CN1190189C - 含培高利特的透皮治疗系统(tts) - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在若干天内进行培高利特透皮给药用透皮治疗系统(TTS)以及其不用溶剂的制备方法。此TTS包括骨架物，其中含有含铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物或含氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物和含羧基的(甲基)丙烯酸酯聚合物的混合物，10至50%(重量)丙二醇和不超过5.0%(重量)的培高利特。

Description

含培高利特的透皮治疗系统(TTS)
本发明涉及在若干天内培高利特透皮给药用的透皮治疗系统(TTS)及其在不使用溶剂条件下的制备方法。
口服给药活性物质的生物利用度常不能令人满意。很多活性物质的肝脏代谢可能产生肝脏的首过效应，带来不需要的浓度比率的、毒性副产物并降低疗效或者甚至无效。活性物质的透皮给药较口服给药具有多种优点。活性物质的转运在较长的时间内可以得到较好的控制，这样就避免了血液浓度的高度波动。此外，所需的治疗有效量常可以显著降低。患者也常优选硬膏剂而不是片剂，片剂必需每天服用一次或几次。
过去人们已注意到，用多种透皮治疗系统(TTSs)克服活性物质非透皮给药的上述缺点，所述系统含治疗不同疾病的不同结构的不同活性物质。
考虑到系统或局部给药反应性活性物质的极大差异，下述科技文献描述了其基于剂量控制或一般释放系统的非肠道给药。例如，美国专利：
3,598,122；3,598,123；3,731,683；3,797,494；4,031,894；4,201,211；4,286,592；4,314,557；4,379,454；4,435,180；4,559,222；4,568,343；4,573,995；4,588,580；4,645,502；4,702,282；4,788,062；4,816,258；4,849,226；4,908,027；4,943,435和5,004,610.
在本世纪六十年代后期，人们根据理论推断任何具有短半衰期但具有高效和良好皮肤透过能力的活性物质，适于通过TTS手段可靠且有效地给药。但是，人们开始的预期就通过TTSs手段进行活性物质的透皮给药的可能性而言尚不全面。其原因主要是皮肤就其特性而言赋予了非常多的不同性质，以维持其作为抗非内源性物质透过进入体内的完整屏障的功能，见“透皮药物转运：问题和可能性”，B.M.Knepp等，CRC评述和治疗剂载体系统，Vol.4，Issue1(1987)。
因此，透皮给药只应用于少数活性物质，它们具有适当联合了的很多有利特性。但是，对特定的活性物质，这些保证可靠和有效的透皮给药所需要的特性是不可预计的。
使活性物质适于透皮给药的要求如下：
—透过皮肤的能力，
—该活性物质不有损于硬膏剂的粘着力，
—避免皮肤刺激，
—避免变应性反应
—有利的药物动力学性质，
—有利的药效学性质，
—相当宽的治疗窗，
—代谢性质，其与持续给药的治疗应用相适应。
当然，上述要求并不完全。如果活性物质要适于透皮给药，则所有这些要求需要“正确”地结合。
对活性物质的上述说明可类似地用于TTS组合物，其中含有相应的活性物质及其骨架(konstruktiven Aufbau)。
一般来说，透皮治疗系统(TTSs)包括硬膏剂，其包括不具渗透性的裱背层、可除去的保护层及含活性物质的骨架或含活性物质和半渗透膜的贮库。在第一种情况中，将它们称为骨架硬膏剂，第二种情况中称为膜系统。
对于裱背层，常使用聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚氨基甲酸乙酯等，其还可以用金属喷镀或着色。对于可除去的保护层，在其它物质中还可以考虑聚丙烯或甚至是含聚硅氧烷的纸和/或聚乙烯包衣。
基于聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯、丁基橡胶、苯乙烯/丁二烯共聚物或苯乙烯/异戊二烯共聚物的物质用于含活性物质的标准药物或药物骨架。
用于膜系统的膜可以是微孔的或半透的并常基于惰性聚合物特别是聚丙烯、聚乙烯乙酸酯或聚硅氧烷。
虽然含活性物质的骨架结构可以自身就具有粘着性，根据所用的活性物质，也可以制备自身无粘着力的含活性物质的骨架，于是硬膏剂或TTS就必需设计有粘条。
