CN117771161A - 地奈德乳膏及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种地奈德乳膏及其制备方法，地奈德乳膏由以下组分组成：地奈德，白凡士林，轻质液状石蜡，十六醇，十八醇，蜂蜡，羟苯甲酯，甘油，十二烷基硫酸钠，糊精，硫酸铝，醋酸钙，依地酸二钠和水。本专利制得的地奈德水包油乳膏含量均匀，乳膏理化性质和微观结构稳定，其中混悬的原料药晶体稳定，无析晶、长晶或转晶等问题，且本品的化学稳定性优于原研制剂及现有发明技术，并通过临床研究证实所发明的地奈德乳膏具有临床生物等效性和安全性。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种地奈德乳膏及其制备方法。
背景技术
地奈德是肾上腺皮质激素药，也是一种弱效皮质类固醇，用于缓解皮质类固醇敏感型皮肤病引起的炎症和瘙痒症状。与其它局部外用皮质类固醇一样，地奈德有抗炎、止痒和血管收缩作用。其主要制剂产品为地奈德乳膏，在临床使用和治疗中极为广泛，效果和安全性良好。地奈德乳膏的原研制剂由Perrigo New York Inc.研制，商品名：DesonideCream，0.05％，规格0.05％，于1972年在美国获批上市，尚未进口中国。国内获批品种为重庆华邦制药有限公司生产的地奈德乳膏(规格0.05％)，商品名：立言卓，批准上市时间为2006年。目前国内暂无通过一致性评价的地奈德乳膏获批上市。
地奈德乳膏作为一种主药混悬型乳膏剂，受其剂型及原料药性质的影响，研发难度相对较大。通过对地奈德乳膏原研制剂的研究发现，该产品不仅在高温及长期贮藏过程中存在杂质增长的问题，而且显微观察发现乳膏中的混悬态药物晶体会随时间延长而逐渐长大。同时，经高温考察后的产品黏度明显降低、流变学性质发生变化，经冻融考察后的膏体会变硬变粗糙且无法恢复。
根据国内外皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则和相关技术要求，在处方工艺开发中，要尽量做到仿制药的Q1(辅料种类)、Q2(辅料用量)、Q3(理化和微观结构)与原研制剂基本一致，以确保质量一致和临床等效。故开展地奈德乳膏的仿制研究，不仅需要解决杂质增长等化学稳定性问题，还需关注乳膏的物理稳定性及关键质量属性差异，如主药晶体状态、膏体流变性质等对产品质量、临床生物等效性、安全性的影响。
现有部分发明专利技术均以原研制剂为基础进行处方改动，旨在解决其化学稳定性问题。例如公开号为CN107260656B的发明专利加入酸性调节剂作为保护剂；公开号为CN113413363A的发明专利改变表面活性剂种类并加入酸性缓冲对；公开号为CN104095805B的发明专利加入保护剂；公开号为CN108186554A的发明专利改变表面活性剂种类并加入pH调节剂等。以上发明专利技术仅关注地奈德乳膏的化学稳定性，并未详细描述处方改动后对乳膏的其他关键质量属性(原料药晶体形态和粒度分布、乳滴形态和大小、乳膏流变、体外释放等)的影响。例如关键辅料种类如表面活性剂发生变化，又或者添加了新辅料种类，上述公开的专利并未评估这些处方变化对临床生物等效性和安全性的影响，其产品在临床应用上可能存在一定风险。
因此，需要发明一种理化性质稳定、临床生物等效且安全的地奈德乳膏。
发明内容
为了解决上述问题，本发明专利对地奈德乳膏的处方及制备方法进行了研究。在对研究过程中，发明人惊奇的发现，在保持原乳化体系不变的情况下，向地奈德乳膏中加入稳定剂依地酸二钠，不仅可以提高产品化学稳定性，抑制杂质增长且杂质水平明显低于其他发明技术产品和原研制剂，同时还能增强乳膏体系稳定性，其物理状态(性状、流变学性质)和微观状态(原料药晶体形态和粒度分布、乳滴形态和大小)在各个环境中亦未发生明显变化。并通过临床试验证明加入了依地酸二钠的地奈德乳膏生物等效且安全。
