PT1613297E - Emplastro terapêutico com matriz de polissiloxano compreendendo capsaicina - Google Patents

Description

Descrição "EMPLASTRO TERAPÊUTICO COM MATRIZ DE POLISSILOXANO COMPREENDENDO CAPSAICINA".

ANTECEDENTES A dor neuropática resulta, em princípio, de reacções de sensibilização no sistema nervoso periférico e central. Tal dor pode ocorrer corno um resultado de lesões periféricas, ou como um resultado de doenças sistémicas, tais como o HIV, o herpes zóster, a sífilis, o diabete e as doenças autoimunes. A dor neuropática pode ser grave e é frequentemente debilitante, e métodos efectivos para reduzir o sofrimento de forma neuropática melhorariam a dor significativa.

Na patente US 6.248.788 (Robbins et ai), é descrito um método tópico de tratamento de dor neuropática com capsaicina ou substâncias análogas à capsaicina. A patente de Robbins et al divulgou que o tratamento das áreas afectadas do corpo uma vez, ou no máximo duas vezes, com uma preparação de capsaicina altamente concentrada, por algumas horas, elimina ou alivia significativamente a dor durante diversas semanas.

Acredita-se que a base para este tratamento seja que as fibras nervosas necessárias ou responsáveis pela sensação de dor (fibras C) são dessensibilizadas pela capsaicina (ou análogo de capsaicina) e degeneram-se. Entretanto, este efeito somente ocorre quando a concentração de composto activo nas fibras C for suficientemente alta. As preparações tópicas convencionais contendo capsaicina não satisfazem optimamente estas exigências, visto que elas liberam muito pouca capsaicina sobre a pele e a concentração de composto activo nas fibras C permanece abaixo da concentração eficaz. A patente US 6.239.180 (Robbins) descreve o uso de emplastros terapêuticos compreendendo capsaicina e/ou um análogo de capsaicina em uma concentração de mais do que 5% a 10% em peso, para o tratamento de dor neuropática. 0 objectivo era, assim, desenvolver um emplastro que fosse adequado e optimizado para a terapia tópica de dor neuropática e outras condições.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

As Figuras 1-3 são diagramas mostrando a construção de um sistema de microrreservatório. A presente invenção refere-se a um dispositivo de distribuição de droga adequado para administrar a capsaicina, um análogo de capsaicina, ou uma mistura destes. Por conveniência, o termo terapêutico" é algumas vezes usado aqui abaixo para referir-se à capsaicina, ao(s) análogo(s) de capsaicina, ou às misturas a serem administradas. Em um aspecto, a invenção proporciona um dispositivo de distribuição de droga compreendendo uma camada de apoio impermeável ao composto terapêutico, uma matriz auto-adesiva (normalmente uma matriz à base de polissiloxano) compreendendo goticulas de microreservatórios liquidas isoladas individuais I I contendo capsaicina ou um análogo de capsaicina dissolvido em um solvente anfifílico, e um filme protector a ser removido antes do uso do dispositivo. 0 termo "sistema de microrreservatório" usado aqui se refere à dita matriz auto-adesiva compreendendo uma pluralidade das ditas goticulas de microreservatórios, as quais estão microdispersas na matriz. 0 composto activo (por exemplo, a capsaicina) nas goticuias de microreservatórios está dissolvido em uma concentração abaixo da concentração de saturação (e está, desse modo, presente na forma completamente dissolvida). Em um aspecto relacionado, a invenção proporciona um método de tratar a dor neuropática em um paciente (por exemplo, ser humano, não humano, primata, ou mamífero) estando necessitado de tal tratamento, por aplicação de um dispositivo da invenção.

Em um outro aspecto relacionado, a invenção proporciona um método de preparar um dispositivo de distribuição de droga, adequado para o tratamento de dor neuropática.

Uma breve discussão da arquitectura dos emplastros terapêuticos auxiliará na apreciação da presente invenção. São conhecidas diversas formas de emplastros tópicos e transdérmicos para a distribuição de um composto activo (por exemplo, droga), as mais comuns sendo os "sistemas de matriz" e os de reservatórios .

Os sistemas de matriz são caracterizados (no caso mais simples) por uma camada de apoio impermeável ao composto activo (isto é, o composto a ser distribuído para o paciente), uma camada contendo o composto activo e uma camada protectora a ser removida antes do uso. A camada contendo o composto activo contém o composto activo completa ou parcialmente na forma dissolvida e é idealmente auto-adesiva. Nas modalidades mais complicadas, a matriz é composta de diversas camadas e pode incluir uma membrana de controle. Os polímeros de base, adequados para a matriz auto-adesiva, são, por exemplo, os poliacrilatos, os polissiloxanos, os poliuretanos ou os po [iisobutilenos.

