入该反应容器中；
(3)称取配方量的冰片，并用体积比为95％的酒精溶解后，将冰片溶液加入步骤(2)中的反应容器中，搅拌均匀；
(4)用0.22μm的滤膜对步骤(3)制得的溶液进行过滤除菌，制得基础液；
(5)将步骤(1)制备完成的反应液加入步骤(4)制备完成的基础液中，充分搅拌后，用0.22μm滤膜过滤，并用pH调节剂和等渗调节剂分别调节溶液pH值和渗透压，即得高保真几丁糖玻璃酸钠滴眼液。
对比例1
在实施例1药物配方基础上，添加0.03％的防腐剂苯扎氯铵。
二、稳定性试验
将实施例1和对比例1制备完成的滴眼液在影响因素稳定性条件下储存(40℃，RH20％)，检测加速条件下制剂的性状、有效成分的含量、粘度、pH值、渗透压有无变化，稳定性数据见表1。
表1 稳定性试验结果
经六个月考察，对比例1中含防腐剂的滴眼液和实施例1的滴眼液除制剂黏度略有下降，其他指标无显著变化，因此可以推断在室温下制剂放置24个月均稳定，是否含防腐剂对制剂稳定性无影响。
三、动物耐受试验
目的：考察不含防腐剂和含防腐剂的滴眼液对兔眼的刺激性。
样品：实施例1制备的滴眼液为A，按照对比例1制备的含防腐剂的滴眼液为B。
动物：健康家兔5只。
操作：左眼滴入滴眼液1两滴，右眼滴入滴眼液2两滴做对照，滴眼后每30、45、60分钟及24小时各观察一次，连续用药2周。
评价指标：观察家兔眼结膜有无结膜充血、红肿、流泪、分泌物增多、浑浊等现象，出现上述现象记录为一次，结果如表2。
表2 兔眼刺激性实验结果
| 家兔编号 | 滴眼液A | 滴眼液B |
| 1 | 0 | 0 |
| 2 | 0 | 2 |
| 3 | 1 | 1 |
| 4 | 0 | 1 |
| 5 | 1 | 1 |
| 累计 | 2(2) | 4(5) |
结论：滴眼液B组明显比滴眼液A组刺激性大，说明由实施例1制备的不含防腐剂的滴眼液对眼睛无刺激作用，有效减少防腐剂对眼睛的损害。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种几丁糖玻璃酸钠滴眼液，其由以下组分组成：0.03-0.1wt%的几丁糖、0.1-0.3wt%的玻璃酸钠、0.5wt%的等渗调节剂、0.5-1.0wt%的辅料、0.01-0.03wt%的冰片和pH调节剂，余量为注射用水，pH调节剂的加入量为使组合物的pH为6.0-9.0，所述滴眼液不含防腐剂。
2.根据权利要求1所述的几丁糖玻璃酸钠滴眼液，其包括以下组分：0.05wt%的几丁糖、0.3wt%的玻璃酸钠、0.5wt%的等渗调节剂、0.8wt%的辅料、0.01wt%的冰片和pH调节剂，余量为注射用水，pH调节剂的加入量为使组合物的pH为6.0-7.0。
3.根据权利要求2所述的几丁糖玻璃酸钠滴眼液，其特征在于：所述辅料为硼砂、依地酸二钠、6-氨基己酸和甘露醇以任意比例的混合物。
4.根据权利要求3所述的几丁糖玻璃酸钠滴眼液，其特征在于：等渗调节剂为氯化钠。
5.根据权利要求1-4任一项所述的几丁糖玻璃酸钠滴眼液，其特征在于：pH调节剂为硼酸盐缓冲液。
6.一种如权利要求5所述的几丁糖玻璃酸钠滴眼液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）先称取40-60%体积的注射用水冷却至50-60℃，加至反应容器中，后称取配方量的玻璃酸钠和几丁糖加至反应容器中，搅拌均匀，得反应液备用；
（2）称取剩余的注射用水加入另一反应容器中，将配方量的辅料加入该反应容器中；
（3）称取配方量的冰片，并用酒精溶解后，将冰片溶液加入步骤（2）中的反应容器中，搅拌均匀；
（4）用0.22μm的滤膜对步骤（3）制得的溶液进行过滤除菌，制得基础液；
（5）将步骤（1）制备完成的反应液加入步骤（4）制备完成的基础液中，充分搅拌后，用0.22μm滤膜过滤，并用pH调节剂和等渗调节剂分别调节溶液pH值和渗透压，即得几丁糖玻璃酸钠滴眼液。
7.根据权利要求6所述的几丁糖玻璃酸钠滴眼液的制备方法，其特征在于：步骤（3）用体积含量为95%的酒精溶解冰片。
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