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种用于制备地奈德乳膏的组合物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
用于制备地奈德乳膏的组合物，所述组合物按重量份计包括地奈德0.05份和稳定剂0.01～0.02份；所述组合物占地奈德乳膏总重量的质量百分比为0.06％～0.07％。
进一步，所述稳定剂为依地酸二钠。
本发明的目的之二在于提供一种目的一中所述的依地酸二钠在抑制地奈德乳膏杂质增长和提高乳膏体系物理稳定性中的应用。
本发明的目的之三在于提供一种用于制备地奈德乳膏的制剂组合物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
用于制备地奈德乳膏的制剂组合物，所述制剂组合物按重量份计由以下组分组成：地奈德0.05份、稳定剂0.01～0.02份、油性基质4.1～23份、防腐剂0.15份、保湿剂5～10份、表面活性剂1～2.5份、增稠剂0.1～1份、pH调节剂①0.01～0.1份、pH调节剂②0.01～0.05份、水63.13～89.57份。
进一步，所述稳定剂为依地酸二钠。
当采用依地酸二钠作为稳定剂时，地奈德乳膏的稳定性与稳定剂的用量之间存在剂量依赖性，在一定范围内，随着依地酸二钠用量的增加，地奈德乳膏的稳定性会进一步提高。本发明进一步研究发现，在地奈德乳膏中添加0.01～0.02份剂量的稳定剂，所得地奈德乳膏不仅杂质水平的增长得到显著抑制并低于其他发明技术产品和原研制剂，而且乳膏体系稳定性得到增强，其物理状态(性状、流变学性质)和微观状态(原料药晶体形态和粒度分布、乳滴形态和大小)的稳定性得到提高。
进一步，所述油性基质按重量份计由以下组分组成：白凡士林1～5份，轻质液状石蜡1～5份，十六醇1～6份，十八醇1～6份，蜂蜡0.1～1份。
进一步，所述防腐剂为羟苯甲酯。
进一步，所述保湿剂为甘油。
进一步，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
进一步，所述增稠剂为糊精。
进一步，所述pH调节剂①为硫酸铝；所述pH调节剂②为醋酸钙。
进一步，所述制剂组合物按重量份计由以下组分组成：地奈德0.05份，白凡士林1～5份，轻质液状石蜡1～5份，十六醇1～6份，十八醇1～6份，蜂蜡0.1～1份，羟苯甲酯0.15份，甘油5～10份，十二烷基硫酸钠1～2.5份，糊精0.1～1份，硫酸铝0.01～0.1份，醋酸钙0.01～0.05份，依地酸二钠0.01～0.02份、水63.13～89.57份。
进一步，所述制剂组合物按重量份计由以下组分组成：地奈德0.05份，白凡士林4份，轻质液状石蜡4份，十六醇5份，十八醇5份，蜂蜡0.5份，羟苯甲酯0.15份，甘油5份，十二烷基硫酸钠2份，糊精0.5份，硫酸铝0.09份，醋酸钙0.05份，依地酸二钠0.01～0.02份、水73.64～73.65份。
本发明的目的之四在于提供一种地奈德乳膏，该地奈德乳膏具有临床生物等效性和安全性，且其化学稳定性、物理稳定性和微观稳定性优于现有发明技术和原研制剂。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
地奈德乳膏，所述地奈德乳膏含有目的三所述的用于制备地奈德乳膏的制剂组合物。