Os sistemas de reservatórios são um tipo de bolsa consistindo em uma camada de apoio impermeável e inerte e uma membrana permeável ao composto activo, o composto activo estando presente em uma preparação líquida na bolsa. A membrana pode ser um filme microporoso ou uma membrana de separação não-porosa. Normalmente, a membrana é provida com uma camada adesiva que serve para aderir o sistema à peie. 0 lado que faceia a pele está também protegido neste projecto de emplastro por um filme que tem de ser removido antes do uso.

Uma vantagem dos sistemas de reservatórios é que a solubilidade de saturação do composto activo pode ser facilmente ajustada à necessidade particular pela escolha do solvente ou da mistura de solventes. Por razões termodinâmicas, é vantajoso para a liberação do composto activo na, e sobre a, pele se o composto activo estiver presente nas partes do emplastro contendo composto activo em uma concentração que não seja muito abaixo da concentração de saturação. A capacidade de captação do emplastro para a quantidade de composto activo necessário pode ser ajustada em uma faixa ampla para adaptar-se às necessidades particulares, por meio do ajuste da quantidade de solução de composto activo.

Nos emplastros de matriz, o composto activo é incluído na matriz adesiva em uma forma que seja segura de perda, e o emplastro pode ser cortado até o tamanho usando tesouras comuns. Por outro lado, é difícil, sob lados de 6 - 18 átomos de C ou ο 2,2-dimetil-4-hídroxímetil-1,3-dioxolano (Solketal®) , ou as misturas destes solventes. 0 dipropileno glicol, o 1,3butanodiol, o éter monoetílico de dietileno glicol (DGME) ou o 2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano, ou as misturas destes solventes são particularmente adequados. 0 solvente ou a mistura de solventes do sistema de microreservatórios pode conter um aditivo que aumenta a viscosidade. Os aditivos que aumentam a viscosidade ilustractivos incluem um derivado de celulose (por exemplo, a etilcelulose ou a hidroxipropilcelulose) e um poli (ácido acrílico) de alto peso molecular ou o seu sai e/ou os derivados, tais como os ésteres. A proporção das gotículas de microreservatórios na matriz é normalmente menos do que cerca de 40% em peso, mais frequentemente menos do que cerca de 35% em peso e mais frequentemente ainda entre cerca de 20 e cerca de 30% em peso.

Os polissiloxanos resistentes a aminas podem ser usados na matriz. De preferência, é usada uma mistura de um polissiloxano de adesão média e uni polissiloxano de alta adesão. Os polissiloxanos usados são sintetizados a partir de oligõmeros bifuncionais lineares e polifuncionais ramificados. A proporção de ambos os tipos de oligõmeros determina as propriedades físicas dos adesivos. Os oligõmeros mais polifuncionais resultam em um adesivo mais reticulado, com uma coesão maior e uma adesão reduzida, os oligõmeros menos polifuncionais resultam em uma adesão mais elevada e uma coesão reduzida. A versão de alta adesão utilizanos exemplos é adesiva o suficiente para aderir sobre a pele humana. A versão de média adesão é quase não aderente, de modo algum, porém é útil para compensar o efeito de amolecimento dos outros ingredientes, como, por exemplo, neste caso da capsaicina e o solvente dos microreservatórios. Para aumentar a capacidade adesiva da matriz, esta pode conter 0,5 - 5% em peso de um óleo de silicone (por exemplo, a dimeticona).

Em uma modalidade preferida de um emplastro tópico de acordo com a invenção, a matriz contém pelo menos 5% a cerca de 10% em peso de capsaicina ou análogo de capsaicina, 10 - 25% em peso de éter monoetí-lico de dietileno glicol, 0- 2% em peso de etilcelulose, 0- 5% em peso de óleo de silicone e 58 - 85% em peso de polissiloxano sensível à pressão auto-adesivo. O peso de revestimento da matriz é normalmente entre 30 e 200 glm2, preferivelmente entre 50 e 120 Os materiais adequados para a camada de apoio incluem, por exemplo, um filme de poliéster (por exemplo, 10 - 20 pm de espessura), um copolímero de etileno-acetato de vinila, e similares.

Os análogos de capsaicina adequados, para uso nos emplastros da invenção, incluem os derivados e os análogos de capsaicina de ocorrência natural e sintéticos * tais como, por exemplo, aqueles descritos na Patente US N°- 5.762.963, que é incorporada aqui por referência.

