CN110464702A - 一种克立硼罗的软膏剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种克立硼罗的外用制剂，尤其涉及一种克立硼罗软膏剂及其制备工艺。本发明所述的克立硼罗软膏，其组分中无水，含有以下重量百分比的组分：

Description

一种克立硼罗的软膏剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种克立硼罗的外用制剂，尤其涉及一种克立硼罗软膏剂及其制备工艺。
背景技术
克立硼罗(Crisaborole)，商品名Eucrisa，化学名为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-[2,1]-苯并恶唑。克立硼罗易溶于常见的有机溶剂，如异丙基酒精和丙二醇，不溶于水，其结构式如下：
特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。本病通常初发于婴儿期，1岁前发病者约占全部患者的50％，该病呈慢性经过，部分患者病情可以迁延到成年，但也有成年发病者。调查显示，美国出生6个月内的婴儿发病率为17.1％。我国上海3～6岁儿童患病率为8.3％，其中城市儿童患病率高于农村(10.2％比4.6％)。特应性皮炎的病因包括遗传、免疫和环境等多种因素，病因复杂。目前常用的局部外用治疗药物主要为糖皮质激素(topical corticosteroids，TCS)，钙调神经磷酸酶抑制剂(topical calcineurin inhibitors，TCI)和外用抗微生物制剂。TCS类药物可有效抗炎止痒，控制病情，主要用于皮损急性期外用，但长期大量使用可能引起皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应。TCI类药物有较强的抗炎作用，对特应性皮炎有较好疗效，多用于面颈部和褶皱部位。其中最常用的他克莫司软膏在美国和欧洲指南中被推荐使用。虽然TCI类药物引起皮肤癌症的证据不足，但不良反应明显，其安全性仍需要关注。其他的外用药物还包括外用抗微生物制剂等，在特应性皮炎引起合并感染，皮疹渗出或病毒感染时使用。总之，对特应性皮炎仍需要安全有效的治疗药物。
2016年12月Eucrisa软膏获得美国FDA批准其作为一种局部外用药物，用于2岁及以上儿童和成人患者轻度至中度特应性皮炎的治疗。其活性成分Crisaborole是一种磷酸二酯酶-4(phosphodiesterase-4，PDE-4)抑制剂，作用机制尚未完全阐明。研究显示，Crisaborole药效良好，29d内对轻至中度特应性皮炎患者的平均治愈率为32％，对2岁及以上儿童和怀孕期妇女未见不良影响。此次批准，使Crisaborole成为美国FDA在过去15年批准治疗特应性皮炎的首个新分子实体，为特异性皮炎患者提供了一种重要的非类固醇替代疗法。
克立硼罗原料在水溶性差，在软膏储存过程中极易发生原料析出的情况，可通过增加溶剂的用量来解决原料溶解性问题，但常规的溶剂丙二醇等作为克立硼罗原料溶解剂的同时，也作为透皮促进剂，透皮促进剂过量的加入会影响药品使用的安全性，因此溶剂、透皮促进剂的种类及用量非常关键；同时选择合适的制备温度和膏体灌装时的保温温度，可提高克立硼罗软膏的均匀度和软膏灌装时的可操作性，同时提高膏体的细腻度和可涂布性；选择合适的乳化剂及对应用量，能够提高克立硼罗软膏的均匀度和储存过程中的稳定性；选择合适的制备温度，降低克立硼罗原料在制备软膏剂过程中的降解。
