ES2221153T3 - Sistema de escayola transdermica o topica con una matriz de poliacrilato con propiedades fisicas mejoradas. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN SISTEMA DE EMPLASTES TRANSDERMICOS O TOPICOS CON UNA CAPA DE SOPORTE, UNA MATRIZ AUTOADHESIVA QUE CONTIENE UN INGREDIENTE ACTIVO Y QUE CUENTA, COMO POLIMERO BASE, UN POLIACRILATO RETICULABLE, Y UNA CAPA PROTECTORA RETIRABLE. EL CITADO SISTEMA DE EMPLASTE SE CARACTERIZA PORQUE LA MATRIZ TIENE AL MENOS DOS CAPAS Y PORQUE EL GRADO DE RETICULACION DE LA CAPA ORIENTADA HACIA LA PIEL SE AJUSTA DE MANERA QUE SEA SUFICIENTE PARA ADHERIRSE A LA PIEL, PERO MENOR QUE EL GRADO DE RETICULACION DE LA CAPA O CAPAS SITUADAS POR ENCIMA DE LA MISMA.

Description

Sistema de escayola transdérmica o tópica con una matriz de poliacrilato con propiedades físicas mejoradas.

La invención se refiere a un sistema de parches transdérmico o tópico con una capa trasera, una matriz autoadhesiva y que contiene principio activo basada en poliacrilato reticulable como polímero base y una hoja protectora que puede volver a retirarse.

Los sistemas terapéuticos transdérmicos (STT), a causa de las ventajas especiales de esta forma de administración para determinados principios activos, han conquistado su lugar permanente en el tratamiento de algunas enfermedades. Los parches que se pueden encontrar en el mercado se diferencian entre sí en lo referente a su construcción técnica, los principios activos empleados, coadyuvantes y polímeros.

En lo referente a la construcción técnica, esencialmente hay dos sistemas de parches que dominan actualmente el mercado. Estos son los llamados sistemas depósito y los llamados sistemas matriz.

Los sistemas depósito constan típicamente de una bolsa que está llena con una preparación líquida del principio activo. Uno de los lados de la bolsa consta además de una membrana permeable al menos para el principio activo y normalmente se provee además con un adhesivo adecuado.

En los sistemas matriz, el principio activo se incorpora en una formulación polimérica (matriz), que preferiblemente también es autoadhesiva. Por eso, los sistemas matriz se componen en el caso más sencillo de una hoja flexible o tejido textil, que forman la capa trasera del parche, una o varias capas de matriz que contienen el principio activo, preferiblemente autoadhesivas y una capa protectora que se retira antes del uso.

Los sistemas matriz representan en cierto modo la segunda generación de sistemas transdérmicos y se pretenden preferiblemente para nuevos desarrollos. Frente a los sistemas depósito, éstos ofrecen la ventaja de un mayor confort de uso y una mayor seguridad inherente, ya que no se tiene que temer una descarga de la dosis por un derrame del depósito. Tales sistemas matriz se usan también como los llamados sistemas tópicos, en los que el principio activo desarrolla su efecto preferiblemente en el lugar de aplicación y no se pretende la disponibilidad sistémica.

Así, la clase de polímeros preferible para la formulación de la matriz son adhesivos de poliacrilato, ya que disponen de una buena capacidad de adhesión sobre la piel, son hipoalergénicos y están disponibles en una realización variada con diferentes propiedades referentes a sus propiedades físicas y químicas.

El desarrollo de sistemas matriz autoadhesivos se complica debido a que en el adhesivo se tienen que incorporar tanto el principio activo como todos los coadyuvantes habituales, como por ejemplo, mejoradores de permeación, y con ello empeoran con frecuencia las propiedades del adhesivo. Es víctima de esto especialmente la cohesión del adhesivo, lo que se manifiesta entonces durante su almacenamiento en el llamado flujo frío o bien en que al eliminar el parche de la piel quedan restos de adhesivo en el lugar de aplicación.