Nos sistemas de microreservatórios, uma preparação de composto activo líquido é dispersa em uma matriz adesiva na forma de pequenas goticulas ("microreservatórios"). O aspecto de um sistema de microreservatórios é similar a um sistema de matriz clássico, e um sistema de microreservatórios pode somente ser reconhecido de um sistema de matriz típico com dificuldade, visto que os pequenos microreservatórios somente podem ser reconhecidos sob o microscópio. Nas secções precedentes e nas seguintes, portanto, a parte do emplastro contendo o composto activo é também descrita por "matriz". 0 tamanho das gotículas resultantes depende das condições de agitação e das forças cisalhantes aplicadas durante a agitação. 0 tamanho é muito consistente e reproduzível usando as mesmas condições de mistura. É, entretanto, para ser observado que, ao contrário dos sistemas de matriz clássicos, nos sistemas de microreservatórios o composto activo está dissolvido principalmente nos microreservatórios (e somente até uma pequena proporção no polímero). Neste sentido, os sistemas de microreservatórios podem ser considerados um tipo misto de emplastro de matriz e emplastro de reservatório e combinam as vantagens de ambas as variantes de emplastros. Como nos sistemas de reservatórios clássicos, a solubilidade de saturação pode facilmente ser ajustada pela escolha do solvente até um valor adequado para as exigências particulares, e, como nos sistemas de matriz clássicos, o emplastro pode ser dividido em emplastros menores usando tesouras, sem perda.

Os sistemas de microreservatórios também podem incluir uma membrana de controle que controla a liberação de composto activo e excipiente. Entretanto, para a aplicação especifica no presente caso (isto é, tendo um curto tempo de aplicação no qual é desejada uma rápida liberaçao do composto activo), uma membrana de controle normalmente não está presente.

Os sistemas de microreservatórios são divulgados nas Patentes US N°-s 3.946.106, 4.053.580, 4.814.184 e 5.145.682, cada uma das quais é incorporada aqui por referência. Sistemas de microreservatórios específicos são descritos na publicação de patente internacional WO-A-01101.967, cuja divulgação é incorporada aqui por referência. Estes sistemas de reservatórios contêm, como polímero de base, polissiloxanos e solventes anfifílicos para as gotículas de microreservatórios. Foi agora descoberto que tais sistemas de microreservatórios são particular e altamente adequados, na base da boa solubilidade da capsaicina e dos análogos de capsaicina em solventes anfifílicos, tais como, por exemplo, o éter monoetílico de dietileno glicol, o 1,3-butanodiol, o dipropileno glicol e o Solketal, para uma terapia de alta concentração tópica usando estes compostos activos.

Um solvente particular e altamente adequado provou ser o éter monoetílico de dietileno glicol (DGME, também conhecido pelo nome comercial Transcutoi®) . A solubilidade da capsaicina no DGME é cerca de 50 % em peso, e são comparáveis as solubilidades dos análogos de capsaicina estruturalmente similares à capsaicina. Isto significa que, a fim de incorporar composto activo suficiente na matriz,o composto terapêutico não necessariamente tem de dissolver-se no DGME em uma concentração próxima ao limite de saturação. O resultado é que o emplastro propriamente dito não é receptivo à recristalização do composto terapêutico (por exemplo, a capsaicina), mesmo sob condições não favoráveis, tais como, por exemplo, a perda parcial do solvente ou à baixa temperatura. Na prática, uma solução aproximadamente de 20 - 35% em peso de capsaicina em DGME provou ser particular e altamente adequada. Porque a concentração de saturação da capsaicina em DGME i 50% em peso, esta solução é 40-70 % em peso da solubilidade de saturação. Neste contexto, a concentração é calculada de acordo com a seguinte fórmula:

Peso do composto terapêutico xlOO / (peso do composto terapêutico + peso do solvente)

