ES2245649T3 - Un sistema de entrega de farmaco dual adhesivo transdermico. - Google Patents
Un sistema de entrega de farmaco dual adhesivo transdermico.Info
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Abstract
Un sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco, que comprende: 1) una capa de soporte, 2) una capa adhesiva piezosensible que comprende una primera capa adhesiva que contiene un fármaco y una segunda capa adhesiva que contiene un fármaco, cada una de cuales capas tiene una superficie proximal y una superficie distal, en la que cada capa está situada adyacente a la otra, con cada capa teniendo su superficie distal laminada en dicha capa de soporte, teniendo dicha segunda capa adhesiva una mayor solubilidad para dicho fármaco que la que tiene dicha primera capa adhesiva, y 3) una capa de respaldo pelable situada al otro lado y laminada en la superficie proximal de dicha primera y segunda capa de capas adhesivas.
Description
Un sistema de entrega de fármaco dual adhesivo
transdérmico.
Esta invención se refiere, en general, a unos
dispositivos para la administración de un fármaco vía transdérmica
y transmucosa (TDD). Más particularmente, la presente invención se
refiere a unos dispositivos TDD laminares, duales y adhesivos
cargados con un fármaco y destinados a administrar fármacos a
ritmos diferentes, por ejemplo, la administración de fentanilo y
sus derivados analgésicamente efectivos para el alivio de los
dolores postoperatorios y de cáncer terminal.
La eficacia de algunos fármacos que actúan
sistémicamente se puede mejorar administrándolos de una manera que
produce rápidamente unos niveles de sangre terapéuticamente
efectivos. El método más corriente para conseguir ese objetivo es
mediante una inyección en bolo. La administración oral, dependiendo
de la capacidad del fármaco a ser absorbido en la circulación por
medio del tracto gastrointestinal puede permitir, también, una
rápida iniciación de niveles de sangre terapéuticamente efectivos.
La administración por vía transdérmica de fármacos, aún cuando a
menudo se contempla como un modo ventajoso de administración con
respecto al dosificado con inyección u oral, especialmente para
establecer un suministro de fármaco constante a largo plazo, no se
considera normalmente como un medio práctico para conseguir
rápidamente unos altos niveles sanguíneos de fármaco. Esto es debido
a que la mayoría de dispositivos de administración por vía
transdérmica de fármacos funcionan de una manera que conlleva un
tiempo significante de retardo (el tiempo que se necesita para que
un agente terapéutico dado alcance una concentración efectiva de
sangre siguiente a una administración) entre la colocación del
dispositivo en la piel y la realización de los niveles de sangre
requeridos o deseados.
Los representativos de fármacos en los que se
desea una rápida iniciación de actividad son los analgésicos usados
para el control o tratamiento de los dolores postoperatorios y de
cáncer terminal. El fentanilo y sus derivados analgésicamente
efectivos (referidos de aquí en adelante como "derivados")
tales como el sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y alfentanilo y
bases análogas y las sales de los mismos, se han conocido desde
mucho tiempo como anestésicos y analgésicos sumamente potentes y
efectivos. La nomenclatura química para el fentanilo es
N-fenil-N-[1-(2-feniletilo)-4-piperidinilo]propanamida.
El fentanilo se ha empleado como opioide sintético para aliviar los
dolores postoperatorios o de cáncer terminal debido al hecho de que
sus efectos analgésicos son 50-100 veces más
potentes que la morfina. La concentración de plasma analgésica
efectiva del fentanilo varía de un sujeto a otro, sin embargo, la
concentración media de fentanilo es alrededor de 1 ng/mL y de 3
ng/mL para la administración postoperatoria y la administración
intraoperatoria, respectivamente. Las concentraciones de plasma de
fentanilo de hasta 10 ng/mL han mostrado ser efectivas en el
tratamiento del dolor experimentado en las etapas terminales de un
cáncer y en situaciones similares.
El fentanilo se ha administrado tradicionalmente
por vía de inyección intravenosa o intramuscular como una manera de
aliviar el dolor. El mismo es administrado normalmente como una
inyección en bolo, infusión o infusión continua. Estos métodos
convencionales, a pesar de que proporcionan un efecto analgésico,
se sabe que tienen algunos inconvenientes. Por ejemplo, el fentanilo
tiene que ser administrado en múltiples dosis y en una cantidad
excesiva porque el fentanilo tiene una vida media de actividad
biológica relativamente corta (3,7 horas en concentración de plasma
y 0,78 L/hr/kg en margen de seguridad sistémico). Además, la
administración repetida de cantidades excesivas de fentanilo puede
llevar al desarrollo de tolerancia y dependencia física del
fentanilo, como sucede a menudo con otros fármacos opioides. Además,
la inyección intravenosa de fentanilo puede dar como resultado una
hipopnea.
Se ha propuesto la aplicación de la tecnología de
administración de fármacos por vía transdérmica para la
administración de una amplia variedad de fármacos y se han descrito
varios sistemas para realizarlo. Recientemente, se desarrollaron
unos sistemas de administración por vía transdérmica para el
fentanilo a fin de remediar los inconvenientes antes mencionados de
los métodos tradicionales. Los sistemas de administración por vía
transdérmica pueden minimizar el rechazo usual de la administración
de fentanilo por un paciente debido a los efectos secundarios tales
como la tolerancia y la dependencia física, que resultan de la
naturaleza pulsante de un agente oral o inyectable durante la
administración en el cuerpo y pueden mantener concentraciones de
fentanilo a un nivel constante durante la administración
eliminando, así, el fenómeno de
cresta-y-valle de niveles de sangre
observados a menudo durante la inyección del fármaco. Además, el
hecho de que el incremento drástico en la concentración de sangre
del fentanilo inmediatamente después de una inyección pueda ser
demasiado tóxico, apoya la idea de que los sistemas de
administración por vía transdérmica sean más ventajosos en términos
tanto de seguridad como de eficacia.
La patente U.S. núm 4.626.539 da a conocer la
administración por vía transdérmica de un opioide y el empleo de
varios vehículos para mejorar la penetración de un opioide a través
de la piel. La patente U.S. núm. 4.588.580 describe un sistema de
administración de fentanilo por vía transdérmica y de tipo
depósito que ya se comercializa. El dispositivo descrito emplea
etanol como un mejorador de permeabilidad y la mezcla de
fentanilo-etanol está contenida en el depósito en
forma de fluido. Sin embargo, una cantidad significante de
fentanilo permanece todavía sin usar incluso después de la
compleción de la administración, lo cual plantea un problema de
seguridad ya que el fentanilo sobrante puede ser recuperado y mal
empleado para propósitos distintos que para el empleo terapéutico
propuesto. Además, este sistema requiere un procedimiento de
fabricación multi-fase y también necesita un tiempo
de retardo de hasta diez horas siguientes a la administración para
que se realice un efecto analgésico óptimo necesitando, así, que la
administración inicial se realice en combinación con una inyección
para un tratamiento más efectivo del
dolor.
dolor.
La patente U.S. núm. 4.666.441 describe un
sistema de administración de un fármaco por vía transdérmica que
comprende varios compartimentos adyacentes destinados a la
liberación regulada y controlada a diferentes ritmos desde los
diferentes compartimentos.