针对现有制剂存在的组分中含有水、螯合剂使用乙二胺四乙酸、制备工艺而引起的均一性、稳定性、安全性的问题，本发明制备的克立硼罗软膏组分中无水，均一性好，稳定性高，膏体细腻，黏度适中，易涂布；选用乙二胺四乙酸钙二钠作为螯合剂，在解决制剂稳定性的同时，大大降低了产品对皮肤的刺激性；制备的克立硼罗软膏在制备过程中控制制备工艺和制备温度，制备过程中杂质增长较小，且自制品杂质情况优于市售制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种克立硼罗的乳膏剂及其制备方法。其生产工艺简便，软膏均一性好，稳定性高，杂质增长小，膏体细腻，黏度适中，易涂布，适用于工业化生产的乳膏制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案是：一种克立硼罗软膏，其特征在于组分中无水，该软膏含有以下重量百分比的组分：
进一步，所述克立硼罗软膏，其特征在于组分中无水，含有以下重量百分比的组分：
更进一步，所述克立硼罗软膏，其特征在于组分中无水，含有以下重量百分比的组分：
所述乳膏基质选自凡士林，固体石蜡，蜂蜡，液体石蜡，角鲨烷，棕榈酸及其衍生物，混合植物油，二甲基硅油，羊毛脂及其衍生物酯类及相关化合物，十六醇，十八醇，高、低分子量聚乙二醇混合物中的一种或一种以上的混合物，优选为自凡士林，固体石蜡，蜂蜡，液体石蜡中的一种或一种以上的混合物，更优选为白凡士林、液体石蜡混合物。
所述溶剂、透皮促进剂选自二甲基亚砜，月桂氮卓酮，乙醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇中的一种或一种以上的混合物，优选为二甲基亚砜，丙二醇，乙醇，甘油中的一种或一种以上的混合物，更优选为丙二醇。
所述乳化剂选自单双硬脂酸甘油酯，磷脂，十二烷基硫酸钠，司盘类，吐温类，聚氧乙烯脂肪酸酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类，泊洛沙姆，三乙醇胺中的一种或一种以上的混合物，优选为单双硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯脂肪酸酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类，更优选为单双硬脂酸甘油酯。
所述螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸钙二钠，氨基三乙酸，双硫腙，8-羟基喹啉、邻菲咯啉、酒石酸钾钠、柠檬酸铵中的一种或一种以上的混合物，优选为乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸钙二钠，氨基三乙酸，更优选为乙二胺四乙酸钙二钠。
所述抗氧剂选自2,6-二叔丁基对甲苯酚，抗坏血酸、抗坏血酸钙、棕榈酸抗坏血酸酯，丁基羟基茴香醚，硫代二丙酸中的一种或一种以上的混合物，优选为2,6-二叔丁基对甲苯酚，丁基羟基茴香醚，更优选为2,6-二叔丁基对甲苯酚。
根据实施例之一，所述克立硼罗软膏，其特征在于组分中无水，由以下成分制成：
根据实施例之一，所述克立硼罗软膏，其特征在于组分中无水，由以下成分制成：
根据实施例之一，所述克立硼罗软膏，其特征在于组分中无水，由以下成分制成：
本发明的另一个目的在于提供一种克立硼罗乳膏剂的制备方法。
本发明所述的制备方法，步骤如下：
(1)取处方量的乳膏基质，乳化剂、螯合剂，置于水浴中加热熔融，温度保持在60～70℃，作为油相；
(2)取处方量的溶剂、透皮促进剂，克立硼罗，抗氧剂，加热至35～45℃；
(3)待(1)温度降至约45℃时将(2)液加入到(1)液中，边加边搅拌，然后均质，均质转速在3000～3500r/min，均质时间5～7min，脱气，成膏；
(4)膏体灌装时，膏体温度需控制在35～45℃。
本发明所述的克立硼罗软膏剂，其特点在于，主药分散均匀，稳定性高，膏体细腻，粘度适中，易于涂布的软膏剂，适用于工业化生产的乳膏制备方法。
本发明所制备的软膏剂的外观、含量、含量均匀度、有关物质、显微、粘度、涂布性、色泽、离心分层情况、热循环试验等作为评价指标，考察克立硼罗软膏剂的质量。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明制备的克立硼罗软膏组分中无水，均一性好，稳定性高，膏体细腻，黏度适中，易涂布；