Uma vantagem de usar o DGME é que, além do alto limite de saturação da capsaicina neste composto, o DGME actua como um intensificador da penetração. É portanto vantajoso que, após a aplicação do emplastro à pele, o DGME seja liberado juntamente com a capsaicina ou o análogo. A liberação simultânea de DGME faz com que a concentração, e assim também a atividade termodinâmica do composto terapêutico no sistema de microreservatórios, permaneça em um alto nivel, apesar da liberação. Conforme demonstram os resultados das experimentações de permeação na epiderme humana, mostrados na Tabela 2, o fluxo de composto activo a partir de tais sistemas é aproximadamente duas vezes tão alto quanto aquele a partir de uma matriz que esteja supersaturada com capsaicina cristalina. Isto é uma indicação que a concentração de composto activo no sistema de microreservatórios aumenta mesmo acima da solubilidade de saturação e o sistema até torna-se supersaturado com a capsaicina dissolvida. Por causa do curto tempo de aplicação, o composto terapêutico, entretanto, não tem nenhuma oportunidade de recristalizar-se, de modo tal que o fluxo de composto activo para a pele ou a dispersão de composto activo para a pele ê muito eficaz. 0 aumento rápido da concentração do composto activo nos reservatórios de compostos activos devido à rápida liberação de DGME após a aplicação do emplastro é a razão final porque a concentração inicial do composto activo pode ser bem abaixo da concentração de saturação, sem que o fluxo de composto activo seja adversamente afectado. A absorção de unidade da pele causa uma contribuição adicional. Por causa da capacidade de absorção extremamente baixa dos pofissiloxanos pela água, a unidade pode somente migrar para os microreservatórios. A água é um solvente muito insatisfatório para a capsaicina e a maior parte dos análogos de capsaicina. Como um resultado, a concentração de saturação do composto terapêutico nos microreservatórios é diminuída e, desse modo, a atividade termodinâmica do composto terapêutico é aumentada. A fim de que estes mecanismos possam ser eficazes, ê importante que as substâncias dissemináveis no polímero tenham um alto coeficiente de difusão. Por esta razão, os polissiloxanos como polímeros de base são preferidos a todos os outros polímeros agora em uso para os sistemas de microreservatórios.

Os polissiloxanos podem ser feitos a partir de sistemas de dois componentes sem solvente ou uma solução em solventes orgânicos. Para a produção do emplastro, são preferidos os polissiloxanos auto-adesivos, dissolvidos em solventes.

Estes existem em duas variantes fundamentalmente diferentes de polissiloxanos: o polissiloxano normal, que tem grupos silanol livres, conforme mostrado na fórmula I,

e as "variantes resistentes a aminas", que são distinguidas pelo fato de que os grupos silanol livres são derivados por grupos trimetilsilila. Tais polissilo-xanos resistentes a aminas provaram ser adequados para emplastros contendo composto terapêutico sem composto activo e/ou excipientes, ambos os quais não têm um grupo básico. Devido à ausência de grupos silanol livres, a solubilidade dos compostos activos no polímero é adicionalmente reduzida e o coeficiente de difusão é adicionalmente aumentado para muitos compostos terapêuticos devido à interacção com os grupos silanol livres polares, o que não é possível. A fórmula 1 mostra a estrutura de uma molécula de polissiloxano linear que é preparada a partir do dimetilsiloxano por policonden-sação. A reticulação tridimensional pode ser obtida pelo uso adicional de metiisiloxano.

Nos polissiloxanos adicionais de acordo com a invenção, os grupos metila podem ser completa ou parcialmente substituídos por outros radicais de alquila ou, alternativamente, radicais de fenila.

Sem a invenção estar restrita a mesma, a composição da matriz fundamental de uma modalidade de um emplastro de acordo com a invenção, contendo o composto terapêutico capsaicina, pode ser vista a partir da Tabela 1 abaixo.

Tabela l:

Composição da matriz de um sistema de microreservatórios para a terapia 10 tópica de alta dose de capsaicina 12

Componente Por cento em peso Caosaicina 8 Transcutol* (DGME) 20 Matriz de polissiloxano auto- 72 A espessura da matriz é geralmente entre cerca de 30 e cerca de 200 pm (correspondendo a um peso de revestimento de cerca de 30 a cerca de 200 giuf.!., porém também podem ser usados valores diferindo destes, dependendo das propriedades da formulação especifica. Na prática, uma espessura de matriz dentre 50 e 100 gm provou ser particular e altamente adeguada. A camada de apoio para o emplastro deve ser idealmente tão impermeável ou inerte quanto possível para o composto terapêutico e o DGME ou o solvente anfifílico selecionado. 0 poliéster satisfaz esta condição, porém outros materiais são adequados, tais como, por exemplo, os copolímeros de etileno-acetato de vinila e a poliamida. Na prática, um filme de poliéster de aproximadamente 20 gm de espessura provou ser altamente adequado. A fim de aperfeiçoar a adesão da matriz à camada de apoio, é vantajoso siliconizar o lado de contacto da camada de apoio à matriz. Os adesivos baseados em poliacrilatos não aderem a tais filmes siliconizados ou somente aderem muito insatisfatoriamente, os adesivos baseados em polis-siloxanos, entretanto, aderem muito bem por conta da similaridade química.