Un problema corriente observado con el uso de los
sistemas de administración por vía transdérmica es la existencia
del tiempo de retardo. La patente U.S. núm. 5.352.456 da a conocer
un sistema de administración de fármaco por vía transdérmica que
permite administrar sistémicamente unas cantidades mayores del
agente terapéutico en la aplicación estableciendo una capa volátil
mejoradora de penetración dentro de una capa laminada.
La patente U.S. núm. 5.820.875 describe un
sistema de administración de fármaco con depósito que combina un
mejorador de permeabilidad no volátil y un mejorador de penetración
volátil que provee un arranque inicial de un agente terapéutico
dado a la dermis. Sin embargo, el grado de volatilización de un
agente terapéutico dado difiere según el ambiente del sistema que se
esté usando, y es difícil mantener el flujo en la piel de un agente
terapéutico dado a un nivel constante haciendo, así, el
procedimiento de fabricación más complicado y la administración
consecuente del fármaco algo variable.
La patente U.S. núm. 5.186.939 da a conocer un
sistema transdérmico laminado para la administración de fentanilo
que se caracteriza por el uso de propilénglicol monolaurato como
mejorador de penetración y un adhesivo de silicona en función de
depósito del agente terapéutico. Sin embargo, el sistema no puede
contener más del 2% por peso de un agente terapéutico debido a la
solubilidad relativamente baja del fentanilo en el adhesivo de
silicona. Hay una duración más corta de administración del agente
terapéutico en comparación con la de la antes mencionada patente
U.S. 4.588.580 debido a que el agente terapéutico almacenado es
rápidamente liberado, por ejemplo, dentro de 24 horas. Este sistema
es, por lo tanto, incapaz de mantener una concentración de sangre
constante y sostenida del agente terapéuti-
co.
co.
La patente U.S. núm. 5.843.472 describe un
sistema de administración de fármaco para la administración por vía
transdérmica de tamsulosina. El sistema es un compuesto laminado
que comprende una capa de respaldo, un depósito de fármaco, y unos
medios adhesivos para fijar el compuesto a la piel. El depósito
está compuesto de un material polimérico de matriz que contiene
tamsulosina y un mejorador de permeabilidad. En una realización
preferente, el sistema contiene dos depósitos de fármaco compuestos
de material adhesivo polimérico, uno superpuesto al otro y ambos
separados por una capa de origen absorbente de una tela no
tejida.
La patente U.S. núm. 5.626.866 describe un método
para fabricar un dispositivo para la administración por vía
transdérmica de un fármaco para fármacos volátiles y sensibles al
calor. El dispositivo para administrar un fármaco a la piel
consiste en una capa de un compuesto adhesivo que contiene un
fármaco y que tiene un material de respaldo impermeable laminado a
la superficie distal del mismo y un material de respaldo
impermeable y pelable proximal así adaptado. El fármaco, en forma
gelificada, es extruido sobre al menos una superficie descubierta
del primer o segundo laminado adhesivo seguido de una laminación
conjunta de las superficies expuestas del primer y segundo laminado
adhesivo, de manera que las capas adhesivas y el fármaco en forma
gelificada se combinen para formar el compuesto adhesivo
conteniendo fármaco.
Algunos fármacos, tales como el fentanilo y sus
derivados, son unos fármacos altamente potentes, que metabolizan
rápidamente y que tienen un índice terapéutico relativamente
estrecho que produce efectos secundarios extremadamente indeseables
cuando se sobrepasa la dosis, muy en particular la depresión
respiratoria que si se deja sin controlar puede causar la muerte.
Estos fármacos son, también, relativamente caros y tienen un alto
potencial con el abuso. Por lo tanto, resulta deseable que el
dispositivo suministre el fármaco con un ritmo sustancialmente
constante durante un periodo de tiempo mantenido de, por ejemplo,
al menos 24 horas, y que al mismo tiempo no tenga un tiempo largo
de retardo. El dispositivo también debería guardar la cantidad de
fármaco dentro del sistema reducida a un mínimo. También es deseable
que el dispositivo tenga un ritmo controlado de administración para
que no se suministren cantidades excesivas de fármaco.
En consecuencia, la presente invención según se
define en la reivindicación 1, aporta un sistema de administración
por vía transdérmica, laminado y conteniendo un fármaco, en el que
el fármaco puede ser rápidamente liberado durante las etapas
iniciales de administración y alcanzar rápidamente un nivel
terapéutico sistémico, y que mantenga un efecto terapéutico
persistente a largo plazo.
Una realización de la presente invención consiste
en un sistema de administración por vía transdérmica laminado que
contiene fentanilo el cual es útil para el tratamiento de los
dolores agudos que acompañan cualquier cirugía o que se padecen
crónicamente durante enfermedades terminales tales como el
cáncer.
El sistema de administración por vía transdérmica
laminado que contiene un fármaco, según la presente invención,
comprende al menos dos capas adyacentes de adhesivo piezosensibles
(PSA) que contienen un fármaco y que tienen diferentes
solubilidades para dicho fármaco. Una superficie de cada capa está
laminada a un soporte de respaldo impermeable y la superficie
opuesta está adaptada para ser aplicada y adherida a la piel de un
portador. A efectos de fabricación y almacenaje, la superficie a
incorporar a la piel está cubierta con una capa de respaldo pelable
que se arranca antes del uso. Cada capa adhesiva tiene una cierta
área superficial o proporción de una capa al otro contingente bajo
unos factores que afectan a la administración del fármaco desde las
mismas tales como la solubilidad del fármaco en cada adhesivo. Por
lo tanto, en el dispositivo de la presente invención, una cierta
cantidad de fármaco se liberará rápidamente en la etapa inicial de
administración desde la capa adhesiva de polímero que tiene una
solubilidad de fármaco relativamente baja, activando así un pronto
inicio del efecto terapéutico del fármaco y reduciendo el tiempo
necesario para alcanzar el nivel terapéutico de la sangre. Después
de una cierta duración del tiempo de administración, el fármaco se
puede liberar con un ritmo constante desde la capa adhesiva de
polímero que tiene una solubilidad del fármaco relativamente alta y
mantener así un efecto analgésico persistente a largo plazo.
La presente invención es particularmente útil
para la administración por vía transdérmica de fármacos altamente
potentes y de rápida metabolización que tienen unos índices
terapéuticos relativamente estrechos y que pudieran producir
efectos secundarios extremadamente indeseables cuando se sobrepasa
la dosis, tales como el fentanilo y sus derivados, que son unos
excelentes agentes terapéuticos para el tratamiento de dolores
agudos postoperatorios o de cáncer terminal.
La presente invención también aporta unos métodos
para fabricar y usar el sistema de administración de un fármaco por
vía transdérmica en el que dicho fármaco se puede liberar
rápidamente durante las etapas iniciales de la administración para
alcanzar un nivel terapéutico sistémicamente y mantener un efecto
analgésico persistente a largo plazo.
La figura 1 ilustra una vista en perspectiva del
sistema de administración por vía transdérmica laminado conteniendo
un fármaco según la presente invención, mostrando una capa de
soporte (1), unas capas adhesivas duales laminadas conteniendo un
fármaco (2a y 2b) y una capa de respaldo pelable (3).
