CN104146950A

CN104146950A - 一种复方酮康唑软膏及其制备方法

Info

Publication number: CN104146950A
Application number: CN201410369774.1A
Authority: CN
Inventors: 曾垂宇; 王佩芳; 奚春明
Original assignee: SHANGHAI NEW ASIATIC PHARMACEUTICALS MINHANG CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI NEW ASIATIC PHARMACEUTICALS MINHANG CO Ltd
Priority date: 2014-07-30
Filing date: 2014-07-30
Publication date: 2014-11-19

Abstract

本发明公开了一种复方酮康唑软膏及其制备方法。该制备方法包含以下步骤：在60～100℃的温度条件下将油相与水相均匀混合，冷却，形成膏体，即可；所述的油相含有油相基质和聚乙二醇-7-硬脂酸酯；所述的水相含有酮康唑、丙酸氯倍他索、吸湿剂、香精和纯化水。该制备方法工艺简便、生产成本低，且能避免生产工艺带来的产品不稳定；复方酮康唑软膏在形状、鉴别、装量、标示用量、微生物限度等方面均符合法定标准，且本发明的复方酮康唑软膏具有优良的加速稳定性和长期稳定性，而且产品的膏体浓度适宜，方便使用。

Description

一种复方酮康唑软膏及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种复方酮康唑软膏及其制备方法。

背景技术

酮康唑属吡咯类抗真菌药，对深部感染真菌如念珠菌属、着色真菌属、球孢子菌属、组织浆胞菌属、孢子丝菌属等均具抗菌作用，对毛发癣菌等亦具抗菌活性。酮康唑对曲霉、申克氏孢子丝菌、某些暗色孢科、毛霉属等作用差。酮康唑通过干扰细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜主要固醇类-麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜并改变其通透性，以致重要的细胞内物质外漏。酮康唑可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构变性和细胞坏死。对白念珠菌则可抑制其自芽孢转变为侵袭性菌丝的过程。

丙酸氯倍他索是目前临床应用的高效外用皮质类固醇中药效较强的一种。具有较强的毛细血管收缩作用，其抗炎作用为氢化可的松的112.5倍，倍他米松磷酸钠的2.3倍，氟轻松的18.7倍。全身不良反应为氟轻松的3倍，无水钠潴留作用，有一定的促进钠、钾排泄作用。外用后可通过完整皮肤吸收。吸收后与系统给予皮质类固醇在体内的代谢一样，主要在肝脏代谢，经肾脏排出。

复方酮康唑软膏为复方制剂，含酮康唑和丙酸氯倍他索，为皮肤科用药类非处方药药品。主要用于体癣，手、足癣，股癣。

目前，国内上市的复方酮康唑软膏一般的制备工艺为先分别制备水相和油相，然后在真空环境下使用高速均质机进行均质，最后搅拌均匀得到最终的成品。如CN103417557A公开了一种治疗浅部真菌感染的外用药－复方酮康唑乳膏，每10g乳膏中含有以下原料：酮康唑0.05～0.2g、丙酸氯倍他索2.0～3.0mg、硫酸新霉素2～8万单位、十六十八醇1.0～1.5g、凡士林500～1000mg、液状石蜡200～500mg、匀染剂O100～200mg、吸湿剂300～700mg、防腐剂15～25mg、二甲基亚砜150～200mg、香精2～8mg，余量为纯化水。但是该发明提供的生产工艺需要真空环境，同时需要使用具有高速剪切作用的均质机，这样的生产工艺比较复杂，生产成本较高，同时，在软膏剂或乳膏剂的生产过程中，过度的机械能(高速剪切)可导致乳剂不稳定，还可能引起不可逆的流化作用，可能导致患者在使用时膏体过于稀薄，难以涂抹，同时也可能导致产品的稳定性下降。