(2)本发明选用乙二胺四乙酸钙二钠作为螯合剂，在解决制剂稳定性的同时，大大降低了产品对皮肤的刺激性；
(3)本发明的制备方法简单易行，适用于工业化生产；
(4)本发明制备的克立硼罗软膏在制备过程中控制制备工艺和制备温度，制备过程中杂质增长较小，且自制品杂质情况优于市售制剂。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1克立硼罗软膏剂处方(100支，60g/支)及制备工艺
制备工艺：
(1)取处方量的白凡士林4740g、液体石蜡318g、乳化剂单双硬脂酸甘油酯210g，加入10L的不锈钢真空乳化罐中，开启夹套加热并开启搅拌，将基质温度加热至65℃保温，作为油相；
(2)取处方量的丙二醇600g置于2L烧杯内，水浴加热至45℃并保温，加入处方量2,6-二叔丁基对甲苯酚6g、乙二胺四乙酸钙二钠6g，搅拌至完全溶解，然后加入处方量克立硼罗120g，搅拌至原料完全溶解；
(3)开启冷冻水夹套将油相内物料降温至45℃并保温，待(1)温度降至约45℃时将(2)液缓慢加入到(1)中，边加边搅拌，然后均质，均质转速在3000～3500r/min，均质时间5～7min，脱气，成膏；
(4)膏体灌装时，膏体温度需控制在35～45℃，膏体灌装于60g规格的铝塑复合PVC软膏管中并封口。
自制品(实施例1制备)与市售品(Eucrisa)性状对比考察
对实施例1所制备的自制品与市售制剂进行外观、粒度、理性分层、热循环试验等项目进行考察，结果如下：
表1克立硼罗软膏性状对比考察结果
自制品(实施例1制备)与市售品(Eucrisa)稳定性对比考察
对实施例1所制备的自制品与市售制剂在30℃温度条件下于1月、2月、3月、6月取样检测性状、含量均匀度、杂质，结果如下：
表2克立硼罗软膏稳定性对比考察结果
自制品(实施例1制备)与市售品(Eucrisa)在体皮肤吸收对比考察
取SD大鼠(雄性，约250g)10只，实验前用7％水合氯醛N.S溶液将大鼠麻醉，再用剪刀和脱毛膏将大鼠腹部两侧脱毛(大鼠休息24小时)。试验当天，用乙醚将大鼠略微麻醉，再将大鼠固定在木板上，待大鼠清醒后，左右两侧腹部分别涂上市售软膏(商品名：Eucrisa)和自制软膏(实施例1制备)，10cm2用药量均为30mg。用药8小时后，刮去皮肤上软膏，收集到的材料放入5ml提取管中。测定剩余软膏中克立硼罗的含量，即体外残留量。大鼠脱臼处死，剪下用药部位皮肤，剪碎，测定皮肤中克立硼罗含量，即皮肤滞留量，结果如下：
表3克立硼罗软膏在体皮肤吸收考察结果(n＝10)
样品名称 平均涂药量(ug) 体外残留量(ug) 皮肤滞留量(ug)
实施例1 605.8 463.17±8.66 60.32±3.17
市售制剂 610.3 451.12±6.52 56.73±5.29
结论：实施例1所制备的制剂制剂在性状、稳定性方面优于市售制剂，在体皮肤吸收与市售制剂相当。
实施例2克立硼罗软膏剂处方(100支，60g/支)及制备工艺
制备工艺：
(1)取处方量的白凡士林4870g、液体石蜡318g、乳化剂单双硬脂酸甘油酯230g，加入10L的不锈钢真空乳化罐中，开启夹套加热并开启搅拌，将基质温度加热至65℃保温，作为油相；
(2)取处方量的二甲基亚砜450g置于2L烧杯内，水浴加热至45℃并保温，加入处方量2,6-二叔丁基对甲苯酚6g、乙二胺四乙酸二钠6g，搅拌至完全溶解，然后加入处方量克立硼罗120g，搅拌至原料完全溶解；
(3)开启冷冻水夹套将油相内物料降温至45℃并保温，待(1)温度降至约45℃时将(2)液缓慢加入到(1)中，边加边搅拌，然后均质，均质转速在3000～3500r/min，均质时间5～7min，脱气，成膏；
(4)膏体灌装时，膏体温度需控制在35～45℃，膏体灌装于60g规格的铝塑复合PVC软膏管中并封口。
自制品(实施例2制备)与市售品(Eucrisa)性状对比考察
对实施例2所制备的自制品与市售制剂进行外观、粒度、理性分层、热循环试验等项目进行考察，结果如下：
表4克立硼罗软膏性状对比考察结果
自制品(实施例2制备)与市售品(Eucrisa)稳定性对比考察