La figura 2 ilustra una vista en perspectiva del
sistema de administración por vía transdérmica laminado conteniendo
un fármaco, en posición abierta a efectos ilustrativos, para
mostrar ambas capas contenedoras de fármaco con una de ellas (2a)
adherida a la capa de soporte (1) y la segunda capa (2b) adherida a
la capa de respaldo pelable (3).
Las figuras 3(a)\sim(d)
son unas vistas en sección que ilustran diferentes configuraciones
de las capas adhesivas (2a y 2b) que se pueden laminar sobre una
capa de soporte (no ilustrada) y sobre una cubierta con una capa
pelable (no ilustrada).
Antes de explicar y describir el presente método
de fabricar un parche de matriz adhesiva piezosensible para la
administración por vía transdérmica de un fármaco, debe entenderse
que esta invención no queda limitada a las configuraciones
particulares, a las fases de fabricación y a los materiales que
aquí se describen ya que dichas configuraciones, fases de
fabricación y materiales podrán variar un tanto. También debe
entenderse que la terminología que aquí se emplea sólo se usa para
el propósito de describir particulares realizaciones, y que no
pretende ser limitativa, ya que el alcance de la presente invención
quedará limitado solamente por las reivindicaciones adjuntas y
equivalentes de las mismas.
Al describir y reivindicar la presente invención,
se empleará la siguiente terminología de acuerdo con las
definiciones expuestas más adelante.
Tal como aquí se emplea, "cantidad efectiva"
significa una cantidad de un fármaco o de un agente
farmacológicamente activo que no sea tóxica sino suficiente para
proporcionar el efecto sistémico o local deseado y el resultado con
una relación razonable de beneficio/riesgo que acompaña a cualquier
tratamiento médico. Una cantidad efectiva de un mejorador de
permeabilidad, tal como aquí se emplea, significa una cantidad
seleccionada para proporcionar el aumento seleccionado de
permeabilidad en la piel y el ritmo de administración.
Tal como aquí se emplea, "fármaco",
"agente farmacéutico", "agente farmacológicamente
activo", o cualquier otro término similar significa cualquier
material o compuesto químico o biológico adecuado para la
administración vía transdérmica por los métodos ya conocidos en la
técnica y/o por los métodos explicados en la presente invención que
llevan a un efecto deseado biológico o farmacológico. El efecto
puede ser local, tal como proporcionar un efecto anestésico local,
o bien puede ser sistémico. Esta invención no se refiere a unos
fármacos nuevos o a unas clases nuevas de agentes activos. Más bien,
la misma se refiere a un dispositivo en forma de dosis y al modo de
fabricar las formas de dosis de agentes o fármacos que se conocen
en la técnica o que pudieran establecerse en un futuro como agentes
activos, y que sean adecuados para suministrar mediante la presente
invención a fin de conseguir un efecto de administración dual de un
suministro rápido inicial seguido de un suministro sostenido más
lento. Tales sustancias incluyen una amplia clase de compuestos que
normalmente se aplican al cuerpo a través de superficies y
membranas corporales, incluyendo la piel. En general, esto incluye
aunque no se limita a: antiinfecciosos tales como antibióticos y
agentes antivirales; analgésicos y combinaciones de analgésicos;
anoréxicos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos;
anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabéticos;
antidiarreicos; antihistaminas; agentes antiinflamatorios;
preparaciones antimigraña; antináuseas; antineoplásticos; fármacos
antiparkinsonismo; antipruríticos; antisicóticos; antipiréticos;
antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpaticomiméticos; derivados de
la xantina; preparaciones cardiovasculares incluyendo los
bloqueadores de canal de potasio y calcio, betabloqueadores;
alfabloqueadores, y antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos y
antidiuréticos; vasodilatadores incluyendo coronaria general,
periférica y cerebral; estimulantes del sistema nervioso central;
vasoconstrictores; preparados para la tos y el resfriado, incluyendo
los descongestivos; hormonas tales como estradiol y otros
esteroides, incluyendo los corticosteroides; hipnóticos;
inmunosupresivos; relajantes musculares; parasimpaticolíticos;
psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes.
Tal como aquí se emplea, "adhesivos
piezosensibles de base solvente" son los adhesivos
piezosensibles hidrofóbicos que se disuelven en solventes
orgánicos, y los "adhesivos piezosensibles de base acuosa" son
los adhesivos piezosensibles hidrofóbicos que son insolubles al
agua y que han sido dispersados en agua como partículas insolubles
al agua. Un adhesivo piezosensible es "un adhesivo que se adhiere
a una superficie a temperatura ambiente mediante la sola aplicación
temporal de presión". Shields, Adhesives Handbook 343 (3d e.,
1984). Los polímeros típicos que se usan para formar la base de los
adhesivos piezosensibles son los cauchos naturales, copolímeros de
bloque, cauchos sintéticos (caucho de butilo y poliisobutileno),
caucho estireo-butadieno (SBR), poliacrilatos,
D.Satas, Pressure-sensitive Adhesives and Adhesive
Products in the United States, en Handbook of
Pressure-sensitive Adhesive Technolgy 4 (D.Satas
ed., 2ª ed., 1989), copolímeros de etileno-vinilo
acetato, D.Satas, Miscellaneous Polymers, en Handbook of
Pressure-sensitive Adhesive Technology 524 (D.Satas
ed., 2ª ed., 1989), y siliconas, L.A.Sobieski & T.J.Tangney,
Silicone Pressure-sensitive Adhesives, en Handbook
of Pressure-sensitive Adhesive Technology 508
(D.Satas ed., 2ª ed., 1989). El estado físico de las materias
primas adhesivas ha sido comentado por Benedek y Heymans:
Con el objeto de ser revestido sobre la cara del
material que hay que fabricar, el adhesivo debe estar en estado
líquido. Este estado se puede conseguir por derretimiento (PSAs
derretidos en caliente), por disolución (adhesivos con base de
solvente), o por dispersión de los PSAs (dispersiones de adhesivo)
etc. En general, existen unas soluciones de adhesivos con base
acuosa y base de solvente, y dispersiones de adhesivos con base
acuosa o base de solvente. Los más importantes son las soluciones
solventes orgánicas de adhesivos (adhesivos con base de solvente) y
las dispersiones con base acuosa de adhesivos (adhesivos con base
acuosa).
I. Benedek & L.J.Heymans,
Pressure-Sensitive Adhesives Technology 34
(1997).
Tal como se emplea aquí, "mejorador de
permeabilidad", "mejorador de penetración", "mejorador
químico", o términos similares se refieren a unos compuestos y
mezclas de compuestos que mejoran la permeabilidad de un fármaco a
través de la piel.
Los mejoradores químicos comprenden dos
categorías principales de componentes, es decir, compuestos de
desorden de la envolvente celular y solventes o sistemas binarios
que contienen tanto compuestos de desorden de envolvente celular
como solventes. Estos últimos son bien conocidos en la técnica, por
ejemplo, en las patentes U.S. núms. 4.863.970 y 4.537.776.
