CN101541315A - 抗真菌病用贴剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于预防和/或治疗真菌病的指趾甲和/或皮肤用贴剂，所述贴剂不加入防止药剂析出晶体的溶解剂和促进药剂向指趾甲和/或皮肤渗透的渗透促进剂，可长时间高浓度地保持指趾甲和/或皮肤角质层中药物浓度，即使长时间贴付也具有优异的附着性，且皮肤刺激性低。一种用于预防或治疗真菌病的指趾甲和/或皮肤用贴剂，所述贴剂在丙烯酸系类粘着剂层或硅酮系粘着剂层中以溶解状态含有辛醇/水分配系数logKo/w值为4以上的抗真菌剂。

Description

抗真菌病用贴剂
技术领域
本发明涉及一种用于预防和/或治疗指趾甲和/或皮肤中的真菌感染病(以下称为真菌病)的经皮吸收型贴剂。更加具体而言涉及一种药物对指趾甲和角质层的浸透性良好且治疗效果高的经皮吸收型贴剂。
背景技术
在多数日本人感染的真菌病中，作为代表可列举白癣、皮肤念珠菌病、癜痛，但其中最多的为白癣，4个日本人中就有1个人感染白癣。并且据说，8人中1人一旦患上就会并发很难治愈的甲癣，到60岁以上2人中就有1人为白癣病患者。
近年，由于抗真菌药有非常显著的进步，作为真菌病中最主要的疾患即白癣病的治疗成绩显著提高。但是，尽管药物自身活性较高，在以软膏和乳膏或液剂等外用剂的剂型给予药物的情况下，经常被指出发挥药效需要长时间，药物难于到达患部，1天中多次给药实际上难于遵守等实际治疗上的问题。另外，一般认为皮肤科领域的真菌病的治疗有必要长期间耐心地进行，特别是对于甲板和甲床的局部真菌病即甲癣，由于上述那样的理由，一般认为目前难于治愈。
作为甲癣的治疗方法，现在采用通过长期口服给药的治疗，但口服抗真菌药存在着肝功能障碍、其他由于长期口服给药导致的副作用较多等问题。另外，已知糖尿病患者中的甲癣的患病率较高，已在诊断·治疗糖尿病时，多种治疗药进行给药的可能性高，经常难于口服给与用于治疗甲癣病的抗真菌药。
另一方面，通过经皮吸收型贴剂进行的治疗方法，在消除前述的外用剂治疗、口服剂治疗的问题之外，还因为药效长时间持续可减少给药次数。特别是，因为给药仅需“贴”非常简便，还可举出提高依从性、给药开始和中断容易等优点。另外，以口服给药不能不考虑由于进餐导致的药物在血中的浓度变化，而经皮吸收给药不受进餐的影响，还具有能放心给药的优点。
由于相关的原因，对随高龄化发病率增大的白癣病、尤其是甲癣病患者而言，经皮吸收型贴剂作为兼备便利性、安全性及有效性的有用的药物给与法受到期待。
由于真菌主要侵入到皮肤角质层而繁殖，作为使抗真菌药对白癣等真菌病发挥优良药效的条件，除了药物自身具有强的抗真菌活性之外，有必要在感染部位表皮角质层及指趾甲中长时间保持较高水平的药物浓度。近年来，为达到更可靠的治疗效果，人们期待开发一种在患部可长时间持续地给与药物的经皮吸收型贴剂。
但是，由于抗真菌药大部分为水溶性，极难溶于贴剂的基剂，所以即使将抗真菌药配合到贴剂中，也经常在贴剂表面析出抗真菌药的晶体。并且，由于析出抗真菌药晶体，降低了从贴剂释出的抗真菌药，同时还降低了与指趾甲和/或皮肤的粘着力，因而降低了向指趾甲和/或皮肤的抗真菌药的转移，难于使药物被持续有效地吸收。另一方面，由于指趾甲比角质层厚100～200倍，所以必须在贴剂中含有充足量的药剂。因为这些理由，以往几乎没有贴剂能使有效成分抗真菌药以足够的浓度到达目标部位，甲癣病的局部疗法迄今为止普遍地无效。
因此，需要一种治疗包含甲癣病在内的真菌病的治疗法，该方法能较高地维持指趾甲及皮肤的抗真菌药的局部组织浓度、并且能向甲床局部给与有效量的药剂。