为了保证活性物质的所需流速，常需要透皮促进剂作为添加剂，如脂族、脂环族和/或芳族-脂族醇，一般是单元或多元醇并各自含有不超过8个碳原子，醇/水混合物，各自含8至18个碳原子的饱和和/或不饱和脂肪醇，各自含8至18个碳原子的脂肪酸和/或其酯以及维生素。
此外，常向含活性物质的骨架中加入稳定剂，如聚乙烯吡咯烷酮，α-生育酚琥珀酸酯，没食子酸丙酯，甲硫氨酸，半胱氨酸和/或半胱氨酸盐酸盐。
如上所述，一些TTS结构及其中使用的物质是已知的。当然，如果TTS形式的药物要满足医疗要求，则要考虑很多相互制约的先决条件。
当研发含活性物质的TTSs时，要考虑下列问题：
1.常需要对活性物质负荷量高的聚合物骨架，以达到活性物质透过皮肤的治疗需要的透过速度。给药完毕后在TTS中保留的活性物质对于治疗来讲是无用的并可以与硬膏一起处理。但是，出于对环境和成本的考虑，不需要高效但昂贵的活性物质。
2.长期保存时，已负载了活性物质及透皮促进剂(如果需要)的聚合物骨架是物理不稳定的。具体地讲，可能发生活性物质的结晶，这可导致TTS释放活性物质的能力的不可控制的降低。
3.对于自身粘着性聚合物膜，对活性物质和/或透皮促进剂的高负荷阻碍了该透皮系统的最佳粘着性的标准化。
4.使用若干天时，活性物质的吸收速度降低得不能接受，于是需要额外的控制层和/或控制组份。
5.如果负荷了活性物质的层由有机溶液制备，在干燥过程后在含活性物质层中残留的溶剂会带来问题。此外，在制备过程中存在挥发性辅剂意外蒸发的危险。出于系统的物理稳定性和皮肤相容性，一般需要完全没有溶剂，如果需要，贮库必需在若干层中建立。这又导致了生产成本的增加。
因此，上述问题要求大量不同类型的透皮治疗系统，这反映在本领域现有技术中。
例如，美国专利5662926(Wick等，1997)就此给出了较近期的综述。此文献描述了透皮系统，其中含整体热塑聚合物膜，其中均匀分布活性物质，优选尼古丁，还描述了通过将活性组份与聚合物在聚合物熔化物中在170至200℃温度下混合，不用溶剂制备含活性物质层的方法。一个附加的接触粘着膜(其涂敷于含活性物质的骨架上)和硬膏(如果需要，其面积较大并固定在含活性物质的聚合物膜上，处于骨架背离皮肤的一侧)，用来将含活性物质骨架膜固定在皮肤上。
含活性物质的透皮系统或硬膏剂的类似设计原则还描述于PCT/US96/09692和DE19626621，其是关于含培高利特的硬膏制剂。按照这两个文献，用特殊透过促进剂可以增加聚合物骨架中培高利特的皮肤透过。在PCT/US96/09692中，将掺入培高利特的乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物活性物质载体溶解于适宜的有机溶剂中。在DE19626621中，通过将活性物质分散于聚合物的有机溶液中，将培高利特掺混在活性物质载体丙烯酸酯聚合物中。然后，在每个情况中，通过形成层并从相应的聚合物/活性物质/透过促进剂的混合物中除去有机溶剂，制备膜。
按照PCT/US96/09692，为了治疗帕金森氏病，力争培高利特的血浆浓度为0.1-1ng/ml，而相应的释放速度至少为100μg/小时，优选150μg/小时。
在开发透皮系统中，基于丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物是特别有利的，这是由于它们对多种活性物质的较好吸收性和转运能力。当制备基于聚甲基丙烯酸酯的骨架系统时，为了避免使用溶剂，DE4310012描述了皮肤治疗系统，其中建立了聚甲基丙烯酸酯的混合物制成的一层或多层，并由熔化物制备，且此混合物的第一组份由甲基丙烯酸聚合物组成，其含官能基，此混合物的第二组份调节流动性并只含不显著量的官能基。由带官能基的聚甲基丙烯酸酯制成的此系统应有利于活性物质(一种或多种)向皮肤或透过皮肤的控释，且制备方法简单。但是，经验表明这些系统，与溶剂方法比较具有的制备优点被下列一些缺点抵销：
1.在下列过程中所有TTS组份的更长的热负荷：(1)制备聚合物熔化物，(2)活性物质(一种或多种)的均匀掺混和/或(3)含活性物质(一种或多种)的热物质涂敷于适宜的载体物质上时聚合物熔化物中和/或在含活性物质(一种或多种)的聚合物膜保存期间分解或崩解反应的危险性增加。