La presente invención aporta un sistema de
administración por vía transdérmica con un adhesivo piezosensible
dual que comprende una primera y segunda capas adhesivas
piezosensibles de diferente composición y solubilidad para el
fármaco a administrar en el que las capas adhesivas piezosensibles
adyacentes están incorporadas o laminadas sobre una superficie de
una capa de respaldo piezosensible impermeable y están cubiertas en
la superficie opuesta con una capa pelable que se arranca antes de
la aplicación de dichas superficies a la piel de un usuario/a. Cada
capa adhesiva piezosensible conteniendo un fármaco tiene una cierta
área superficial o proporción de superficie de una capa con
respecto a la otra a fin de optimizar la aplicación del fármaco
desde cada capa para su fin propuesto. El término "la primera
capa" o "la primera capa laminada" significa una capa de
adhesivo piezosensible conteniendo un fármaco laminada sobre la
capa de respaldo o de soporte y la expresión "la segunda capa"
o "la segunda capa laminada" significa la segunda o capa
adyacente del adhesivo piezosensible conteniendo un fármaco laminada
sobre la capa de respaldo o de soporte. La primera y segunda capa
laminadas están en adyacencia y pueden estar en posiciones
contiguas entre sí y ambas están laminadas sobre una superficie de
la capa impermeable o de soporte. Por lo tanto, una cierta cantidad
del fármaco o del agente terapéutico puede ser liberado rápidamente
de la primera capa que es un polímero adhesivo que tiene una
solubilidad relativamente baja del fármaco durante la etapa inicial
de administración del agente, activando así más pronto la
iniciación de un efecto terapéutico al reducir el tiempo necesario
para alcanzar unos niveles terapéuticos sistémicos. Después de una
cierta duración de tiempo de administración, el fármaco puede ser
liberado a un ritmo constante de la segunda capa que es un polímero
adhesivo que tiene una solubilidad relativamente alta del fármaco,
y así mantener así un efecto terapéutico consistente a largo plazo.
El presente dispositivo es particularmente útil para la aplicación
transdérmica de fármacos altamente potentes y de rápida
metabolización, que tienen unos índices terapéuticos relativamente
estrechos y que producen unos efectos secundarios extremadamente
indeseables cuando se sobrepasa la dosis, tales como el fentanilo y
sus derivados, que son unos excelentes agentes terapéuticos para el
tratamiento de los dolores agudos postoperatorios o de cáncer
terminal.
Como se ilustra en la figura 1, la presente
invención aporta un sistema de administración por vía transdérmica
laminado que contiene un fármaco, que comprende una capa
impermeable de respaldo o de soporte (1), una primera capa de un
adhesivo (2a) piezosensible que contiene un fármaco y que tiene una
superficie laminada sobre la capa de respaldo (1) y una segunda capa
de un adhesivo (2b) piezosensible conteniendo un fármaco que tiene
una superficie también laminada sobre la capa de respaldo (1). Las
capas (2a y 2b) están hechas de polímeros adhesivos piezosensibles
que tienen diferentes solubilidades para el fármaco. Antes de usar,
las superficies opuestas de las capas (2a y 2b) están cubiertas con
una capa de respaldo pelable (3). El área superficial de cada capa
(2a y 2b) laminada sobre el respaldo (1) es una función de la
solubilidad del fármaco en el adhesivo y del ritmo de liberación
deseado. Las capas (2a y 2b) están adyacentes entre sí sobre la
capa de soporte (1) y pueden, si se desea, ser dispositivos de
administración de fármaco por vía transdérmica contiguos que
comprenden una capa de respaldo impermeable, habiéndose laminado
sobre las mismas una capa adhesiva piezosensible que contiene un
fármaco y cubiertas por una capa pelable, siendo bien conocidas en
la técnica y siendo convencionalmente referidas como dispositivos
matriciales. Los métodos para fabricar tales dispositivos mediante
la difusión de un adhesivo sobre una capa de respaldo y cubriendo
la misma con una capa pelable ya son conocidos. Sin embargo, los
dispositivos matriciales con capas adhesivas adyacentes, cada una
con una solubilidad diferente para el fármaco a aplicar por vía
transdérmica se consideran novedosos.
La capa de soporte impermeable (1) es
preferiblemente de 25-200 \mum, y de preferencia
25-75 \mum de espesor. La primera capa laminada
(2a) comprende un polímero adhesivo que contiene entre alrededor de
0.1\sim5.0% por peso, y preferiblemente 0.5\sim2.0% por peso
del fármaco y en el que la solubilidad del fármaco en el polímero
adhesivo es de 1\sim20 mg/mL, preferiblemente 2\sim10 mg/mL. La
segunda capa laminada (2b) comprende preferiblemente un polímero
adhesivo que contiene alrededor de 1–20% por peso del fármaco y en
el que la solubilidad del fármaco en el polímero adhesivo es
preferiblemente de 30\sim200 mg/mL. La capa de respaldo pelable
(3) que se difunde sobre la parte superior de las capas adhesivas
conteniendo el fármaco (2a y 2b), protege dichas capas adhesivas
laminadas que contienen el fármaco durante la fabricación y
almacenaje y está lista para ser arrancada antes del uso.
La capa de respaldo o de soporte (1) del sistema
de administración por vía transdérmica de la presente invención
proporciona una durabilidad al sistema. La capa de soporte puede
estar compuesta de una sustancia oclusiva (impermeable al agua) o
no oclusiva (permeable al agua). Sin embargo, es preferible que la
capa de soporte esté constituida por una sustancia oclusiva con el
objeto de impedir o minimizar la difusión del fármaco desde la capa
laminada de polímero adhesivo que contiene el fármaco a la capa de
soporte. Dicha capa de soporte es preferible que tenga un espesor
de 25-200 \mum para protección y soporte. La
durabilidad deseada de la capa de soporte no se podrá conseguir si
el espesor es menor de 25 \mum mientras que si la misma excede de
200 \mum, el sistema resultante de aplicación por vía transdérmica
será incapaz de alcanzar la adecuada flexibilidad para que la misma
se pueda adherir adecuadamente a las superficies curvas del cuerpo
humano. La capa de soporte se puede fabricar empleando uno o más
miembros seleccionados de entre el grupo consistente en poliéster,
polipropileno, polietileno, cloruro de polivinilo, poliuretano y
hoja delgada de metal.
La característica esencial de la presente
invención es que la primera capa laminada (2a) y la segunda capa
laminada (2b) comprenden dos polímeros adhesivos con diferentes
solubilidades para el fármaco a suministrar. Las mismas están
alineadas adyacentemente o yuxtapuestas sobre la capa de soporte
(1) de manera que cada una tiene un área superficial de contacto con
la piel que optimiza la entrega del fármaco para un suministro
rápido inicial seguido de un suministro mantenido como ya se
mencionó antes.
Una realización de la presente invención consiste
en un sistema laminado de administración por vía transdérmica que
contiene fentanilo. La figura 2 ilustra dicha realización de tal
manera que muestra que la primera capa adhesiva (2a) y la segunda
capa adhesiva (2b) son adhesivos separados. Como ilustra la figura
2, la primera capa adhesiva (2a) está incorporada a la capa de
soporte (1) mientras que la segunda capa adhesiva (2b) está fijada a
la capa de respaldo pelable (3). La figura 1 muestra la misma
realización con la capa de soporte (1) formando un lado del
dispositivo 10 y la capa pelable (3) formando el lado opuesto de
dicho dispositivo. Las capas adhesivas (2a y 2b) están intercaladas
entre las capas exteriores de manera yuxtapuesta, lado a lado.