本发明的目的之五在于提供一种地奈德乳膏的制备方法，采用该方法制得的地奈德乳膏，对比现有发明技术和原研制剂，化学稳定性更优，杂质水平和增长幅度更低，乳膏体系物理稳定性、微观稳定性更好，产品生物等效且安全。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
地奈德乳膏的制备方法，具体包括以下步骤：
S1：将所述油性基质、所述防腐剂混合，得到油相A；
S2：将所述保湿剂、所述表面活性剂、所述增稠剂、所述pH调节剂①、所述水混合，得到水相B；
S3：将所述pH调节剂②、所述水混合，得到pH调节相C；
S4：将所述地奈德、所述稳定剂、所述表面活性剂、所述水混合，得到外加相D；
S5：将S1制得的油相A、S2制得的水相B、S3制得的pH调节相C、S4制得的外加相D混合，制得所述地奈德乳膏。
本发明在质量对比研究时发现，现有发明技术未控制地奈德乳膏的物理和微观状态稳定性，主药晶体晶癖、大小与原研制剂存在差异，且主药晶体在高温及长期放置过程中存在长大现象，尤其是高温放置过程中更为明显，且膏体经高温考察后产品黏度明显降低、流变学性质发生变化，经冻融考察后膏体变硬变粗糙且无法恢复。而在主药混悬型乳膏中，膏体流变学、混悬主药晶体的存在形式对乳膏产品的含量均匀性和疗效存在较大影响。
目前该类乳膏产品的常用工艺是将主药直接加入乳膏或经介质分散后再加入乳膏，使用这种工艺制备产品时，主药混匀风险较大，而且固体外加对乳膏流变学性质的影响较大，增加了主药混悬型乳膏的产品质量和疗效风险。
基于此，本发明提出了上述制备方法，先将主药溶解在含依地酸二钠的外加相中，再将外加相加入乳膏，使其在降温过程中进行析晶。采用此方法制得的地奈德乳膏，微观结构下主药晶体大小分布均匀，产品晶癖、流变学性质与原研制剂一致，产品含量均匀性符合要求，并在长期和高温放置后无明显变化，优于现有发明技术和原研制剂。通过临床试验证明本品地奈德乳膏生物等效且安全。
进一步，S1具体为：将所述油性基质、所述防腐剂混合后，加热至75～85℃，搅拌使其完全熔融，得到油相A，保温备用。
进一步，S2具体为：将所述保湿剂、所述表面活性剂、所述增稠剂、所述pH调节剂①、所述水混合后，加热至75～85℃，搅拌使其完全溶解，得到水相B，保温备用。
进一步，S3具体为：将所述pH调节剂②、所述水混合常温搅拌至完全溶解，得到pH调节相C备用。
进一步，S4具体为：将所述地奈德、所述稳定剂、所述表面活性剂、所述水混合后，加热至40～60℃，搅拌使其完全溶解，得到外加相D，保温备用。
进一步，S5具体为：先将所述水相B和所述pH调节相C混合，再加入所述油相A，均质乳化后搅拌降温至40～60℃，加入外加相D，混合后搅拌降温至30℃以下，制得所述地奈德乳膏。
本发明的有益效果在于：
1.通常情况下，改变原乳化体系或加入酸碱类物质，会对乳膏的质量和疗效产生不可预估的影响。而本发明在保持原乳化体系不变的情况下，在地奈德乳膏中添加稳定剂依地酸二钠，使地奈德乳膏的杂质增长得到明显抑制，且杂质水平明显低于现有发明技术和原研制剂，显著提高了地奈德乳膏的化学稳定性。
2.本发明在地奈德乳膏中添加稳定剂依地酸二钠，还使乳膏体系稳定性得到增强。本品膏体在经过高温及长期考察后，膏体性状和产品流变学性质未发生明显变化。混悬型主药晶体在乳膏中大小分布均匀，并在长期和高温放置后无析晶、长晶、或转晶等问题，优于现有发明技术和原研制剂，显著提高了地奈德乳膏的物理稳定性和微观稳定性。
3.本专利制得的地奈德乳膏与原研制剂临床疗效和安全性一致。
附图说明
图1为实施例1的流动曲线图；
图2为实施例1的有关物质图谱
图3为实施例1的PK对比试验a值计算图；