对实施例2所制备的自制品与市售制剂在30℃温度条件下于1月、2月、3月、6月取样检测性状、含量均匀度、杂质，结果如下：
表5克立硼罗软膏稳定性对比考察结果
自制品(实施例2制备)与市售品(Eucrisa)在体皮肤吸收对比考察
取SD大鼠(雄性，约250g)10只，实验前用7％水合氯醛N.S溶液将大鼠麻醉，再用剪刀和脱毛膏将大鼠腹部两侧脱毛(大鼠休息24小时)。试验当天，用乙醚将大鼠略微麻醉，再将大鼠固定在木板上，待大鼠清醒后，左右两侧腹部分别涂上市售软膏(商品名：Eucrisa)和自制软膏(实施例2制备)，10cm2用药量均为30mg。用药8小时后，刮去皮肤上软膏，收集到的材料放入5ml提取管中。测定剩余软膏中克立硼罗的含量，即体外残留量。大鼠脱臼处死，剪下用药部位皮肤，剪碎，测定皮肤中克立硼罗含量，即皮肤滞留量，结果如下：
表6克立硼罗软膏在体皮肤吸收考察结果(n＝10)
样品名称 平均涂药量(ug) 体外残留量(ug) 皮肤滞留量(ug)
实施例2 598.8 439.17±9.13 63.69±5.93
市售制剂 605.1 458.93±8.32 62.12±7.04
结论：实施例2所制备的制剂制剂在性状、稳定性方面优于市售制剂，在体皮肤吸收与市售制剂相当。
实施例3克立硼罗软膏剂处方(100支，60g/支)及制备工艺
制备工艺：
(1)取处方量的白凡士林4930g、液体石蜡318g、聚氧乙烯脂肪酸酯170g，加入10L的不锈钢真空乳化罐中，开启夹套加热并开启搅拌，将基质温度加热至65℃保温，作为油相；
(2)取处方量的丙二醇600g置于2L烧杯内，水浴加热至45℃并保温，加入处方量2,6-二叔丁基对甲苯酚6g、乙二胺四乙酸钙二钠6g，搅拌至完全溶解，然后加入处方量克立硼罗120g，搅拌至原料完全溶解；
(3)开启冷冻水夹套将油相内物料降温至45℃并保温，待(1)温度降至约45℃时将(2)液缓慢加入到(1)中，边加边搅拌，然后均质，均质转速在3000～3500r/min，均质时间5～7min，脱气，成膏；
(4)膏体灌装时，膏体温度需控制在35～45℃，膏体灌装于60g规格的铝塑复合PVC软膏管中并封口。
自制品(实施例3制备)与市售品(Eucrisa)性状对比考察
对实施例3所制备的自制品与市售制剂进行外观、粒度、理性分层、热循环试验等项目进行考察，结果如下：
表7克立硼罗软膏性状对比考察结果
自制品(实施例3制备)与市售品(Eucrisa)稳定性对比考察
对实施例3所制备的自制品与市售制剂在30℃温度条件下于1月、2月、3月、6月取样检测性状、含量均匀度、杂质，结果如下：
表8克立硼罗软膏稳定性对比考察结果
自制品(实施例3制备)与市售品(Eucrisa)在体皮肤吸收对比考察
取SD大鼠(雄性，约250g)10只，实验前用7％水合氯醛N.S溶液将大鼠麻醉，再用剪刀和脱毛膏将大鼠腹部两侧脱毛(大鼠休息24小时)。试验当天，用乙醚将大鼠略微麻醉，再将大鼠固定在木板上，待大鼠清醒后，左右两侧腹部分别涂上市售软膏(商品名：Eucrisa)和自制软膏(实施例3制备)，10cm2用药量均为30mg。用药8小时后，刮去皮肤上软膏，收集到的材料放入5ml提取管中。测定剩余软膏中克立硼罗的含量，即体外残留量。大鼠脱臼处死，剪下用药部位皮肤，剪碎，测定皮肤中克立硼罗含量，即皮肤滞留量，结果如下：
表9克立硼罗软膏在体皮肤吸收考察结果(n＝10)
样品名称 平均涂药量(ug) 体外残留量(ug) 皮肤滞留量(ug)
实施例3 610.5 453.91±8.03 55.69±5.28
市售制剂 608.3 458.93±8.32 58.37±6.13
结论：实施例3所制备的制剂制剂在性状、稳定性方面优于市售制剂，在体皮肤吸收与市售制剂相当。
本发明的内容不限于实施例所列举，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。

Claims (7)

1.一种克立硼罗软膏，其特征在于组分中无水，该软膏含有以下重量百分比的组分：