2.含聚甲基丙烯酸酯层的共-/粘着平衡难以最佳化，因为在含活性物质的聚合物骨架的制备期间，在熔化物中通过共价键交联丙烯酸酯共聚物是不可能的，由于当给皮肤施用和/或保存时聚合物的冷流动可能伴发一些问题。
如上所述，硬膏剂的很多结构和用于其中物质是已知的。尽管目前很多活性物质经处理形成了透皮治疗系统，但是还非常需要提供TTSs，其加速活性物质的治疗转运而不增加生产成本，且其组成部分在整体上具有最佳关系。如果要透皮给药，这也适用于活性物质培高利特。
培高利特单独或与其它活性物质联合用于治疗帕金森氏病。通过TTS手段进行的培高利特透皮给药是需要的，因为这样避免了通过胃肠道和通过肝脏的首过，血液中培高利特的峰值浓度导致的副作用的出现，例如幻觉，头晕，恶心和呕吐。通过肝脏的首过代谢，培高利特的生物利用度较口服给药的增加，而达到所需治疗作用需要的总剂量可以降低。
因此，本发明的目的是避免含培高利特的TTSs的上述缺点，并提供结构简单、与皮肤相容的TTS来进行培高利特的透皮给药，其在较长时期保存时和较长的施用时间内是物理和化学稳定的，且其
a)单位面积内具有低负荷的活性物质，向皮肤或透过皮肤尽量释放活性物质，
b)当给药完毕后，最大可能地向皮肤转运所含的所有活性物质，及
c)没有溶剂。
为了达到此目的，提供了TTS及其不用溶剂的制备方法，其特殊的组份惊人地满足了上述标准。它包括含培高利特的骨架物(Matrixmasse)且其是层的形式，该骨架物含铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物或含氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物和含羧基的(甲基)丙烯酸酯聚合物的混合物，10至50％(重量)丙二醇和不超过5.0％(重量)的培高利特或其药用盐(以碱形式计算)，且其在远离施用位点的释放区包围了较大的硬膏，其中没有活性物质，用于固定在皮肤上。
在本发明中，下列术语和/或词汇具有以下含义：
a)“不用溶剂”：在制备聚合物骨架时，不使用溶剂，在所谓的“用溶剂”方法中，在制备过程中要大量地除去溶剂。
b)“若干天”：TTS可以施用于皮肤，治疗1至3天。
c)“固体溶液”：药物活性物质分布在硬膏中以达到分子水平的分散。
基于本发明的组合物和TTS的结构设计，令人惊奇的是高比例的丙二醇可以稳定地掺入聚合物骨架中，在长期保存过程中没有丙二醇从此硬膏中释出。
按照优选的实施方案，在此聚合物骨架中含有0.5至2％(重量)的培高利特或其药用盐(以碱形式计算)。
TTS中所含的培高利特可以是存在于聚合物骨架中的游离碱或其药用酸加成盐的形式，例如培高利特盐酸盐、乙酸盐或甲磺酸盐。优选在聚合物骨架中含培高利特甲磺酸盐。
按照另一个实施方案，含培高利特的骨架物含一种或多种亲酯性皮肤透过促进剂和/或一种或多种软化剂。
适宜的皮肤透过促进剂为，例如，各含8至18个碳原子的饱和的和/或不饱和的脂肪酸，其与一元或多元脂族醇或者各含8至18个碳原子的饱和和/或不饱和脂肪醇形成的酯。
丙二醇单月桂酸酯是含培高利特的骨架物中优选含有的皮肤透过促进剂。
适宜的软化剂为，例如，枸橼酸与各含1-4个碳原子的链烷醇形成的三酯，甘油与各含1-4个碳原子的链烷酸形成的三酯，邻苯二甲酸与各含1-4个碳原子的链烷醇形成的二酯及分子量为5000至10000的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
优选所含软化剂是枸橼酸三丁基酯和/或枸橼酸三乙基酯。
按照本发明的另一个实施方案，TTS的载体箔在骨架的侧面具有金属-蒸汽或氧化物涂层。
本发明的TTS可以按照如下所述方法制备。
通过熔融挤出涂层制备含培高利特的可涂敷骨架物，将温度不超过150℃并组成如下的均匀聚合物熔化物：含铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物或含氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物和含羧基的(甲基)丙烯酸酯聚合物的混合物，10至50％(重量)丙二醇和不超过5.0％(重量)的培高利特或其药用盐(以碱形式计算)及可能存在的一种或多种透皮促进剂和/或一种或多种软化剂，以厚度0.02-0.4mm连续涂敷在载体上，给所制备的二层层压物提供裱背层和将较大不含活性物质的硬膏涂敷其上，以将TTS固定在皮肤上。