图4为实施例2的流动曲线图；
图5为实施例3的流动曲线图；
图6为实施例4的流动曲线图。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例对本发明的技术方案进行更进一步地清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的其他所有实施例都属于本发明的保护范围。
在以下实施例中，油性基质为白凡士林、轻质液状石蜡、十六醇、十八醇、蜂蜡；防腐剂为羟苯甲酯；保湿剂为甘油；表面活性剂为十二烷基硫酸钠；增稠剂为糊精；pH调节剂①为硫酸铝，pH调节剂②为醋酸钙。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商的均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1.依地酸二钠对地奈德乳膏的质量影响
1.处方1
2.处方1的制备方法
(1)称取处方量白凡士林、轻质液状石蜡、十六醇、十八醇、蜂蜡、羟苯甲酯，加热搅拌至80℃使其完全熔融，得到油相A，保温备用。
(2)称取处方量甘油、十二烷基硫酸钠、糊精、硫酸铝，加热搅拌至80℃使其完全溶解，得到水相B，保温备用。
(3)称取处方量醋酸钙、纯化水，常温搅拌至完全溶解，得到pH调节相C，备用。
(4)称取处方量地奈德、依地酸二钠、十二烷基硫酸钠、纯化水，加热搅拌至60℃使其完全溶解，得到外加相D，备用。
(5)先将水相B和pH调节相C混合，再加入油相A，以2800rpm均质乳化10min。再搅拌降温至40℃，加入外加相D，继续搅拌5min。完成后，搅拌降温至30℃，制得乳膏。使用铝质药用软膏管按15g/支进行灌装，封口保存。
3.处方1与原研制剂质量对比
将处方1制得的地奈德乳膏与原研制剂(Desonide Cream，0.05％，Perrigo NewYork Inc.)同时进行影响因素考察。考察条件为长期30天(25℃)、高温30天(40℃)、冻融循环3次(-10℃2天+40℃2天＝1次循环)。完成考察后取出，进行相关质量检测后结果对比如表1-4，图1-2所示。
通过表1-4和图1-2可以看出，本发明制备的加入依地酸二钠的地奈德乳膏，其产品在物理性质(性状，离心稳定性，流动曲线)、化学性质(含量均匀性，有关物质，pH)、微观结构(API晶癖、大小，乳滴状态)这些质量属性上，符合质量要求并与原研制剂相似，且有关物质水平明显低于原研制剂。与原研制剂的体外释放试验结果等效说明处方添加依地酸二钠对地奈德乳膏透皮释放行为无明显影响。
在进行高温(40℃)和长期(25℃)考察中，加入了依地酸二钠的地奈德乳膏有关物质水平和增长趋势明显低于原研制剂。相比原研制剂主药晶体出现长大趋势，处方1的原料药晶体大小经长期和高温考察后无明显增长且分布均匀，即自制品微观结构稳定性优于原研制剂。经过冻融循环考察后，原研制剂膏体明显变粗糙，而自制品膏体性状依旧为光滑细腻的白色乳膏。其余质量属性均与原研制剂相似。
表1物理性质和体外释放对比
*：受试制剂(T)的中位体外释放率与原研制剂(R)的中位体外释放率比值的90％置信区间在75％～133.33％的限度范围内认为等效。
表2化学性质对比
*：括号内质量标准限度。
表3有关物质0天图谱(图2)数据
*：因处方1和原研制剂液相色谱检测时间不同，故各检测峰保留时间存在较小区别，但均与检测时系统对照样品一致。
表4微观结构对比
4.人体生物等效性评价
根据国家相关药物研究指导原则，使用本发明要求处方工艺制备的处方1地奈德乳膏产品，进行了人体生物等效性评价，包括血管收缩试验(即皮肤变白试验)和PK对比试验。相关结果如图3所示。