Como o filme protector a ser removido antes do uso, é melhor ser usado um filme de poliéster que, devido a um tratamento de superfície especifico, seja repelente aos adesivos baseados em polissiloxanos. Os filmes adequados são fornecidos por diversos fabricantes e são melhores conhecidos para a pessoa versada na técnica. A matriz de polissiloxano auto-adesiva pode ser uma mistura de adesivos tendo diferente comportamento adesivo, a fim de optimizar o comportamento adesivo do emplastro à pele. Para um aperfeiçoamento adicional do comportamento adesivo, pode adicionalmente ser adicionado um óleo de silicone de viscosidade ou peso molecular adequado em uma concentração de até cerca de 5% em peso. A invenção também relaciona-se a um processo para a produção de um emplastro tópico de acordo com a invenção, o qual compreende dissolver o composto terapêutico em um solvente anfifílico, adicionar esta solução a uma solução de um polissiloxano ou aos constituintes da matriz e dispersar com agitação, revestir a dispersão resultante sobre uma camada protectora que seja removível e remover o solvente do polissiloxano em temperatura elevada, e laminar a camada de apoio sobre a camada seca. 0 solvente para o composto terapêutico não deve se misturar, ou pode somente se misturar até uma pequena proporção, com o solvente para o adesivo. Os solventes adequados para os adesivos são, por exemplo, os éteres de petróleo ou os alcanos, tais corno o n-hexano e o n-heptano. Foi mostrado que a dispersão da solução de composto terapêutico pode ser realizada mais facilmente se a viscosidade da solução de composto terapêutico for aumentada pela adição de uni agente adequado, tal como, por exemplo, uni derivado de celulose, tal como a etilcelulose ou a hidroxipropil-celulose. A dispersão é agora revestida sobre o filme protetor removívei em uma espessura que, após a remoção do solvente do adesivo, proporciona uma camada de matriz tendo a espessura desejada. A camada seca é agora laminada com a camada de apoio e, desse modo é obtido o laminado de emplastro acabado.

Os emplastros agora podem ser vazados deste laminado no formato e no tamanho desejados e acondicionados em um sache adequado de acondicionamento primário. Um acondicionamento primário altamente adequado provou ser um laminado consistindo em papel/cola/folha de alu-míniolcola/Bárex*, conforme é descrito na Patente US N° RE37.934. 0 Barex® i um polímero vedável por calor, baseado ern copolímero de acrilonitrila modificado por borracha, que é distinguido por uma baixa capacidade de absorbilidade pelos ingredientes voláteis dos emplastros. 0 objetivo da invenção foi o desenvolvimento de um emplastro tendo um fluxo de composto terapêutico otimizado para a pele humana. Porque o sistema de microreservatórios, dentro do significado desta invenção, não tem nenhuma membrana controlando a liberação do composto terapêutico, e também a própria matriz, não pode exercer nenhum controle cinético sobre a liberação do composto terapêutico, devido ao alto coeficiente de difusão do composto terapêutico nos polissiloxanos, o*inico elemento controlando a liberação do composto terapêutico para as camadas mais profundas da pele é a pele ou a camada mais externa de pele, o estrato córneo. A optimização da composição da matriz foi, portanto, consistentemente realizada por estudos de permeação in vitro usando a pele humana e por células de difusão de Franz, conhecidas para a pessoa versada na técnica para o procedimento experimental,

Em um primeiro estudo, foi investigada a influência do DGME 20 sobre a taxa de permeação. Os resultados são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2:

Influência do DGME sobre a taxa de permeação de capsaicina através da epiderme humana"1

Quantidade acumulada ϊ d.0 [μ§.ΐ£ I Anns (2) 3h 4h Formulação 1*** (com DGME) 0,72 2/37 4/24 5,93 9/37 12/70 1/59 Formulação 2 * * 0,34 1/09 1/96 2,79 4/52 6/32 (sem DGME) ___ i__ _ (1) Epiderme, mania feminina, idade de 37 anos (2) Valores médios a partir de 3 medições individuais cada (3) 8% em peso de capsaicina e 21% em peso de DGME em matriz de polissiloxano resistente a aminas (4) Matriz supersaturada com capsaicina cristalina na formulação 2, o composto terapêutico capsaicina está abundantemente (>95% em peso) disperso na matriz, não dissolvido na forma de pequenos cristais. Isto significa que a matriz está saturada com capsaicina dissolvida e a atividade termodinâmica do composto terapêutico é máxima para uma matriz estável que não está supersaturada. A formulação 1 mostra uma taxa de permeação que é aproximadamente duas vezes tão alta.

Ignorando as pequenas quantidades de capsaicina que estão dissolvidas no polissiloxano propriamente dito, a concentração da capsaicina nas goticulas de microreservatórios na formulação l é aproximadamente 28% em peso. Isto está consideravelmente abaixo da solubilidade de saturação de 50% em peso e garante que, mesmo no caso de uma perda parcial do DGME ou em temperatura reduzida, não há nenhum perigo de recristalização na matriz. Isto significa que, antes do uso, o emplastro está fisicamente estável e atinge um estado saturado ou supersaturado maior, associado com uma taxa de permeação muito aumentada, somente após a aplicação.