与所谓的“批处理方法”相比，本发明方法的主要优点在于(I)制备含活性物质的聚合物骨架时不用有机溶剂，及(II)以一种连续和经济的操作制备和进一步处理含活性物质的骨架物以形成含活性物质的层；处理时间可以缩短为几分钟。结果，在含活性物质的聚合物熔化物中分解反应的危险可以降低到该程度。
另外，由于含培高利特的聚合物的连续生产，避免了按比例放大的问题，即当增加加料、用于制备含活性物质的聚合物的混合物或者层压物的量时，不需要使用较大的生产厂房，否则需要费时且高成本的安装、调试和检验工作，还可能改变生产模式。
本发明的TTS的结果示于图1。
它由含活性物质的聚合物骨架(1)、可分离的保护箔片(5)、惰性裱背层(2)和粘条组成，该粘条由载体箔片(4)和粘着膜(3)组成。
本发明参照下列实施例加以描述：
实施例1至4
向同一方向运动的并装备了2个加药装置的双螺旋挤出机，在两个连续操作区，连续加入固体组份或固体(组份A)和液体组份B(组份A和B的组合物，见表1)的均匀混合物。在140℃温度下，以1kg/小时的总通过量将此混合物熔融挤出，在第一操作区的加料装置1中连续称重组份A，并在第二操作区的液体加料装置2中连续称重组份或液体B(加料速度，见表2)。离开挤出机后，在约100μm厚的聚酯箔(＝保护箔片(5))上直接涂敷一层所制备的含培高利特的聚合熔化物，以便聚合物层的重量约50g/cm2。冷却后，将此由保护箔片和骨架物组成的两层层压物包被上约20μm厚的聚酯箔片(＝惰性裱背层箔片(2))。
从所制备的三层层压物的条上冲压出5cm2大小的骨架片，将惰性裱背层箔片(2)和含活性物质的聚合物骨架(1)切透而不切透保护箔片(5)。将所得中间部分筛除(abgegittert)。自身粘着粘条箔片由两层构成，包括基于交联丙烯酸酯聚合物的接触粘着膜(3)和(外层)由聚氨基甲酸乙酯制成的载体箔片(4)，其结合在冲压成型的带TTS骨架的层压物的条上。将所得层压物冲压以形成大小20cm2的硬膏，按照图1，由组成部分(1)、(2)、(3)、(4)、(5)组成。
表1：实施例1至4的制备配方
组份            实施例1  实施例2   实施例3   实施例4％重量   ％重量    ％重量    ％重量
组份A(固体)培高利特甲磺酸   1.67     1.74      1.47      /盐Eudragit 4135F1)13.33    13.91     /         13.56Eudragit E 1002)85.00    84.35     /         86.44Eudragit    RS   /        /         98.53     /1003)组份B(液体)丙二醇(PG)       100.00   94.12     100.00    /丙二醇单月桂酸   /        5.88      /         /酯2.5％培高利特甲  /        /         /         100.00磺酸盐的PG溶液
1)由甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯制备的共聚物；相应于水分散液Eudragit 4110D的聚合物组份，按照Eudragit4110D实际制备技术规范(Technical Code of Practice PreparationEudragit 4110D)，05/97，messrs Rohm，Darmstadt，Germany。
2)由甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯和中性甲基丙烯酸酯与甲酸和丁酸制成；相应于Eudragit 4110D标准表(Standard SheetEudragit 100)，01/96，Messrs Rohm，Darmstadt，Germany。
3)由丙烯酸和甲基丙烯酸酯制备的共聚物，相应于“AminoMethacrylate Copolymer”B型，按照USP 23/NF 18。
表2：实施例1至4的制备参数(加料速度)
            加料速度g/小时
  实施例1  实施例2  实施例3  实施例4
固体加料(组份A)固体加料(组份B)   600      575      680      1180400      425      320      820
培高利特在体外的流量检测