发明内容

本发明是为了克服现有技术中复方酮康唑软膏的制备工艺复杂、生产成本较高、可能存在不可逆的流化作用使产品过于稀薄难以使用、以及产品不稳定等缺陷，而提供了一种复方酮康唑软膏及其制备方法。本发明的复方酮康唑软膏的制备方法工艺简便、生产成本低，且能避免生产工艺带来的产品不稳定。本发明的复方酮康唑软膏在形状、鉴别、装量、标示用量、微生物限度等方面均符合法定标准，且本发明的复方酮康唑软膏具有优良的加速稳定性和长期稳定性，而且产品的膏体浓度适宜，方便使用。

本发明提供了一种复方酮康唑软膏的制备方法，其包含以下步骤：在60～100℃的温度条件下将油相与水相均匀混合，冷却，形成膏体，即可；所述的油相含有油相基质和聚乙二醇-7-硬脂酸酯；所述的水相含有酮康唑、丙酸氯倍他索、吸湿剂、香精和纯化水。

所述的吸湿剂优选为丙二醇。所述的吸湿剂的用量优选为每10g复方酮康唑软膏中含有吸湿剂0.5g～1.0g，更优选为每10g复方酮康唑软膏中含有吸湿剂0.8g。

所述的香精的种类优选为百雀羚B型香精。所述的香精的用量优选为每10g复方酮康唑软膏中含有香精2mg～6mg，更优选为每10g复方酮康唑软膏中含有香精4mg。

所述的酮康唑的用量优选为每10g复方酮康唑软膏中含有酮康唑0.05g～0.2g，更优选为10g复方酮康唑软膏中含有酮康唑0.1g。

所述的丙酸氯倍他索的用量优选为每10g复方酮康唑软膏中含有丙酸氯倍他索2.5mg～10mg，更优选为每10g复方酮康唑软膏中含有丙酸氯倍他索5mg。

所述的聚乙二醇-7-硬脂酸酯的用量优选为每10g复方酮康唑软膏中含有聚乙二醇-7-硬脂酸酯0.6g～1.5g，更优选为每10g复方酮康唑软膏中含有聚乙二醇-7-硬脂酸酯0.8g。

所述的纯化水的用量优选为每10g复方酮康唑软膏中减去除纯化水以外的成分的质量后，剩下的质量全部为纯化水。

所述的油相中还优选包含防腐剂。所述的防腐剂优选为羟苯乙酯、羟苯丙酯和2,6-二叔丁基对甲酚的混合物。

其中，所述的羟苯丙酯的用量优选为每10g复方酮康唑软膏中含有羟苯丙酯2mg～10mg，更优选为每10g复方酮康唑软膏中含有羟苯丙酯5mg。

其中，所述的羟苯乙酯的用量优选为每10g复方酮康唑软膏中含有羟苯乙酯2mg～10mg，更优选为每10g复方酮康唑软膏中含有羟苯乙酯5mg。

其中，所述的2,6-二叔丁基对甲酚的用量优选为每10g复方酮康唑软膏中含有2,6-二叔丁基对甲酚5mg～20mg，更优选为每10g复方酮康唑软膏中含有2,6-二叔丁基对甲酚10mg。

所述的油相基质可以为本领域各种常规的油相基质，优选为十六十八醇、轻质液状石蜡和凡士林的混合物。

其中，所述的十六十八醇的用量优选为每10g复方酮康唑软膏中含有十六十八醇0.5g～1.0g，更优选为每10g复方酮康唑软膏中含有十六十八醇0.7g。

其中，所述的轻质液状石蜡的用量优选为每10g复方酮康唑软膏中含有轻质液状石蜡1.0g～2.0g，更优选为每10g复方酮康唑软膏中含有轻质液状石蜡1.4g。

其中，所述的凡士林的用量优选为每10g复方酮康唑软膏中含有凡士林0.5g～1.0g，更优选为每10g复方酮康唑软膏中含有凡士林0.8g。

所述的60～100℃的温度条件的实施方法优选为加热。

所述的均匀混合的温度条件优选为80～90℃。

所述的油相在均匀混合前，优选为先将油相中各组分混合并加热使溶清。所述的加热的温度优选为60～100℃，更优选为80～90℃。

所述的水相在均匀混合前，优选为先将水相中各组分混合并加热使溶清。所述的加热的温度优选为60～100℃，更优选为80～90℃。

所述的均匀混合的方法优选为搅拌。所述的均匀混合所用的容器优选乳化锅。

本发明所述的复方酮康唑软膏中还可含有本领域中常规添加的各种其他添加剂，只要其不显著影响本发明复方酮康唑软膏效果即可。

本发明还提供了一种由上述制备方法所制得的复方酮康唑软膏。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