Em uma segunda série, a influência da concentração de capsaicina sobre a taxa de permeação foi investigada. Os resultados são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3:

Influência da concentração de capsaicina sobre a taxa de permeação através da epiderme humana'')

Quant Anós idade P,gl< í s i 3 h acumu! :m2] 4 h .ada de Taxa de Formulação 3 4% em peso de capsaicina 0,32 0,69 O i—! 1/44 2/15 2,98 0,37 Formulação 4 6% em peso de capsaicina 0,30 0,74 1/40 1/71 2/77 3/93 σ\ o Formulação 5 8% em peso de capsaicina 0,54 1,02 1/72 2/37 3/44 4/64 0,58 (11 Epiderme, mama feminina, idade de 47 anos (21 Valores médios a partir de 3 medições individuais (3) Concentração de DGME de 21 % em peso A taxa de permeação mostra uma dependência acentuada na concentração de capsaicina, isto é a taxa de liberação do emplastro pode ser facilmente ajustada ao valor necessário para a capsaicina ou o análogo de capsaicina por meio da concentração em DGME (ou o solvente pretendido para os microreservatórios) .

Uma concentração de capsaicina de cerca de 8% em peso (por exemplo, cerca de 5% a cerca de 10% em peso, normalmente 7% a 9% em peso) em combinação com uma concentração de DGME de cerca de 15% a cerca de 25% em peso provou ser particular e altamente adequada.

Uma matriz contendo composto terapêutico, otimizada em relação ao comportamento adesivo sobre a pele e a outras propriedades físicas,tem a seguinte composição:

Tabela 4:

Composição optimizada da matriz de um sistema de microreservatórios para a terapia tópica de alta dose usando capsaicina

Componente Por cento em peso Capsaicina 8 DGME 20 Etilcelulose 0,8 Polissiloxano resistente a aminas,de alta adesão ΒΙΟ»» 4301, Dow ...CíV*':'.** 5 «'* ..........................................,,,·, 21 ............ isaiJ-oxa.no xesist&nbs a aminas?, de média asãaalfe BIO··· PDA 4101, Dow ...... ....................................... òlwo de ailiwooe Peso jfe reveocbsento

Os emplastros, dentro do significado desta invenção, contendo o composto terapêutico capsaicina, provaram ser muito eficazes em estudos clinicos apropriados.

Mesmo um tratamento por uma hora das áreas afectadas reduziu a sensação de dor significativamente, a acção durando por semanas. Os emplastros neste caso provaram ser altamente toleráveis e foram muito bem aceitos pelos pacientes. Em resumo, pode assim ser dito que os emplastros, dentro do significado desta invenção, são optimamente adequados para o tratamento da dor neuropática descrita na Patente US N2 6.248.788, usando alta concentração de capsaicina ou de análogos de cap-saicina. A invenção, portanto, também relaciona-se ao uso de um emplastro tópico de acordo com a invenção para o tratamento de dor neuropática e outras condições.

USO DO EMPLASTRO DE CAPSAICINA OU DE ANÁLOGO DE CAPSAICINA

Esta seção descreve o uso da invenção. Entretanto, será entendido que os exemplos nesta seção são proporcionados para ilustração e não limitação. A aplicação de capsaicina tem numerosos, benefícios terapêuticos, cada um dos quais pode ser efetivamente tratado usando os métodos da invenção. As condições para as quais o tratamento com capsaicina ou análogo de capsaicina pode ser indicado incluem a dor neuropática (incluindo a dor associada com neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, HIVIAIDS, lesão traumática, síndrome da dor regional complexa, neuralgia do trigêmeo, eritromelalgia e dor do membro-fantasma), a dor produzida por etiologias nociceptivas mistas e/ou mistas neuropáticas (por exemplo, câncer, osteoartrite, fibromialgia e dor nas costas inferiores), hiperalgesia Inflamatória,cistite intersticial,dermatite, prurite, prurido, psoríase, verrugas, e cefaléias. Geralmente, os emplastros contendo capsaicina ou análogo de capsaicina podem ser usados para tratar qualquer condição para a qual a administração tópica da capsaicina seja benéfica.

EXEMPLOS

Os exemplos que seguem servem para ilustrar a invenção, sem esta ter de ser restrita aos mesmos.