a)通过小鼠皮肤的流量检测
在水平扩散室中，将冲压区域为2.5平方厘米的TTS骨架固定在无毛小鼠的腹部和背部皮肤的角质层一侧。此后，立即将该室的接受间中充满磷酸盐缓冲溶液，pH6.2(Ph.Eur.，pH 6.4R；用磷酸将pH调节至6.2)，其中没有气泡，先将温度升至32℃，释放介质的温度调节为32±0.5℃。
当取样(3、6、24、30、48、54和72小时后)时，将释放介质更换为新鲜的介质，温度调节为32±0.5℃。
在释放介质或接受介质中培高利特甲磺酸盐的量通过条件如下的高压液相色谱检测。固定相：Suplcosil LC-8-DB，75mm×4.6mm，3μm；45℃；柱温度：40℃；洗脱液：550体积份水，450体积份甲醇和1.7体积份二丁基胺，用磷酸将pH调节为3.0；检测：荧光，激发波长＝280nm，放射波长＝346nm；流速：1.5ml/分钟；注射体积：25μl。
b)通过人皮肤的流量检测
使用在-18℃下最多保存8周的得自女性腹部的皮肤样本。通过热分离手段在水中加热至60℃分离真皮制备用于流量检测的皮肤片(Klingman & Christopher，88，皮肤病学档案(Arch.Dermatol).702(1963))，将所得表皮膜在-18℃下在滤纸上最多保存1周，并在进行检测前过夜解冻。
将TTS固定在经改良的Franz室中，其在切割的皮肤样本的角质层一侧带有1cm2d释放或扩散区。此后，立即将该室的接受间(容积2.3cm3)中充满磷酸盐缓冲溶液，pH6.2(Ph.Eur.，pH 6.4R；用磷酸将pH调节至6.2)，其中没有气泡，并将释放介质的温度调节为37±0.5℃(在扩散室中皮肤表面温度为32℃)。
当取样(3、6、9、12、24、36和48小时后)时，将释放介质更换为新鲜的、温度调节的介质。
在释放介质或接受介质中培高利特甲磺酸盐的量通过条件如下的高压液相色谱检测。固定相：Suplcosil LC-8-DB，150mm×4.3mm，3μm；45℃；柱温度：40℃；洗脱液：55体积份水，45体积份甲醇和1.7体积份二丁基胺，用磷酸将pH调节为3.0；检测：荧光，在280nm检测；流速：1.0ml/分钟；注射体积：20μl。
将实施例1至3的被测样本检测的结果总结于表3。表4包括了对聚合物骨架系统或现有技术PCT/US96/09692已知溶液的流速的总结，其中培高利特的重量百分率分别为5-10％和2-5％。
比较流速表明尽管与对照样本相比活性物质的重量百分率低于1％，但是本发明的TTS以惊人高的速度释放培高利特通过皮肤，因此确实降低了活性物质的负载。因此，本发明TTS中含有的实施例2的骨架流速为2.4μg/cm2/小时，其中含活性物质的百分比仅为0.87％(重量)，比PCT/US96/09692(其中培高利特百分含量高达10％重量，而透皮促进剂的百分含量也很高)的所有骨架制剂的流速都高。此结果更惊人之处在于流量检测用加热至32℃的接受介质进行，即比PCT/US96/09692的温度低3℃，本发明检测的这些条件明显不利于活性物质的透过。
此外，其表明在本发明TTS中含培高利特的量可以在2天的实验期间内透过皮肤实际上定量释放。这是特别有利的，因为这样可以避免给药完毕后在TTS中保留高效而昂贵的活性物质的残留量。
表3：通过切割皮肤样本培高利特的流速(实施例1-3)
 样本    培高利特甲磺酸盐        流速在骨架中的量％(重       (μg/cm2/小量)(mg/16cm2)          时)   平均累积流速(μg/12cm2)
24小时后      48小时后
                                小鼠皮肤实施例1  0.6 1％(0.48mg±10％)  1.0                                                    394(82％)*    454(95％)*实施例2  0.87％(0.78mg±10％)   1.8                                                    687(88％)*    815(约100％)*n＝3人皮肤实施例1：0.61％(0.48mg±10％)   1.0                                                    258(54％)*    302(63％)*实施例2：0.87％(0.78mg±10％)   2.4                                                    576(74％)*    682(87％)*n＝4小鼠皮肤实施例3  0.67％(0.71mg±10％)   1.5                                                    559(79％)*    609(86％)*n＝3