Así, por flujo frío se entiende que en el almacenamiento la matriz de adhesivo entre la capa trasera y la capa protectora empieza a fluir como un fluido muy viscoso y finalmente el adhesivo ya no se pega completamente a la capa trasera. De esta manera, por ejemplo, el parche se puede pegar con el envase del envoltorio primario, que usualmente consta de una bolsa de laminado de material de empaquetado termo-sellado y, de este modo, se vuelven inservibles.

Estos problemas se vuelven especialmente evidentes cuando la concentración en principios activos y/o coadyuvantes plastificantes disueltos en el adhesivo asciende a más del 10 por ciento en peso y el peso del recubrimiento total de la matriz supera 50 g/m^{2}.

Como medio para suprimir este flujo frío en los adhesivos de policrilato, en la solicitud de patente WO 86/00814 se prevé una reticulación del polímero de manera que mediante la reticulación se compensa el efecto plastificante del contenido. Así, realmente se tiene que tener en cuenta que para una reticulación demasiado fuerte la viscosidad del parche disminuye tan fuertemente que la adhesión sobre la piel se vuelve insuficiente.

Por consiguiente, la fabricación de un parche que se adhiera bien con un flujo frío aceptable sigue siendo problemática.

Lo mismo sirve para la solución recomendada en la patente DE 40 20 144, de añadir a la matriz un polímero no adhesivo formador de película.

El documento WO-A-98 25591 describe un sistema de parches con una capa trasera, una matriz autoadhesiva con dos capas y una hoja protectora. En el documento WO-A-98 25591 la concentración del reticulante en la capa de matriz encarada a la piel es menor que la concentración del reticulante en la capa de matriz que se encuentra encima.

La solución al problema de mejorar la cohesión de la matriz sin reducir la fuerza de adhesión sobre la piel se encontró sorprendentemente en la construcción de la matriz al menos a partir de dos capas, que presentan especialmente la misma composición polimérica y la misma concentración en componentes disueltos, poseyendo la(s) capa(s) alejada(s) de la piel un grado de reticulación suficiente para evitar el flujo frío y presentando la capa encarada a la piel un grado de reticulación que garantice una adhesión suficiente a la piel.

Por consiguiente, el sistema de parches según la invención es del tipo mencionado al principio, caracterizado esencialmente por una matriz al menos de dos capas con un grado de reticulación de la capa encarada a la piel que se ajusta a una adhesión suficiente a la propia piel y que es menor que el grado de reticulación de la capa y/o capas que se encuentran por encima.

Así, el peso del recubrimiento de la capa en contacto con la piel se encuentra preferiblemente entre 10-30 g/m^{2}. Para un grosor tal el flujo frío de la capa es insignificantemente pequeño, mientras el grado de reticulación produce una excelente adhesión a la piel.

Otras particularidades de la invención resultan de las reivindicaciones y de la siguiente descripción.

La reticulación de las capas de la matriz en diferente proporción se puede realizar de forma conocida, como por ejemplo, mediante la adición de quelatos metálicos, como por ejemplo, acetilacetonato de aluminio o acetilacetonato de titanio, mediante reticulación química con reactivos que reaccionan, como por ejemplo, melamina, mediante reticulación por irradiación de electrones, irradiación con luz UV mediante adhesivos con grupos funcionales apropiados correspondientemente para ello.

Se obtiene una utilidad especial según la invención a partir del descubrimiento que dos parámetros importantes y decisivos para el rendimiento del STT prácticamente no están influidos por el grado de reticulación. Estos son

a)

la solubilidad de saturación de todas las sustancia de bajo peso molecular y con ello también del principio activo y

b)

el coeficiente de difusión de las sustancias de bajo peso molecular,

por lo que la puesta a punto concreta de un sistema de parches especial experimenta una mejora considerable.