Obviamente, dichas capas adhesivas (2a y 2b) están laminadas y
adheridas más firmemente a la capa de soporte (1) que a la capa
pelable (3). De lo contrario, la capa pelable (3) no podría
quitarse en el momento de la aplicación para exponer la superficie
de las capas (2a y 2b) e incorporarlas a la piel.
La primera capa adhesiva (2a) comprende un
polímero adhesivo piezosensible que tiene una solubilidad para el
fentanilo dentro del margen de 1.0\sim20 mg/mL, preferiblemente
2-10 mg/mL. Dado que el fentanilo se puede liberar
rápidamente de la primera capa adhesiva dentro de un corto período
de tiempo, casi no quedará fentanilo en dicha capa un día después
del inicio de liberación de fentanilo. Por lo tanto, se facilita la
rápida administración de fentanilo por vía de la circulación
sistémica durante las etapas iniciales de la administración. Este
arranque inicial de fentanilo es seguido por una administración de
fentanilo a un ritmo más sostenido desde la segunda capa adhesiva,
con ello el presente sistema permite la reducción del tiempo de
retardo entre el inicio de administración y la obtención de niveles
de serum efectivos de fentanilo para un rápido inicio y un
control mantenido del dolor. Si la solubilidad del fentanilo de la
primera capa adhesiva fuera menor de 1.0 mg/mL, la liberación
rápida deseada de fentanilo durante la etapa inicial de
administración no se podría conseguir porque la cantidad de
fentanilo disuelta en el polímero adhesivo sería demasiado pequeña.
Sin embargo, el fentanilo no puede liberarse rápidamente si la
solubilidad excede de 20 mg/mL, lo cual aumentaría
inconvenientemente la cantidad de fentanilo restante en la capa
después del uso.
Se probó el flujo de fentanilo desde la primera
capa laminada a través de la piel usando el método descrito en
J. Pharm. Sci., (1983), 72:968, incorporado aquí como
referencia, y resultó ser de 0.2\sim3.0 \mug/cm^{2}/hr. La
cantidad de fentanilo contenida en la primera capa adhesiva es
preferiblemente de 0.01\sim0.5 mg/cm^{2}, y más preferente de
0.05\sim0.2 mg/cm^{2}. Desde un punto de vista cuantitativo,
la cantidad o concentración de fentanilo en la primera capa adhesiva
es preferiblemente de 0.1\sim5.0% por peso y de mayor preferencia
de 0.5\sim2.0% por peso. Si la cantidad de fentanilo es menor de
0.1% por peso, no se puede conseguir el ritmo deseado de liberación
de fentanilo. En cambio, si la cantidad de fentanilo excede de 5.0%
por peso el fentanilo no puede disolverse completamente o ser
extraído como una forma cristalizada debido a que se excede el
límite de solubilidad del fentanilo.
La primera capa también puede servir para mediar
en la adhesión a la piel para la aplicación transdérmica del
fentanilo. Por lo tanto, el polímero empleado para fabricar la
primera capa laminada tiene preferiblemente una propiedad adhesiva;
los polímeros adhesivos preferidos son los adhesivos de silicona o
adhesivos de silicona modificada tales como el
polidimetilsiloxano.
La segunda capa adhesiva (2b) de la presente
invención es la segunda capa contenedora de fármaco que comprende
fentanilo y polímeros adhesivos piezosensibles teniendo una
solubilidad de fentanilo dentro del margen de 30\sim200 mg/mL,
preferiblemente 50\sim150 mg/mL. Por lo tanto, la segunda capa
adhesiva que contiene el fármaco puede mediar en la liberación lenta
de fentanilo para un período de tiempo relativamente largo y
mantener, también, una concentración constante de fentanilo en la
sangre. Si la solubilidad del fentanilo en el polímero adhesivo de
la segunda capa fuera menor de 30 mg/mL el ritmo de liberación de
fentanilo se volvería demasiado rápido para mantener la deseada
concentración constante de sangre. En cambio, si la solubilidad del
fentanilo en el polímero adhesivo de la segunda capa excediera de
200 mg/mL, el ritmo de liberación del fentanilo se volvería tan
lento que el fentanilo restante en el dispositivo después del uso
aumentaría a una cantidad indeseada.
El flujo de fentanilo desde la segunda capa
adhesiva a través de la piel está preferiblemente dentro del margen
de 0.5\sim6.0 \mug/cm^{2}/hr, y más preferentemente dentro
del margen de 1.0\sim4.0 \mug/cm^{2}/hr, como se verificó
usando el método descrito en J. Pharm. Sci., (1983), 72:968.
La cantidad de fentanilo contenida en la segunda capa adhesiva está
preferiblemente dentro del margen de 0.1\sim2.0 mg/cm^{2}, y
más preferentemente dentro del margen de 0.2\sim0.6 mg/cm^{2}.
Desde un punto de vista cuantitativo, la cantidad de fentanilo es
preferiblemente de 1.0\sim20% por peso del de la segunda capa
adhesiva (2b), y más preferentemente 2.0\sim6.0% por peso. Si la
cantidad de fentanilo fuera menor de 1.0% por peso, la liberación
deseada a largo plazo del fentanilo no se podría conseguir debido a
que la cantidad de fentanilo contenida en la capa adhesiva no es
suficiente. Sin embargo, si la cantidad de fentanilo excediera del
20% por peso, el fentanilo no podría disolverse completamente y se
precipitaría como una forma cristalizada.
La segunda capa adhesiva (2b) también puede
servir para mediar en la adhesión de la capa laminada para la
aplicación vía transdérmica de fentanilo. Por lo tanto, el polímero
empleado para preparar la segunda capa laminada tiene
preferiblemente una propiedad adhesiva y el polímero adhesivo
preferido es uno o más miembros seleccionados a partir del grupo
consistente en adhesivos de acrilato, adhesivos copolímeros de
acrilato, y adhesivos de isobutileno. Los polímeros adhesivos más
preferidos para la segunda capa laminada son los adhesivos de
poliacrilato.
Como se describió antes, las capas adhesivas que
contienen el fármaco (2a y 2b) de la presente invención pueden
establecer rápidamente una concentración en la sangre del fentanilo
a un nivel efectivo durante la etapa inicial de la administración y
seguir manteniendo una aplicación sostenida del fármaco. Esto se
consigue mediante la rápida liberación desde la primera capa
adhesiva (2a) que tiene una baja solubilidad del fármaco, seguido
por una aplicación constate de fármaco desde la segunda capa
adhesiva (2b) que tiene una solubilidad más alta del fármaco.
Incluso después de que la primera capa adhesiva se haya agotado de
fármaco, la segunda capa adhesiva puede continuar suministrando
cantidades suficientes de fármaco a un ritmo constante. Debido a la
rápida liberación desde la primera capa adhesiva, el tiempo
requerido para alcanzar una concentración efectiva en la sangre se
puede reducir para obtener el efecto deseado del fármaco. Por lo
tanto, el dispositivo de la presente invención es particularmente
útil para administrar fentanilo debido a que el mismo proporciona
tanto un rápido comienzo como una duración relativamente larga de
un efecto analgésico y así, pues, se puede usar para aliviar los
dolores agudos que acompañan siguiendo a una cirugía o a la etapa
terminal de un cáncer.