*)＝相对于骨架中活性物质确定量的累积流速％(重量)。
表4：通过切割皮肤样本(PCT/US96/09692)的培高利特流速
制剂                 在骨架或供体中的培高  流速*利特甲磺酸盐含量   μg/cm2/小时(1)培高利特甲磺酸盐          2            约1.1的水溶液(2)培高利特甲磺酸盐          5            约2-4的水/乙醇溶液(3)存在于EVA聚合物           5-10         0.5-2.2骨架中的培高利特
*)＝切割的人皮肤实验；35℃

Claims (11)

1.通过将透皮治疗系统固定在皮肤上在若干天内将培高利特进行透皮给药的透皮治疗系统，其中，此系统包括含培高利特的骨架物且其是层的形式，该骨架物含有基本上由下述物质组成的共聚物：(a)含铵基团的甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯共聚物或(b)含氨基的甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯共聚物和含羧基的甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯聚合物的混合物，10-50重量％丙二醇和，以碱形式计算，0.5重量％-少于5.0重量％的培高利特或其药用盐，此骨架物，除施用部位的释放区外，被较大的硬膏包围以固定在皮肤上，该硬膏不含培高利特。
2.权利要求1所述的透皮治疗系统，其特征在于含培高利特的骨架物含有，以碱形式计算，0.5至2重量％的培高利特或其药用盐。
3.权利要求1所述的透皮治疗系统，其特征在于所述含培高利特的骨架物含培高利特甲磺酸盐。
4.权利要求2所述的透皮治疗系统，其特征在于所述含培高利特的骨架物含培高利特甲磺酸盐。
5.权利要求1-4之任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于所述含培高利特的骨架物含一种或多种亲脂性透皮促进剂和/或一种或多种软化剂。
6.权利要求5所述的透皮治疗系统，其特征在于所述含培高利特的骨架物含丙二醇单月桂酸酯作为透皮促进剂。
7.权利要求5所述的透皮治疗系统，其特征在于所述含培高利特的骨架物含有枸橼酸三乙酯或/和枸橼酸三丁基酯作为软化剂。
8.权利要求1-4、6和7之任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于该载体在骨架的一侧有金属蒸汽涂层或金属氧化物涂层。
9.权利要求5所述的透皮治疗系统，其特征在于该载体在骨架的一侧有金属蒸汽涂层或金属氧化物涂层。
10.制备权利要求1的透皮治疗系统的方法，其中将温度不超过150℃并包含基本上由下述物质组成的共聚物的均匀聚合物熔化物：(a)含铵基团的甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯共聚物或(b)含氨基的甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯共聚物和含羧基的甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯聚合物的混合物，10-50重量％丙二醇和，以培高利特碱形式计算，0.5重量％-少于5.0重量％的培高利特或其药用盐，以厚度0.02-0.4mm以层的形式连续涂敷在载体上，给所制得的二层层压物提供裱背层，将不含培高利特的较大的硬膏涂敷在该裱背层上以将该系统固定在皮肤上。
11.权利要求10的方法，其中所述聚合物熔化物还包含一种或多种透皮促进剂和/或一种或多种软化剂。
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