1、本发明的复方酮康唑软膏的制备方法，工艺简便、生产成本低，在慢速搅拌条件下即可制备得到符合质量标准的软膏，避免了真空环境造成的巨大能耗，也避免了高速剪切作用下可能对膏体造成的破坏。

2、本发明的复方酮康唑软膏在形状、鉴别、装量、标示用量、微生物限度等方面均符合法定标准，且本发明的复方酮康唑软膏具有优良的加速稳定性和长期稳定性，长期在室温条件下保存也不会出现用量下降或破乳的情况，而且产品的膏体浓度适宜，方便使用。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1 复方酮康唑软膏

本实施例的复方酮康唑软膏的原料组成为：每10g复方酮康唑软膏中含酮康唑的重量为0.1g，含丙酸氯倍他索为5mg，含十六十八醇为0.7g，含轻质液状石蜡为1.4g，含凡士林为0.8g，含聚乙二醇-7-硬脂酸酯为0.8g，含羟苯丙酯为5mg，含羟苯乙酯为5mg，含2,6-二叔丁基对甲酚为10mg，含百雀羚B型香精为4mg，含丙二醇0.8g，其余为纯化水。

本实施例的复方酮康唑软膏的制备方法为：将油相基质十六十八醇、轻质液状石蜡和凡士林加入至油相锅中，加热至80℃～90℃溶清，继续加入聚乙二醇-7-硬脂酸酯、2,6-二叔丁基对甲酚、羟苯丙酯和羟苯乙酯，继续搅拌溶清，得到油相；将酮康唑、丙酸氯倍他索、丙二醇、香精及纯化水搅拌均匀，在80℃～90℃条件下抽入至乳化锅中，搅拌均匀，放冷至30℃得到膏体。将膏体按每支10g定量灌装至铝管中，使用轧尾机轧尾封口，即可。

实施例2 复方酮康唑软膏

本实施例的复方酮康唑软膏的原料组成为：每10g复方酮康唑软膏中含酮康唑的重量为0.05g，含丙酸氯倍他索为2.5mg，含十六十八醇为1.0g，含轻质液状石蜡为1.0g，含凡士林为1.0g，含聚乙二醇-7-硬脂酸酯为0.6g，含羟苯丙酯为2mg，含羟苯乙酯为2mg，含2,6-二叔丁基对甲酚为10mg，含百雀羚B型香精为4mg，含丙二醇0.8g，其余为纯化水。

本实施例的复方酮康唑软膏的制备方法为：将油相基质十六十八醇、轻质液状石蜡和凡士林加入至油相锅中，加热至80℃～90℃溶清，继续加入聚乙二醇-7-硬脂酸酯、2,6-二叔丁基对甲酚、羟苯丙酯和羟苯乙酯，继续搅拌溶清，得到油相；将酮康唑、丙酸氯倍他索、丙二醇、香精及纯化水搅拌均匀，在80℃～90℃条件下抽入至乳化锅中，搅拌均匀，放冷至30℃得到膏体，将膏体按每支10g定量灌装至铝管中，使用轧尾机轧尾封口，即可。

实施例3 复方酮康唑软膏

本实施例的复方酮康唑软膏的原料组成为：每10g复方酮康唑软膏中含酮康唑的重量为0.2g，含丙酸氯倍他索为10mg，含十六十八醇为0.5g，含轻质液状石蜡为2.0g，含凡士林为0.5g，含聚乙二醇-7-硬脂酸酯为1.5g，含羟苯丙酯为10mg，含羟苯乙酯为10mg，含2,6-二叔丁基对甲酚为5mg，含百雀羚B型香精为2mg，含丙二醇0.8g，其余为纯化水。