Exemplo 1: Produção de um emplastro contendo capsaicina 250 g de DGME são tornados inicialmente, espessos com 4,5 g de etilcelulose, com agitação. 97 g de capsaicina são então adicionados e completamente dissolvidos, com agitação. 286 g da solução de composto terapêutico acima descrita são adicionados a 1000 g de uma solução do polissiioxano, ou da mistura dos polissiloxanos em n-heptano, tendo um teor de sólidos de 70% em peso e dispersos na solução adesiva com agitação intensiva.

Subsequentemente, usando um processo de revestimento adequado, a dispersão é revestida sobre um filme protector removível e está adequada para os adesivos de polissiioxano, por exemplo, o Scotchpak 1022 da 3m, em uma espessura tal que o peso de revestimento após a remoção do n-heptano seja de 80 g/ m2. O filme seco i então laminado com a camada de apoio, por exemplo, uni filme de poliéster com 20 gm de espessura, e o emplastro acabado é vazado do laminado completo. Os emplastros vazados são então vedados em um sache de um laminado de acondicionamento primário adequado. A temperatura sob a qual o solvente do adesivo, o n-heptano, é removido deve idealmente não exceder 40 °C. Há mais DGME na mistura da massa final do que na composição final devido à perda de DGME durante o processo de secagem.

Exemplo 2: 196 g de DGME são inicialmente tornados espessos com 4 g de etilcelulose, com agitação. 30 g de nonivamida (vanililamida de ácido pelargõnico) são então adicionados e completamente dissolvidos, com agitação. A solução é então adicionada a 1000 g de uma solução do polissiloxano ou da mistura dos polissiloxanos em n-heptano, tendo um teor de sólidos de 70% em peso e dispersa na solução adesiva com agitação intensiva.

Subsequentemente, usando um processo de revestimento adequado, a dispersão é revestida sobre um filme protetor removível,por exemplo, o Scotchpak 1022 da 3M, em uma espessura tal que o peso de revestimento após a remoção do n-heptano seja 100 g/m2. O filme seco é então laminado com a camada de apoio, por exemplo um filme de poliéster com 20gm de espessura, e o emplastro acabado é vazado do laminado completo. Os emplastros vazados são então vedados em um sachê de um acondicionamento primário adequado.

Exemplo 3: 200 g de dipropileno giicoE são. tornados espessos com 2g de hidroxietilcelulose, com agitação. 60 g de capsaicina são então adicionados 5 e completamente dissolvidos, com agitação. A solução é então adicionada a 1000 g de uma solução do polissiloxano ou da mistura dos polissiioxanos em n-heptano, tendo um teor de sólidos de 70% em peso, e dispersa na solução adesiva com agitação intensiva.

Subsequentemente, usando um processo de revestimento adequado, a dispersão é revestida sobre um filme protetor removível, por exemplo, o Scotchpak* 1022 da 3M, em uma espessura tal que o peso de revestimento após a remoção do n-heptano seja 100 g/m2. O filme seco é então laminado com a camada de apoio, por exemplo um filme de poliéster com 20um de espessura, e o emplastro acabado é vazado do laminado completo. Os emplastros vazados são então vedados em um sachê de um acondicionamento primário adequado.

Exemplo 4: O mesmo procedimento como descrito no exemplo 1, porém o olvanila (óleo de vanuilamida) é usado em vez da capsaicina.

Exemplo 5; 36 g de nonivamida são dissolvidos em 164 g de Solketal, com agitação. A solução é então adicionada a 1000 g de uma solução do polissiloxano ou da mistura dos polissiioxanos em n-heptano, tendo um teor de sólidos de 70% em peso, e dispersa na solução adesiva com agitação intensiva.

Subsequentemente, usando um processo de revestimento adequado, a dispersão é revestida sobre um filme protec- tor removível, por exemplo, o Scotchpak 1022 da 3M, em uma espessura tal que o peso de revestimento após a remoção do n-heptano seja 100 glsf, O filme seco é então laminado com a camada de apoio, por exemplo um filme de poliéster com 20μτη de espessura, e o emplastro acabado é vazado do laminado completo.

Os emplastros vazados são então vedados em uni sachê de um acondicionamento primário adequado.

Lisboa, 10 de Agosto de 2007

Claims (20)

1. Emplastro tópico compreendendo uma camada de apoio impermeável ao composto terapêutico, uma matriz auto-adesiva a base de polissiloxanos contendo pelo menos 1% em peso, preferivelmente pelo menos 2% em peso, mais preferivelmente pelo menos 3% em peso, mais preferivelmente ainda pelo menos 5% em peso, do composto terapêutico, e um filme protector a ser removido antes do uso, no qual a. a matriz contém gotículas de microreservatórios liquidas compreendendo um solvente anfifilico, no qual o composto terapêutico está dissolvido, e b. a concentração do composto terapêutico nas gotículas de microreservatórios é entre 20 e 90% em peso da concentração de saturação em que o composto terapêutico é a capsaicina ou um análogo de capsaicina, ou uma mistura destes.