2.根据权利要求1所述的软膏，其特征在于组分中无水，含有以下重量百分比的组分：
3.根据权利要求1所述的软膏，其特征在于组分中无水，含有以下重量百分比的组分：
4.根据权利要求1所述的软膏，其特征于，
所述乳膏基质选自凡士林，固体石蜡，蜂蜡，液体石蜡，角鲨烷，棕榈酸及其衍生物，混合植物油，二甲基硅油，羊毛脂及其衍生物酯类及相关化合物，十六醇，十八醇，高、低分子量聚乙二醇混合物中的一种或一种以上的混合物，
所述溶剂、透皮促进剂选自二甲基亚砜，月桂氮卓酮，乙醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇中的一种或一种以上的混合物，
所述乳化剂选自单双硬脂酸甘油酯，磷脂，十二烷基硫酸钠，司盘类，吐温类，聚氧乙烯脂肪酸酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类，泊洛沙姆，三乙醇胺中的一种或一种以上的混合物，
所述螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸钙二钠，氨基三乙酸，双硫腙，8-羟基喹啉、邻菲咯啉、酒石酸钾钠、柠檬酸铵中的一种或一种以上的混合物，
所述抗氧剂选自2,6-二叔丁基对甲苯酚，抗坏血酸、抗坏血酸钙、棕榈酸抗坏血酸酯，丁基羟基茴香醚，硫代二丙酸中的一种或一种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的软膏，其特征于，所述乳膏基质选自优选为自凡士林，固体石蜡，蜂蜡，液体石蜡中的一种或一种以上的混合物，更优选为白凡士林、液体石蜡混合物，
所述溶剂、透皮促进剂选自二甲基亚砜，丙二醇，乙醇，甘油中的一种或一种以上的混合物，更优选为丙二醇，
所述乳化剂选自单双硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯脂肪酸酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类，更优选为单双硬脂酸甘油酯，
所述螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸钙二钠，氨基三乙酸，更优选为乙二胺四乙酸钙二钠，
所述抗氧剂选自2,6-二叔丁基对甲苯酚，丁基羟基茴香醚，更优选为2,6-二叔丁基对甲苯酚。
6.权利要求1所述的软膏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取处方量的乳膏基质，乳化剂、螯合剂，置于水浴中加热熔融，温度保持在60～70℃，作为油相；
(2)取处方量的溶剂、透皮促进剂，克立硼罗，抗氧剂，加热至35～45℃；
(3)待(1)温度降至约45℃时将(2)液加入到(1)液中，边加边搅拌，然后均质，均质转速在3000～3500r/min，均质时间5～7min，脱气，成膏；
(4)膏体灌装时，膏体温度需控制在35～45℃。
7.权利要求1所述的软膏的制备方法，其特征在于组分中无水，由以下成分加工制成：
制备工艺：
(1)取处方量的白凡士林4740g、液体石蜡318g、乳化剂单双硬脂酸甘油酯210g，加入10L的不锈钢真空乳化罐中，开启夹套加热并开启搅拌，将基质温度加热至65℃保温，作为油相；
(2)取处方量的丙二醇600g置于2L烧杯内，水浴加热至45℃并保温，加入处方量2,6-二叔丁基对甲苯酚6g、乙二胺四乙酸钙二钠6g，搅拌至完全溶解，然后加入处方量克立硼罗120g，搅拌至原料完全溶解；
(3)开启冷冻水夹套将油相内物料降温至45℃并保温，待(1)温度降至约45℃时将(2)液缓慢加入到(1)中，边加边搅拌，然后均质，均质转速在3000～3500r/min，均质时间5～7min，脱气，成膏；
(4)膏体灌装时，膏体温度需控制在35～45℃，膏体灌装于60g规格的铝塑复合PVC软膏管中并封口。
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