对比实施例1 根据CN103417557A公开的处方工艺制备得到的复方酮康唑软膏

本对比实施例的复方酮康唑软膏的原料组成为：每10g复方酮康唑软膏中含酮康唑的重量为0.1g，含丙酸氯倍他索为5mg，含十六十八醇为0.7g，含轻质液状石蜡为1.4g，含凡士林为0.8g，含匀染剂O为0.8g，含羟苯丙酯为5mg，含羟苯乙酯为5mg，含2,6-二叔丁基对甲酚为10mg，含百雀羚B型香精为4mg，其余为纯化水。

本对比实施例的复方酮康唑软膏的制备方法为：将油相基质十六十八醇、轻质液状石蜡和凡士林加入至油相锅中，加热至80℃～90℃溶清，继续加入匀染剂O、2,6-二叔丁基对甲酚、羟苯丙酯和羟苯乙酯，继续搅拌溶清，得到油相；将酮康唑、丙酸氯倍他索、丙二醇、香精及纯化水搅拌均匀，在80℃～90℃条件下抽入至乳化锅中，搅拌均匀，放冷至30℃得到膏体。将膏体按每支10g定量灌装至铝管中，使用轧尾机轧尾封口，即可。

结果发现，得到的膏体及其稀薄，患者无法方便的涂抹至皮肤上。

效果实施例1

本效果实施例1涉及按实施例1、实施例2、实施例3及对比实施例1所制备的复方酮康唑软膏的样品及对照品的质量检验。

样品及对照品来源：

样品为实施例1、实施例2、实施例3所分别得到的产品。对照品为对比实施例1所得到的产品。

实施例1的的标示量为：酮康唑0.1g，丙酸氯倍他索5mg；实施例2的标示量为：酮康唑0.05g，丙酸氯倍他索2.5mg；实施例3的标示量为：酮康唑0.2g，丙酸氯倍他索10mg。对比实施例1的标示量：酮康唑0.1g，丙酸氯倍他索5mg。

检验方法如下：

性状：按《国家药品标准》地标升国标WS1-XG-005-200项下的方法目检，应为乳剂型基质的白色或类白色软膏。

鉴别：按《国家药品标准》地标升国标WS1-XG-005-200项下的方法，采用HPLC法检验，应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

装量：按照中国药典2010版二部制剂通则的方法进行检验，平均装量不少于标示装量，每支装量不少于标示装量的93％。

微生物限度：按照中国药典2010版二部制剂通则的方法进行检验，细菌≤100cfu/g，霉菌和酵母菌数≤100cfu/g，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出。

用量：按《国家药品标准》地标升国标WS1-XG-005-200项下的方法，采用HPLC法检验，含酮康唑应为标示量的90.0％～110.0％，含丙酸氯倍他索应为标示量的85.0％～115.0％，且用量是越接近100％越好，百分比均为相对于标示量的质量百分比。

质量检验结果如表1所示。

表1.复方酮康唑软膏的检验结果

从表1的结果可见，从质量方面来看，按本发明实施例所制备的复方酮康唑软膏完全符合法定标准，且本发明提供的制备方法要明显优于CN103417557A公开的生产工艺。

效果实施例2

样品及对照品来源：

考察项目及检验方法如下：

用量：按《国家药品标准》地标升国标WS1-XG-005-200项下的方法，采用HPLC法检验，酮康唑的实际用量应为标示量的90.0％～110.0％，丙酸氯倍他索的实际用量应为标示量的85.0％～115.0％，且用量是越接近100％越好，百分比均为相对于标示量的质量百分比。

实验条件：分别将实施例1～3及对比实施例1制备得到的样品(包装后)置于恒温恒湿箱内，按照中国药典2010版中稳定性试验的指导原则的要求，保持温度30℃±2；湿度65％±5，定期取样检验。结果如表2所示。

表2.复方酮康唑软膏的加速稳定性检验结果

从表2中的结果可见，在加速稳定性测试的6个月的时间内，按本发明提供的制备方法所制备的产品，其性状一直保持在稳定状态且符合《国家药品标准》地标升国标WS1-XG-005-200项的规定；其主要成分酮康唑及丙酸氯倍他索的用量的稳定性要明显优于按CN103417557A公开的生产工艺制备得到的产品。