El área de superficie basal para el contacto con
la piel de las capas de adhesivos (2a y 2b) están generalmente
dentro del margen de 5\sim50 cm^{2}, y preferiblemente dentro
del margen de 10\sim40 cm^{2}. También es preferible que la
proporción de superficie entre la primera capa adhesiva y la
segunda capa adhesiva esté dentro del margen de 1:9 á 3:2, y más
preferentemente dentro del margen de 1:4 á 2:3. Por lo tanto,
dentro de esos parámetros, la cantidad efectiva de fentanilo
aplicado transdérmicamente debería ser suficiente para acortar el
tiempo necesario para alcanzar una concentración efectiva en la
sangre de fentanilo así como impedir cualquier efecto secundario
debido a una administración excesiva de fentanilo y seguir
proporcionando un efecto analgésico relativamente de largo
plazo.
Opcionalmente, se puede añadir un mejorador de
penetración en la piel en la primera y/o segunda capas adhesivas
(2a, 2b) con el objeto de elevar el ritmo del flujo de fármaco a
través de la piel. Dicho mejorador de penetración es
preferiblemente uno o más miembros seleccionados a partir del grupo
consistente en etanol, ácido mirístico, metilmiristato,
polietilenglicol monolaurato, propilenglicol y sus derivados,
ácidos grasos con un 8-20 átomos de carbono, ácido
glicólico, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido,
ácido linoleico, y pirrolidona y sus derivados.
La capa de respaldo pelable (3) actúa como un
revestimiento protector de liberación que se arranca del sistema de
administración por vía transdérmica antes del uso, para que las
capas laminadas conteniendo el fármaco (2a y 2b) queden al
descubierto. Esta capa está hecha a partir de polímeros bien
conocidos en la técnica, pelables por naturaleza, o polímeros que se
vuelven impermeables al fármaco mediante tratado de la superficie
con compuestos de silicona o de fluorocarburo que son fácilmente
arrancables.
El flujo de régimen permanente del fármaco, es
decir, el fentanilo, a través de la piel por medio del sistema de
administración por vía transdérmica de adhesivo dual, según la
presente invención, está preferiblemente dentro del margen de
0.5\sim8.0 \mug/cm^{2}/hr, y más preferentemente dentro del
margen de 1.0\sim6.0 \mug/cm^{2}/hr, y es utilizable hasta 3
días. El flujo de fentanilo para el primer día está preferiblemente
dentro del margen de 2.0\sim8.0 \mug/cm^{2}/hr, y más
preferentemente dentro del margen de 3.0\sim5.0
\mug/cm^{2}/hr. El flujo de fentanilo después del primer día
está preferiblemente dentro del margen de 0.5\sim6.0
\mug/cm^{2}/hr, y más preferentemente dentro del margen de
1.0\sim4.0 \mug/cm^{2}/hr. Las figuras 3(a)-(d)
ilustran otras configuraciones representativas para la primera y
segunda capas adhesivas (2a y 2b) que pueden usarse para la
presente invención. Como muestra la figura 3 (a), la forma de las
capas (2a y 2b) puede ser rectangular. Como se ilustra en la figura
3(b) las capas (2a y 2b) pueden ser unos círculos
concéntricos. La figura 3(c) muestra las capas (2a y 2b)
como rectángulos alternados y la figura 3 (d) ilustra unas capas
(2a y 2b) en una disposición generalmente circular con triángulos
alternados. Estas sólo son unas disposiciones ilustrativas y se
podrán utilizar otras disposiciones en un orden regular o aleatorio,
limitado sólo por la funcionalidad.
La invención se ilustrará, además, mediante los
siguientes ejemplos. Tales ejemplos, de ninguna manera deben
interpretarse como una limitación al alcance de la presente
invención.
Se preparó una primera capa adhesiva (2a, de 40
\mum de espesor) conteniendo un 0.7% por peso de base de
fentanilo, como sigue. Se preparó una solución de adhesivo
disolviendo una base de fentanilo en una solución del 60% por peso
de polidimetilsiloxano disuelto en acetato de etilo (Dow Corning
BIO-PSA 7-4302) seguido de un secado
de 20 min a 70°C. Luego la solución de adhesivo se difundió para
cubrir la mitad de superficie de una capa de soporte (1) compuesta
por una película de poliéster revestida de aluminio (3M Scotchpak
1009).
Se preparó una segunda capa adhesiva (2b, de 40
\mum de espesor) conteniendo un 10% por peso de una base de
fentanilo como sigue. Se preparó otra solución de adhesivo mediante
disolución de una base de fentanilo en una solución del 38.5% por
peso de copolímero de acrilato/vinilacetato disuelto en acetato de
etilo (National starch DUROTAK 97-4098), seguido de
un secado de 20 min a 70°C. Luego la solución de adhesivo se
difundió para cubrir una mitad de la superficie de una capa de
respaldo pelable (3) de una película de poliéster revestida de
fluorocarburo (3M, 1022).
Como muestra la figura 2, la primera y segunda
capas de adhesivo laminadas sobre sus respectivos soportes
peliculares se dispusieron para formar una hoja intercalada
laminada que encajaba la primera capa adhesiva (2a) en la región no
difundida de la capa de respaldo pelable (3), y para encajar la
segunda capa adhesiva (2b) en la región no difundida de la capa de
soporte (1). La hoja laminada resultante se cortó con el objeto de
generar una superficie conteniendo 3 cm^{2} de la primera capa
adhesiva (2a) y 7 cm^{2} de la segunda capa adhesiva (2b) a fin
de obtener el dispositivo final de fentanilo laminado 10
conteniendo un sistema adhesivo dual para la administración por vía
transdérmica de fentanilo. Para una aplicación convencional, la capa
pelable (3) se arrancaría del dispositivo dejando al descubierto
una superficie de cada capa adhesiva (2a, 2b) que quedaría fijada a
la piel y se mantendría en el lugar gracias a las propiedades
adhesivas de cada capa.
Para verificar in vitro el sistema de
administración por vía transdérmica de fentanilo arriba descrito,
se evaluó luego para un flujo de piel después de que se arrancó la
capa pelable del dispositivo. Particularmente, se preparó la célula
de difusión para la verificación cuyo volumen era de 50 ml y el área
de muestra era de 10 cm^{2}. La evaluación del flujo de piel se
procedió mediante un método convencional según se describe en J.
Pharm. Sci., (1983), 72:968, incorporado aquí como referencia.
Se midió el flujo de fentanilo a través de la piel de un cadáver
usando el sistema laminado de administración de fentanilo por vía
transdérmica arriba citado, cortándolo en una forma que encajase en
una célula de difusión. El resultado fue de 4.0 \mug/cm^{2}/hr
para las primeras 24 horas después de la administración, y de 1.5
\mug/cm^{2}/hr para el período comprendido entre las
24-72 horas después de la administración.
Como una manera de medir indirectamente el efecto
del sistema de administración por vía transdérmica de la presente
invención sobre el efecto analgésico y el comienzo de su expresión,
se midió el tiempo para la cantidad acumulativa de fentanilo
liberado del sistema para alcanzar los 50 \mug/cm^{2} y fue de
12 horas. La cantidad de fentanilo restante en el sistema después
de 72 horas de la administración fue del 32% de la cantidad total
de fentanilo presente en el sistema laminado inicial, indicando que
durante aquel período se administró el 68% de fentanilo.