Por lo tanto, no influye la solubilidad de saturación y con ella la actividad termodinámica del principio activo para la concentración dada, ya que en general sólo una muy pequeña parte de los grupos funcionales y necesarios para la reticulación del polímero toma parte en la reacción de reticulación. Así se mantiene continuamente la contribución de los grupos funcionales a la polaridad del polímero y con ello también a su capacidad de disolución. El grado de reticulación sigue continuamente sin influir al coeficiente de difusión de compuestos de bajo peso molecular, ya que para la difusión sólo es importante la micro-viscosidad del polímero directamente en los alrededores del compuesto que difunde. Sin embargo, esta micro-viscosidad limitada por la gran longitud de las moléculas de polímero, casi no está influida por todos los grados de reticulación necesarios en la práctica.

Además, se ha encontrado una formulación de matriz, basada en un poliacrilato auto-adhesivo apto para la reticulación, que permite aportar a través de la piel una cantidad de principio activo suficiente para la aplicación práctica, entonces se puede prever sin más una construcción de esta matriz según la invención a partir de varias capas con diferentes grados de reticulación mediante la optimización del grosor, la cohesión y la fuerza de adhesión, sin influir con ello en el rendimiento de permeación del sistema.

Esto representa una simplificación significativa para el desarrollo de los sistemas matriz. Es una simplificación, ya que los problemas con la fuerza de adhesión y la cohesión a menudo sólo se vuelven evidentes cuando ya se han realizado los primeros ensayos clínicos y estudios de estabilidad. En este estadio, un cambio necesario en la formulación de la matriz referente a su composición significaba hasta ahora que se cuestionaran los resultados de estos ensayos clínicos y de los estudios de estabilidad. Una optimización de la matriz en el sentido de esta invención significa que los resultados de los ensayos clínicos se podrían aceptar completamente y no se tendrían que esperar riesgos de estabilidad adicionales. Esto se explica teniendo en cuenta la comparación de los datos indicados más abajo en la tabla de la permeación de un parche según la invención con matriz de dos capas y un parche convencional.

Siguen ejemplos para explicar la invención.

Ejemplo 1 Parche con escopolamina como principio activo

Se añaden 12,5 g de alcohol oleico y 12,5 g de escopolamina a 100 g de una disolución de adhesivo de poliacrilato (Durotak 326-1753) con un contenido en sólido del 50% y la disolución se homogeneiza mediante agitación.

A 80 g de esta disolución se le añaden 13,6 g de una disolución al 4 por ciento de acetilacetonato de aluminio en acetato de etilo y la disolución se homogeneiza mediante agitación.

La disolución resultante es la masa de adhesivo A.

A 20 g de la disolución de adhesivo que contiene el principio activo se le añaden 0,85 g de una disolución al 4 por ciento de acetilacetonato de aluminio en acetato de etilo y la disolución también se homogeneiza mediante agitación.

La disolución resultante es la masa de adhesivo B con menor concentración de quelato metálico.

La masa de adhesivo A se extiende mediante una rasqueta sobre una hoja de poliéster siliconado, en un grosor que tras eliminar el disolvente tiene como resultado un peso de recubrimiento de 80 g/m^{2}. La masa seca se contraencola con una hoja de poliéster de 25 \mum de grosor.

La masa de adhesivo B se extiende mediante una rasqueta sobre una hoja de poliéster siliconado, en un grosor que tras eliminar el disolvente tiene como resultado un peso de recubrimiento de 20 g/m^{2}.

La masa seca se contraencola con la película seca arriba descrita, después de haber eliminado la hoja siliconada.

Ahora se pueden laminar los parches acabados a partir de las dos capas de matriz reticuladas de forma distinta, fabricadas así a partir de la hoja de poliéster de 25 \mum de grosor, y un laminado de cuatro capas compuesto de una hoja de poliéster siliconada.