(1)血管收缩试验
健康受试者单次使用地奈德乳膏(规格0.05％)持续1.25h(ED50)后，采用Locke氏法，计算平均AUEC0-24h比值(T/R)的90％CI为92.49％～104.42％，完全落在80.00％～125.00％范围内，且G值为0.01<1，表明受试制剂与原研制剂具有体内生物等效性。
(2)PK对比试验
健康受试者两周期分别单次使用地奈德乳膏(规格0.05％)受试制剂和原研制剂，持续6h。12例受试者使用受试制剂后完全无有效血药浓度的受试者为7例，至少一个采血时间点检测到药物的浓度的受试者有5例，Cmax为13.32±2.28pg/mL，AUC0-48h为136.11±132.75h·pg/mL，无法计算AUC0-∞；使用原研制剂后完全无有效血药浓度的受试者为6例，至少一个采血时间点检测到药物的浓度的受试者有6例，Cmax为14.98±4.61pg/mL，AUC0-48h为135.35±151.51h·pg/mL，无法计算AUC0-∞。PK对比试验a值计算详见图3。研究结果显示：受试制剂与原研制剂的主要PK参数Cmax与AUC0-48h较为接近，Tmax中位数一致。表明受试者局部皮肤使用地奈德乳膏受试制剂和原研制剂后，地奈德的体内暴露量均很少，系统安全性良好。
经各项产品质量属性对比，本专利制备的加入了稳定剂的地奈德乳膏产品，相较于原研制剂的物理性质相似，有关物质水平明显低于原研制剂，物理稳定性、微观结构稳定性优于原研制剂，其中混悬的原料药晶体稳定，无析晶、长晶等问题，膏体经考察后无明显变化。本品化学稳定性、物理稳定性、微观稳定性得到进一步明显改善。且通过临床研究，证实所发明的地奈德乳膏临床疗效和安全性与原研制剂一致。
实施例2.稳定剂用量对地奈德乳膏的质量影响
1.处方2-4及其制备方法
处方2：依地酸二钠用量为0.02g，其余组分及用量同处方1。
处方3：依地酸二钠用量为0.03g，其余组分及用量同处方1。
处方4：依地酸二钠用量为0.05g，其余组分及用量同处方1。
处方2-4的制备方法与实施例1中处方1的制备方法相同。
2.处方1和处方2～处方4质量对比
将处方2-4制得的地奈德乳膏进行各项检测后，与处方1进行相同的高温30天(40℃)影响因素考察，相关质量检测结果对比如下表5-7和图4所示。
通过表5-7和图4可以看出，每100份重量份本发明的地奈德乳膏处方中加入0.01～0.02重量份依地酸二钠后，杂质水平明显降低，且对产品其他质量属性无明显影响。但依地酸二钠的加入量与杂质水平并非简单的线性关系。当依地酸二钠用量为0.01～0.02重量份(即0.01～0.02g)时，有关物质水平相对最低，杂质的抑制率最高。当依地酸二钠用量超过0.03重量份(即0.03g)时，随依地酸二钠用量增加，地奈德乳膏中杂质反而增加。但与现有地奈德乳膏相比，依地酸二钠用量在0.01～0.02重量份范围内均可显著降低杂质水平。
表5物理性质和体外释放对比
表6化学性质对比
表7微观结构对比
实施例3.制备工艺对地奈德乳膏质量影响对比
1.处方5-7及其制备方法
处方5-7与处方1完全一致，区别在于制备时，外加相D加入温度不同。
①处方5的制备方法：
(1)～(4)：与实施例1中处方1的制备步骤相同；
(5)先将先将水相B和pH调节相C混合，再加入油相A，以2800rpm均质乳化10min。再搅拌降温至80℃，加入外加相D，继续搅拌5min。完成后，搅拌降温至30℃，制得乳膏。使用铝质药用软膏管按15g/支进行灌装，封口保存。
②处方6的制备方法：
(1)～(4)：与实施例1中处方1的制备步骤相同；