Se obtuvo un sistema laminado de adhesivo que
contenía fentanilo usando el mismo método descrito en el Ejemplo 1,
con la excepción de que la concentración de la base de fentanilo en
la segunda capa adhesiva (2b) fue de 13% por peso y el área
superficial de la primera capa adhesiva (2a) y la segunda capa
adhesiva (2b) fue para cada una de 5 cm^{2}.
Se midió el flujo de fentanilo del sistema en
función de 4.6 \mug/cm^{2}/hr para las primeras 24 horas
después de la administración y 1.4 \mug/cm^{2}/hr para el
período comprendido entre las 24-72 horas después de
la administración. El tiempo para que la cantidad acumulativa de
fentanilo liberado del sistema de la presente invención alcanzase
50 \mug/cm^{2} fue de 10 horas, y la cantidad de fentanilo
restante en el sistema después de 72 horas de la administración fue
del 29%.
Se obtuvo un sistema de adhesivo laminado
conteniendo fentanilo usando el mismo método que en el Ejemplo 1,
con la excepción de que la primera capa adhesiva (2a) tenía un
espesor de 60 \mum de capa adhesiva con un 1.0% por peso de
concentración de base de fentanilo, teniendo la segunda capa
adhesiva (2b) un espesor de 60 \mum de capa adhesiva con un 13%
por peso de base de fentanilo, y siendo las áreas superficiales de
la primera capa adhesiva (2a) y de la segunda capa adhesiva (2b)
de 7 cm^{2} y 3 cm^{2} respectivamente.
Se midió el flujo de fentanilo del sistema en
función de 5.2 \mug/cm^{2}/hr para las primeras 24 horas
después de la administración. El tiempo para que la cantidad
acumulativa de fentanilo liberado del sistema de la presente
invención alcanzase 50 \mug/cm^{2} fue de 7 horas y la cantidad
de fentanilo restante en el sistema después de 72 horas de la
administración fue del 28%.
Se obtuvo un sistema laminado de adhesivo que
contenía fentanilo usando el mismo método que en el Ejemplo 1, con
la excepción de lo siguiente. Se empleó una solución del 32.5% por
peso de un polímero de acrilato (Monsanto, Gelva 737) disuelto en
un solvente mezclado de acetato de etilo, tolueno y etanol para
formar la segunda capa adhesiva. La primera capa adhesiva (2a)
teniendo un espesor de 60 \mum de capa adhesiva con un 0.7% por
peso de base de fentanilo, la segunda capa adhesiva (2b) teniendo un
espesor de 60 \mum de capa adhesiva con un 6% por peso de
concentración de base de fentanilo. Las áreas superficiales de la
primera capa adhesiva (2a) y de la segunda capa adhesiva (2b)
fueron de 2 cm^{2} y 8 cm^{2} respectivamente.
Se midió el flujo de fentanilo en función de
4.0/cm^{2}/hr para las primeras 24 horas después de la
administración, y de 1,4 \mug/cm^{2}/hr para el período
comprendido entre 24-72 horas después de la
administración. El tiempo para que la cantidad acumulativa de
fentanilo liberado del sistema de la presente invención alcanzase
50 \mug/cm^{2} fue de 12 horas, y la cantidad de fentanilo
restante en el sistema después de 72 horas de la administración fue
del 29%.
Se obtuvo un sistema de adhesivo laminado
conteniendo fentanilo usando el mismo método que en el Ejemplo 1,
con la excepción de lo siguiente. Una capa adhesiva adicional de 10
\mum de espesor y un 60% por peso de una solución de
polidimetilsiloxano (Dow Corning BIO-PSA
7-4302) disuelta en acetato de etilo sin fentanilo,
se difundió sobre la parte superior de la capa de respaldo pelable
(3). Además, la segunda capa adhesiva conteniendo fentanilo (2b, el
copolímero de acrilato/vinilacetato del Ejemplo 1) conteniendo un
12% por peso de la base de fentanilo y teniendo un espesor de 30
\mum se difundió en el polidimetilsiloxano haciendo una capa
adhesiva con un espesor total de 40 \mum. La primera capa
adhesiva, teniendo un espesor de 40 \mum fue la misma que en el
Ejemplo 1. En otras palabras, la superficie total de contacto con
la piel de la primera y segunda capas adhesivas fue un polímero de
polidimetilsiloxano.
Se midió el flujo de fentanilo en función de 4.1
\mug/cm^{2}/hr para las primeras 24 horas después de la
administración, y de 1.6 \mug/cm^{2}/hr para el período
comprendido entre 24-72 horas después de la
administración. El tiempo para que la cantidad acumulativa de
fentanilo liberado del sistema de este ejemplo alcanzase 50
\mug/cm^{2} fue de 12 horas y la cantidad de fentanilo restante
en el sistema después de 72 horas de la administración fue del 31%.
El flujo y la cantidad restante de fentanilo estuvieron muy cerca
de los del Ejemplo 1. Sin embargo, la adhesividad de la capa
adhesiva de siloxano añadida adicionalmente demostró ser superior a
la de la segunda capa adhesiva (2b) del Ejemplo 1, durante el
período de 72 horas.
Ejemplo comparativo
1
Se llevaron a cabo verificaciones sobre el flujo
y la cantidad restante de fentanilo usando el parche de fentanilo
de depósito convencional Durogesic®. El parche de fentanilo de
depósito convencional empleado fue un parche rectangular con bordes
redondeados. El parche contenía una base de fentanilo (2.5 mg)
-conteniendo gel, cantidades adecuadas de celulosa de hidroxietilo,
etanol y agua purificada, que fueron llenados en el espacio entre
una capa de soporte consistente de película laminada de acetato de
poliéster/etilenvinilo y una capa controladora de liberación
consistente en acetato de etilenvinilo. La capa controladora de
liberación se laminó con una capa adhesiva y una capa de respaldo
pelable.
Se midió el flujo de fentanilo a 2.8
\mug/cm^{2}/hr para las primeras 24 horas después de la
administración y 1.3 \mug/cm^{2}/hr para el período comprendido
entre 24-72 horas después de la administración. El
tiempo para que la cantidad acumulativa de fentanilo liberado del
sistema de la presente invención alcanzase 50 \mug/cm^{2} fue
de 16 horas y la cantidad de fentanilo restante en el compuesto
después de 72 horas de la administración fue del 46%. Al comparar
este Ejemplo con los resultados obtenidos usando el sistema
laminado de adhesivo dual del Ejemplo 5 se observa que el flujo
inicial de fentanilo, la liberación mantenida de 24 á 72 horas, el
tiempo tomado para alcanzar un objetivo de 50 \mug/cm^{2} y el
fentanilo residual que queda en el dispositivo del Ejemplo 5 es
superior en cada área comprobada al del sistema comercial.