效果实施例3

样品及对照品来源：

实施例1的标示量为：酮康唑0.1g，丙酸氯倍他索5mg；实施例2的标示量为：酮康唑0.05g，丙酸氯倍他索2.5mg；实施例3的标示量为：酮康唑0.2g，丙酸氯倍他索10mg。对比实施例1的标示量：酮康唑0.1g，丙酸氯倍他索5mg。

考察项目及检验方法如下：

实验条件：分别将实施例1～3及对比实施例1制备得到的样品(包装后)置于恒温恒湿箱内，置于恒温恒湿箱内，按照中国药典2010版中稳定性试验的指导原则的要求，保持温度25℃±2；湿度60％±5，定期取样检验。结果如表3所示。

表3.复方酮康唑软膏的长期稳定性检验结果

从表3中的结果可见，在长期稳定性测试的18个月的时间内，按本发明提供的制备方法所制备的产品，其性状一直保持在稳定状态且符合《国家药品标准》地标升国标WS1-XG-005-200项的规定；其主要成分酮康唑及丙酸氯倍他索的用量的稳定性要明显优于按CN103417557A公开的生产工艺制备得到的产品。

Claims

1.一种复方酮康唑软膏的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：在60～100℃的温度条件下将油相与水相均匀混合，冷却，形成膏体，即可；所述的油相含有油相基质和聚乙二醇-7-硬脂酸酯；所述的水相含有酮康唑、丙酸氯倍他索、吸湿剂、香精和纯化水。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的吸湿剂为丙二醇；和/或，所述的吸湿剂的用量为(0.5g～1.0g)/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的香精的种类为百雀羚B型香精；和/或，所述的香精的用量为(2mg～6mg)/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的酮康唑的用量为(0.05g～0.2g)/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的丙酸氯倍他索的用量为(2.5mg～10mg)/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的聚乙二醇-7-硬脂酸酯的用量为(0.6g～1.5g)/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的纯化水的用量为每10g复方酮康唑软膏中减去除纯化水以外的成分的质量后，剩下的质量全部为纯化水；

和/或，所述的均匀混合的温度条件为80～90℃；

和/或，所述的油相在均匀混合前，先将油相中各组分混合并加热使溶清；和/或，所述的加热的温度为60～100℃；

和/或，所述的水相在均匀混合前，先将水相中各组分混合并加热使溶清；和/或，所述的加热的温度为60～100℃；

和/或，所述的均匀混合的方法为搅拌；

和/或，所述的均匀混合所用的容器为乳化锅；

和/或，所述的60～100℃的温度条件的实施方法为加热。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的吸湿剂的用量为0.8g/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的香精的用量为4mg/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的酮康唑的用量为0.1g/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的丙酸氯倍他索的用量为5mg/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的聚乙二醇-7-硬脂酸酯的用量为0.8g/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的油相中还包含防腐剂。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的防腐剂为羟苯乙酯、羟苯丙酯和2,6-二叔丁基对甲酚的混合物。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的羟苯丙酯的用量为(2mg～10mg)/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的羟苯乙酯的用量为(2mg～10mg)/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的2,6-二叔丁基对甲酚的用量为(5mg～20mg)/10g复方酮康唑软膏。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的羟苯丙酯的用量为5mg/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的羟苯乙酯的用量为5mg/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的2,6-二叔丁基对甲酚的用量为10mg/10g复方酮康唑软膏。

7.如权利要求1～6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的油相基质为十六十八醇、轻质液状石蜡和凡士林的混合物。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的十六十八醇的用量为(0.5g～1.0g)/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的轻质液状石蜡的用量为(1.0g～2.0g)/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的凡士林的用量为(0.5g～1.0g)/10g复方酮康唑软膏。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的十六十八醇的用量为7g/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的轻质液状石蜡的用量为1.4g/10g复方酮康唑软膏；

和/或，所述的凡士林的用量为0.8g/10g复方酮康唑软膏。

10.一种由权利要求1～9中任一项的制备方法所制得的复方酮康唑软膏。