(5)先将先将水相B和pH调节相C混合，再加入油相A，以2800rpm均质乳化10min。再搅拌降温至60℃，加入外加相D，继续搅拌5min。完成后，搅拌降温至30℃，制得乳膏。使用铝质药用软膏管按15g/支进行灌装，封口保存。
③处方7的制备方法：
(1)～(4)：与实施例1中处方1的制备步骤相同；
(5)先将先将水相B和pH调节相C混合，再加入油相A，以2800rpm均质乳化10min。再搅拌降温至35℃，加入外加相D，继续搅拌5min。完成后，搅拌降温至30℃，制得乳膏。使用铝质药用软膏管按15g/支进行灌装，封口保存。
2.处方1和处方5～处方7质量对比
将处方5-7处方所制得的地奈德乳膏进行各项检测后，与处方1所制得的地奈德乳膏进行对比，如下表8-10和图5所示，当外加相D加入温度为40～60℃时，制备所得的地奈德乳膏在各项质量属性上相似，杂质水平较低。但当外加相D加入温度偏高(80℃)时，产品API析晶粒度偏小，流动曲线较高，释放较原研偏慢；当外加相D加入温度偏低(35℃)时，产品API析晶粒度偏大，流动曲线较低，释放较原研偏快。均存在临床生物等效的风险。因此，本发明在外加相D加入温度为40～60℃条件下制备的地奈德乳膏，产品关键质量属性和体外释放行为与原研相似。处方5-7与原研制剂的全面质量对比详见表8-10和图5。
表8物理性质和体外释放对比
表9化学性质对比
表10微观结构对比
对比例1.CN107260656B优选实施例
1.处方8：
| 成分 | 换算后用量/g |
| 地奈德 | 0.05 |
| 十八醇 | 3.0 |
| 蜂蜡 | 3.0 |
| 聚乙二醇硬脂酸酯 | 10.0 |
| 液体石蜡 | 6.0 |
| 凡士林 | 8.0 |
| 甘油 | 5.0 |
| 柠檬酸 | 0.1 |
| 0.1M氢氧化钠 | 适量 |
| 羟苯甲酯 | 0.05 |
| 纯化水 | 至100 |
2.处方8的制备方法：
(1)称取处方量的十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、聚乙二醇硬脂酸酯和羟苯甲酯，加热搅拌至75℃使其完全熔融，得到油相A，保温备用；
(2)称取处方量的纯化水和柠檬酸，搅拌溶解后用0.1M氢氧化钠溶液调节pH至5.0，然后加热搅拌至75℃，得到水相B，保温备用；
(3)称取处方量地奈德于甘油中，搅拌分散后加热至55℃，得到水相C，保温备用；
(4)将水相B加入油相A中，以2800rpm均质乳化10min，搅拌降温至50℃后加入水相C，继续均质3min，完成后，以350rpm搅拌至膏体温度降至40℃，制得乳膏。使用铝质药用软膏管按15g/支进行灌装，封口保存。
对比例2.CN113413363A优选实施例
1.处方9：
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2.处方9的制备方法：
(1)将纯化水加热至75℃，加入处方量磷酸-磷酸钠缓冲对、糊精、壬基酚聚氧乙烯醚和羟苯甲酯搅拌至溶解，保温备用；
(2)称取处方量轻质液状石蜡、十六十八醇、白凡士林、蜂蜡加热至75℃至完全熔融，保温备用；
(3)称取处方量地奈德于甘油中，搅拌分散后得到主药分散混悬液；
(4)将油相和水相混合，以2800rpm均质乳化10min，再加入主药分散混悬液，继续均质3min。完成后，以350rpm搅拌至膏体温度降至30℃制得乳膏。使用铝质药用软膏管按15g/支进行灌装，封口保存。
对比例3.CN104095805B优选实施例
1.处方10：
| 成分 | 换算后用量/g |