2. Emplastro tópico de acordo com a reivindicação 1, no qual o composto terapêutico é a capsaicina.

3. Emplastro tópico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual a concentração no composto terapêutico nas gotículas de microreservatórios é entre 40 e 70% em peso da concentração de saturação.

4. Emplastro tópico de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, no qual o solvente anfifilico é um butanodiol, tal como o 1,3-butanodiol, o dipropileno glicol, o álcool tetrahidrofurfurílico, o éter dimetílico de dietileno glicol, o éter monoetílico de dietileno glicol, o éter monobutílico de dietileno glicol, o propileno glicol, o dipropileno glicol, os ésteres de ácido carboxilico de tri-e dietileno glicol, os álcoois graxos polietoxilados de 6 - 18 átomos de C ou ο 2,2-dimetil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano, ou as misturas destes solventes.

5. Emplastro tópico de acordo com a reivindicação 4 em que o solvente é o éter rmonoetiiico de dietileno glicol.

6. Emplastro tópico de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, no qual as goticulas de microreservatórios compreendem um aditivo que aumenta a viscosidade e que é dissolvido no solvente

7. Emplastro tópico de acordo com a reivindicação 6, no qual o aditivo que aumenta a viscosidade é um derivado de celulose ou um ácido poli acrílico de alto peso molecular.

8. Emplastro tópico de acordo com a reivindicação 7, no qual o aditivo que aumenta a viscosidade é a etilcelulose ou a hidropropilcelulose.

9. Emplastro tópico de acordo com uma das reivindicações 1 a 8 no qual a proporção das goticulas de microreservatórios na matriz é menos do que 40% em peso, preferivelmente menos do que 35% em peso, em particular entre 20 e 30% em peso.

10. Emplastro tópico de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, na qual a matriz auto-adesiva compreende um polissiloxano resistente a aminas.

11. Emplastro tópico de acordo com a reivindicação 10, no qual a matriz auto-adesiva compreende uma mistura de um polissiloxano de adesão média e um polissiloxano de alta adesão.

12. Emplastro tópico de acordo com a reivindicação 10, em que a matriz contém de cerca de 0,5 a cerca de 5% em peso de um óleo de silicone.

13. Emplastro tópico de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, no qual a matriz compreende 5-10% em peso de capsaicina ou um análogo de capsaicina, 10-25% em peso de éter monoetilico de dietileno glicol, 0-2% em peso de etilcelulose, 0-5% em peso de óleo de silicone, e 58 - 85% em peso de polissiloxano auto-adesivo e o peso de revestimento da matriz é entre 3 0 e 200 g/m2, preferivelmente entre 5 0 e 120 g/m2.

14. Emplastro tópico de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, no qual a matriz consiste essencialmente em 5-10% em peso de capsaicina ou um análogo de capsaicina, 10-25% em peso de éter monoetilico de dietileno glicol, 0-2% em peso de etilcelulose, 0-5% em peso de óleo de silicone, e 58-85% em peso de polissiloxano auto-adesivo e o peso de revestimento da matriz é entre 30 e 200g/m2, preferivelmente entre 50 e 120 g/m2 .

15. Emplastro tópico de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, no qual a camada de apoio consiste em um filme de poliéster com 10 - 20 pm de espessura.

16. Emplastro tópico de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, no qual a camada de apoio consiste em um copolímero de etileno-acetato de vinila.

17. Uso de um emplastro tópico como definido em uma das reivindicações 1 a 16 para o tratamento de dor neuropática.

18. Emplastro tópico de acordo com uma das reivindicações 1 a 16 para uso no tratamento de dor neuropática.

19. Método para o tratamento de dor neuropática, no qual é aplicado um emplastro tópico como definido em uma das reivindicações 1 a 16 contendo uma quantidade de capsaicina ou análogo de capsaicina efectiva para este uso.

20.Método para a produção de um emplastro tópico como definido em uma das reivindicações 1 a 16 e 18, o qual compreende dissolver o composto terapêutico em um solvente anfifilico, adicionar esta solução a uma solução de um polissiloxano, ou aos constituintes da matriz e dispersar, revestir a dispersão resultante sobre uma camada protectora que seja removível novamente e remover o solvente do polissiloxano, e laminar a camada de apoio sobre a camada de magtriz seca. Lisboa, 10 de Agosto de 2007