El parche así fabricado se sometió a un estudio de permeación mediante el uso de una membrana de silicona de 0,127 mm de grosor como membrana modelo para piel humana, para mostrar que un sistema matriz de dos capas con diferente grado de reticulación en el sentido de esta invención no se diferencia prácticamente de un sistema matriz convencional de una capa (sólo a partir de masa de adhesivo A con grosor de 100 g/m^{2}) en lo referente a la velocidad de permeación del principio activo incorporado.

Se selecciona membrana artificial en lugar de piel porque la variabilidad de los preparados de piel natural hace difícil mostrar pequeñas diferencias entre diferentes formulaciones de parches. Si no, se realizaría el ensayo con las células de difusión de Franz conocidas por el especialista y descritas en la bibliografía. Los resultados de estos ensayos se describen el la siguiente tabla.

La cantidad de principio activo incorporado y la concentración de principio activo fueron iguales para ambos sistemas. Sin embargo, para el sistema de dos capas según la invención mejora significativamente la fuerza de adhesión y con ello la fuerza de adhesión a la piel.

1

Ejemplo 2 Parche con ketoprofeno como principio activo

Se añaden 6 g de ácido oleico y 15 g de ácido tiaprofénico a 100 g de una disolución de adhesivo de poliacrilato (Durotak 326-1051) con un contenido en sólido del 50% y la disolución se agita mecánicamente hasta que se disuelve todo el ácido tiaprofénico.

A 80 g de esta disolución se le añaden 15 g de una disolución al 4 por ciento de acetilacetonato de aluminio en acetato de etilo y la disolución se homogeneiza mediante agitación.

La disolución resultante es la masa de adhesivo A.

A 20 g de la disolución de adhesivo que contiene el principio activo se le añaden 2 g de una disolución al 4 por ciento de acetilacetonato de aluminio en acetato de etilo y la disolución también se homogeneiza mediante agitación.

La disolución resultante es la masa de adhesivo B.

La masa de adhesivo A se extiende mediante una rasqueta sobre una hoja de poliéster siliconado, en un grosor que tras eliminar el disolvente tiene como resultado un peso de recubrimiento de 100 g/m^{2}. La masa seca se contraencola con un tejido elástico transversalmente de viscosa.

La masa de adhesivo B se extiende mediante una rasqueta sobre una hoja de poliéster siliconado, en un grosor que tras eliminar el disolvente tiene como resultado un peso de recubrimiento de 25 g/m^{2}.

La masa seca se contraencola con la película seca arriba descrita, después de eliminar la hoja siliconada.

Ahora se pueden laminar los parches acabados a partir de las dos capas de matriz reticuladas de forma distinta, fabricadas así a partir del tejido de viscosa, y un laminado de cuatro capas compuesto de una hoja de poliéster siliconada.

Claims (7)

1. Sistema de parches transdérmico o tópico con una capa trasera, una matriz auto-adhesiva y que contiene principio activo basada en poliacrilato reticulable como polímero base y una hoja protectora que puede volver a retirarse, caracterizado por una matriz de al menos dos capas, en el que la capa de matriz encarada a la piel

a)

presenta un grado de reticulación menor que el grado de reticulación de la capa matriz que se encuentra encima y

b)

garantiza una adhesión a la piel

2. Sistema de parches según la reivindicación 1, caracterizado por un grosor de capa de la capa correspondiente en contacto con la piel de 10-30 g/m^{2}.

3. Sistema de parches según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por una reticulación mediante las correspondientes cantidades de quelato metálico en polímeros de acrilato que contienen grupos hidroxilo y/o carbonilo.

4. Sistema de parches según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por una reticulación mediante un compuesto de acetilacetonato de titanio o acetilacetonato de aluminio.

5. Sistema de parches según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por una reticulación mediante la acción de un chorro de electrones o irradiación UV.

6. Sistema de parches según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las capas matriz individuales presentan la misma composición polimérica y la misma concentración en componentes disueltos.

7. Sistema de parches según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por un peso de recubrimiento total de la matriz de al menos 50 g/m^{2}.