| 地奈德 | 0.04 |
| 聚甘油油酸酯 | 0.1 |
| 硬脂酸聚烃氧40酯 | 15 |
| 丙二醇 | 10 |
| 白凡士林 | 12 |
| 苯甲酸钠 | 0.45 |
| 纯化水 | 至100 |
2.处方10的制备方法：
(1)称取处方量白凡士林和苯甲酸钠，加热至100℃至搅拌熔融，再保温至80℃备用。
(2)称取处方量地奈德、丙二醇、聚甘油油酸酯、纯化水，加热至80℃搅拌至完全溶解，再保温至80℃备用。
(3)称取处方量硬脂酸聚烃氧40酯、纯化水，加热至80℃搅拌至完全溶解，保温备用。
(4)先将硬脂酸聚烃氧40酯溶液与油相混合，以2800rpm均质乳化10min，再加入主药溶液，继续均质3min。再以500rpm于80℃保温搅拌20min后，使用0.1M氢氧化钠调节pH至7.5。以350rpm搅拌至膏体温度降至30℃制得乳膏。使用铝质药用软膏管按15g/支进行灌装，封口保存。
对比例4.CN108186554A优选实施例
1.处方11：
| 成分 | 换算后用量/g |
| 地奈德 | 0.05 |
| 轻质液状石蜡 | 7.3 |
| 白凡士林 | 2.7 |
| 十八醇 | 4.3 |
| 聚乙二醇-7硬脂酸酯 | 10.7 |
| 羟苯乙酯 | 0.1 |
| 三乙醇胺 | 0.033 |
| 枸橼酸 | 0.027 |
| 纯化水 | 至100 |
2.处方11的制备方法：
(1)称取处方量三乙醇胺和纯化水、枸橼酸和纯化水，分别配制成约10％的水溶液。
(2)称取处方量纯化水加热至80℃后，加入羟苯乙酯加热搅拌至90℃至完全溶解，保温备用。
(3)称取处方量白凡士林、十八醇、聚乙二醇-7硬脂酸酯、轻质液状石蜡加热搅拌至90℃至完全熔融，再加入处方量地奈德继续搅拌至完全溶解，保温至85℃备用。
(4)将油相加入至水相中，以2800rpm均质乳化30min。然后以350rpm搅拌降温至65℃，用枸橼酸水溶液和三乙醇胺水溶液调节pH为4.5。以350rpm搅拌至膏体温度降至40℃制得乳膏。使用铝质药用软膏管按15g/支进行灌装，封口保存。
实施例4
将对比例1～4制得的地奈德乳膏进行影响因素考察(25℃30天、40℃30天、冻融循环3次)后，与实施例1中处方1所制得的地奈德乳膏进行质量检测对比，结果如表11-13和图6所示。
通过质量对比发现，处方8和处方11冻融考察后膏体变粗糙，显微下大乳滴存在破坏现象。处方8含量均匀性较差，体外释放结果波动较大且晶癖有差异，可能因其主药分散于甘油中，润湿分散效果不佳，影响原料药在乳膏基质中的分散混匀，且成品中主药晶体状态不一致而造成。处方9流动曲线相对较高，可能因其油性基质加入比例较大，使得膏体黏度较高。处方10体外释放过慢，可能与其所用的表面活性剂种类与原研不同有关。处方11加入主药时体系温度过高，主药溶解性增大导致析晶困难，使得最终主药析晶粒度偏小，影响产品最终体外释放。
通过相关发明技术产品制备及质量对比研究，在本发明权利要求的工艺下，加入依地酸二钠后所制备的地奈德乳膏，在各个质量属性上优于其他技术所涉及的产品。且产品化学稳定性和微观结构稳定性明显优于原研制剂。在其他质量方面均与原研制剂相似，可保证本发明权利要求的处方工艺所制得的地奈德乳膏产品，在临床疗效和安全性方面与原研制剂一致。
表11物理性质和体外释放对比
表12化学性质对比
表13微观结构对比
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Claims (16)