Ejemplo comparativo
2
Se preparó un adhesivo piezosensible teniendo una
capa adhesiva de 50 \mum de espesor, así como un 12% por peso de
base fentanilo, mediante difusión de una solución adhesiva en la
parte superior de una capa de soporte hecha de una película de
poliéster revestida de aluminio (3M, Scotchpak 1009). La solución
de adhesivo se preparó disolviendo una base de fentanilo en una
solución de 38.5% por peso (National starch DUROTAK
97-4098) en la que un copolímero de
acrilato/vinilacetato en función de adhesivo se disolvió en acetato
de etilo, seguido de un secado de 20 min a 70°C. Se difundió una
capa de respaldo pelable hecha de una película de poliéster
revestida de fluorocarburo (3M, Scotchpak 1022) en la parte
superior de la hoja obtenida y se cortó para producir una
composición de 10cm^{2} de tres capas laminadas.
Se midió el flujo de fentanilo en función de 3.0
\mug/\mug/cm^{2}/hr para las primeras 24 horas después de la
administración, y de 1.5 \mug/cm^{2}/hr para el periodo
comprendido entre las 24-72 horas después de la
administración. El tiempo para que la cantidad acumulativa de
fentanilo liberado del sistema de la presente invención alcanzase
50 \mug/cm^{2} fue de 15 horas y la cantidad de fentanilo
restante en el compuesto después de 72 horas de administración fue
del 40%. Como en el caso del Ejemplo comparativo 1, cuando los datos
de este ejemplo se comparan con los resultados del Ejemplo 5 se
aprecia que el flujo inicial de fentanilo, la liberación mantenida
desde las 24 a 72 horas, el tiempo tomado para alcanzar un objetivo
de 50 \mug/cm^{2} y el fentanilo residual dejado en el
dispositivo del Ejemplo 5 es superior en cada área verificada al
obtenido en este ejemplo.
Aunque los ejemplos y descripciones anteriores
demuestren la formación de un sistema adhesivo laminado conteniendo
fentanilo para el suministro por vía transdérmica de fentanilo, las
mismas técnicas se pueden utilizar para administrar otros
permeabilizantes o fármacos activos a través de la piel o de la
mucosa. Por lo tanto, los ejemplos anteriores son sólo ilustrativos
de una realización completa y preferente que puede emplearse en el
procedimiento de la presente invención. La invención está dirigida
al descubrimiento de un sistema de aplicación por vía transdérmica
de un laminado adhesivo dual conteniendo un fármaco en el que dicho
fármaco puede ser liberado rápidamente durante las etapas iniciales
de la administración por medio de una capa adhesiva que tiene una
solubilidad limitada para el fármaco y consigue un nivel
terapéutico sistémicamente y que mantiene un efecto terapéutico
persistente a largo término por medio de una segunda capa adhesiva
que tiene una mayor solubilidad para el fármaco. Por lo tanto,
dentro de las directrices que aquí se exponen, los expertos en la
materia fácilmente podrán llevar a cabo una cierta cantidad de
experimentaciones para obtener unas formulaciones óptimas. Por lo
tanto, la invención está limitada en alcance sólo por las siguientes
reivindicaciones.
Claims (16)
1. Un sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un
fármaco, que comprende:
1) una capa de soporte,
2) una capa adhesiva piezosensible que comprende
una primera capa adhesiva que contiene un fármaco y una segunda
capa adhesiva que contiene un fármaco, cada una de cuales capas
tiene una superficie proximal y una superficie distal, en la que
cada capa está situada adyacente a la otra, con cada capa teniendo
su superficie distal laminada en dicha capa de soporte, teniendo
dicha segunda capa adhesiva una mayor solubilidad para dicho fármaco
que la que tiene dicha primera capa adhesiva, y
3) una capa de respaldo pelable situada al otro
lado y laminada en la superficie proximal de dicha primera y
segunda capa de capas adhesivas.
2. El sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco
de la reivindicación 1, en el que la solubilidad del fármaco de un
polímero de la primera capa adhesiva está dentro del margen de 1.0
á 20 mg/ml.
3. El sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco
de la reivindicación 1, en el que la solubilidad del fármaco de un
polímero de la segunda capa adhesiva está dentro del margen de 30 a
200 mg/ml.
4. El sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco
de la reivindicación 1, en el que el contenido de fármaco de dicha
primera capa adhesiva está dentro del margen de 0,1 á 5,0% por
peso.
5. El sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco
de la reivindicación 1, en el que el contenido de fármaco de dicha
segunda capa adhesiva está dentro del margen de 1,0 á 20% por
peso.
6. El sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco
de la reivindicación 1, en el que el polímero adhesivo de dicha
primera capa adhesiva es un miembro seleccionado a partir del grupo
consistente en adhesivos de silicona, adhesivos de silicona
modificados, y mezclas de los mismos.
7. El sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco
de la reivindicación 1, en el que el polímero adhesivo de dicha
segunda capa adhesiva es un miembro seleccionado a partir del grupo
consistente en adhesivos de acrilato, adhesivos de copolímero de
acrilato, adhesivos de isobutileno, y mezclas de los mismos.
8. El sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco
de la reivindicación 1, en el que la capa adhesiva laminada que
contiene un fármaco comprende, además, un mejorador de
penetración.
9. El sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco
de la reivindicación 1, en el que el fármaco es un miembro
seleccionado a partir del grupo consistente en agentes antibióticos
y antivirales, agentes analgésicos; anoréxicos; antihelmínticos;
antiartríticos; agentes antiasmáticos; anticonvulsivos;
antidepresivos; agentes anti-diabéticos;
antidiarreicos; antihistaminas; agentes antiinflamatorios; agentes
antimigraña; antinauseantes; antineoplásticos; fármacos
antiparkinsonismo; antipruríticos; antisicóticos; antipiréticos;
antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpaticomiméticos; derivados de
la xantina; fármacos cardiovasculares, antiarrítmicos;
antihipertensivos; diuréticos y antidiuréticos; estimulantes
vasodilatadores; vasoconstrictores; descongestionantes; hormonas;
inmunosupresivos; relajantes musculares; parasimpaticolíticos;
psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes.
10. El sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco
de la reivindicación 1, en el que el fármaco es un agente
analgésico.
11. El sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco
de la reivindicación 1, en el que el fármaco es fentanilo.
12. El sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco
de la reivindicación 11, en el que la solubilidad del fentanilo de
dicho polímero de la primera capa adhesiva está dentro del margen
de 1,0 á 20 mg/ml y la solubilidad del fentanilo de dicho polímero
de la segunda capa adhesiva está dentro del margen de 30 á 200
mg/ml.
13. El sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco
de la reivindicación 11, en el que el contenido de fentanilo de
dicha primera capa adhesiva está dentro del margen de 0,1 á 5,0%
por peso y el contenido de fentanilo de dicha segunda capa adhesiva
está dentro del margen de 1.0 á 20% por peso.
14. El sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco
de la reivindicación 11, en el que el polímero adhesivo de dicha
primera capa adhesiva es un adhesivo de silicona y el polímero
adhesivo de dicha segunda capa adhesiva es un adhesivo de
copolímero de acrilato.
15. El sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco
de la reivindicación 11, en el que la primera y segunda capas de
adhesivo de dicha capa adhesiva dual conteniendo un fármaco tienen
una proporción de superficie dentro del margen de 1:9 á 3:2.
16. El sistema de administración dual de un
fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco
de la reivindicación 11, en el que la primera y segunda capas
adhesivas de dicha capa adhesiva dual conteniendo un fármaco tienen
una proporción de superficie dentro del margen de 1.4 á 2:3.
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