1.用于制备地奈德乳膏的组合物，其特征在于，所述组合物按重量份计包括地奈德0.05份和稳定剂0.01～0.02份；所述组合物占地奈德乳膏总重量的质量百分比为0.06％～0.07％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述稳定剂为依地酸二钠。
3.权利要求2中所述的依地酸二钠在抑制地奈德乳膏杂质增长和提高地奈德乳膏物理稳定性中的应用。
4.用于制备地奈德乳膏的制剂组合物，其特征在于，所述制剂组合物按重量份计由以下组分组成：地奈德0.05份、稳定剂0.01～0.02份、油性基质4.1～23份、防腐剂0.15份、保湿剂5～10份、表面活性剂1～2.5份、增稠剂0.1～1份、pH调节剂①0.01～0.1份、pH调节剂②0.01～0.05份、水63.13～89.57份。
5.根据权利要求4所述的制剂组合物，其特征在于，所述稳定剂为依地酸二钠。
6.根据权利要求4所述的制剂组合物，其特征在于，所述油性基质按重量份计由以下组分组成：白凡士林1～5份，轻质液状石蜡1～5份，十六醇1～6份，十八醇1～6份，蜂蜡0.1～1份。
7.根据权利要求4所述的制剂组合物，其特征在于，所述防腐剂为羟苯甲酯。
8.根据权利要求4所述的制剂组合物，其特征在于，所述保湿剂为甘油。
9.根据权利要求4所述的制剂组合物，其特征在于，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
10.根据权利要求4所述的制剂组合物，其特征在于，所述增稠剂为糊精。
11.根据权利要求4所述的制剂组合物，其特征在于，所述pH调节剂①为硫酸铝；所述pH调节剂②为醋酸钙。
12.根据权利要求4所述的制剂组合物，其特征在于，所述制剂组合物按重量份计由以下组分组成：地奈德0.05份，白凡士林1～5份，轻质液状石蜡1～5份，十六醇1～6份，十八醇1～6份，蜂蜡0.1～1份，羟苯甲酯0.15份，甘油5～10份，十二烷基硫酸钠1～2.5份，糊精0.1～1份，硫酸铝0.01～0.1份，醋酸钙0.01～0.05份，依地酸二钠0.01～0.02份、水63.13～89.57份。
13.根据权利要求12所述的制剂组合物，其特征在于，所述制剂组合物按重量份计由以下组分组成：地奈德0.05份，白凡士林4份，轻质液状石蜡4份，十六醇5份，十八醇5份，蜂蜡0.5份，羟苯甲酯0.15份，甘油5份，十二烷基硫酸钠1.5份，糊精0.5份，硫酸铝0.09份，醋酸钙0.05份，依地酸二钠0.01～0.02份、水74.14～74.15份。
14.地奈德乳膏，其特征在于，所述地奈德乳膏含有权利要求4-13任一所述的用于制备地奈德乳膏的制剂组合物。
15.权利要求14所述的地奈德乳膏的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1：将所述油性基质、所述防腐剂混合，得到油相A；
S2：将所述保湿剂、所述表面活性剂、所述增稠剂、所述pH调节剂①、所述水混合，得到水相B；
S3：将所述pH调节剂②、所述水混合，得到pH调节相C；
S4：将所述地奈德、所述稳定剂、所述表面活性剂、所述水混合，得到外加相D；
S5：将S1制得的油相A、S2制得的水相B、S3制得的pH调节相C、S4制得的外加相D混合，制得所述地奈德乳膏。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，S5具体为：先将所述水相B和所述pH调节相C混合，再加入所述油相A，均质乳化后搅拌降温至40～60℃，加入外加相D，混合后搅拌降温至30℃以下，制得所述地奈德乳膏。
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