为了解决上述问题，作为改善了盐酸特比萘芬等各种抗真菌药相对于基剂的溶解性的经皮吸收型贴剂，开发了添加了防止药剂析出晶体的溶解剂的经皮吸收型贴剂(专利文献1)，作为改善了盐酸特比萘芬等各种抗真菌药向指趾甲的渗透吸收的经皮吸收型贴剂，开发了含渗透促进剂的贴剂(专利文献2，3)。
关于含渗透促进剂的贴剂，由于脂肪族醇、脂肪酸等作为渗透促进剂使用的物质通过渗透到皮肤来发挥其效果，所以常常导致皮肤刺激(非专利文献1，2)，因而希望设计一种不使用渗透促进剂的制剂。但是，大部分药物自身缺乏皮肤渗透性，经常必须配合渗透促进剂。并且，尽管配合了渗透促进剂，提高了向指趾甲的药物转移性，却不能满足向甲床侧的药剂转移。
另一方面，前述使用溶解剂的制剂，因其主要目标在于与皮肤的贴付，不是作为以治疗和/或预防甲癣为目的、可在指趾甲上贴付的制剂被开发的，所以也未解决上述问题。
另外，通过局部给药进行的甲癣病的治疗具有下述缺点：药物到厚硬角蛋白层即甲板的渗透受到阻碍，药剂难以向甲床转移；另外，由于配合了溶解剂、渗透促进剂等添加剂，难于控制与指趾甲和/或皮肤的粘着力；还有皮肤刺激性的缺点。另外，由于这些添加剂为液状或油状，在贴剂的保存温度急剧变化、长时间保存下，还有添加剂从粘着剂渗出、粘着特性易变化等缺点。另外，随添加量不同，在制剂剥离时有时还发生“糊状残留”的现象。
专利文献1：日本特开2002-363070
专利文献2：日本特表2003-525641
专利文献3：日本特表2005-501885
非专利文献1：Tanojo H.et al.：In vitro human barriermodulation by topical application of fatty acids，Skin pharmacolappl skin physiol.11(2)，1998
非专利文献2：kanikkannan N.et al.：Skin permeationenhancement effect and skin irritation of saturated fatty alcohols.6，2002
发明内容
发明要解决的课题
因为上述理由，需要提供一种用于预防及治疗指趾甲和/或皮肤中的真菌病的贴剂，所述贴剂在长时间高浓度地保持指趾甲和/或皮肤角质层中药物浓度，并且可在全身暴露的最小的目标部位局部给与有效量的药物，即使长时间贴付也具有优越的附着性，且皮肤刺激性低。
用于解决课题的方法
本发明人等为解决上述课题专心研讨，结果发现，在以预防及治疗指趾甲和/或皮肤中的真菌病为目的的贴剂中，通过使用丙烯酸系粘着剂或硅酮系粘着剂作为基剂，将表示辛醇/水分配系数的logKo/w值为4以上的抗真菌药作为有效成分配合到基剂中，尤其不需加入防止药剂的晶体析出的溶解剂和促进药剂向指趾甲和/或皮肤渗透的渗透促进剂，就可以得到一种贴剂，该贴剂可长时间高浓度地保持指趾甲和/或皮肤角质层中的药物浓度，即使长时间贴付也具有优越的附着性，且皮肤刺激性低，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及一种用于预防或治疗真菌病的指趾甲和/或皮肤用贴剂，所述贴剂在丙烯酸系粘着剂层或硅酮系粘着剂层中以溶解状态含有辛醇/水分配系数logKo/w值为4以上的抗真菌剂。
发明效果
本发明的用于预防或治疗真菌病的指趾甲和/或皮肤用贴剂，通过使用丙烯酸系粘着剂或硅酮系粘着剂作为基剂，并以表示辛醇/水分配系数的logKo/w值为4以上的抗真菌药作为有效成分，从而抗真菌药以高浓度溶解在丙烯酸系粘着剂或硅酮系粘着剂中。因而，贴剂中并不一定需要加入防止药剂析出晶体的溶解剂和促进药剂向指趾甲和/或皮肤渗透的渗透促进剂，容易控制贴剂的粘着力，可长时间保持贴剂对指趾甲和/或皮肤的贴付。另外，因能防止在贴剂的保存温度急剧变化、长时间保存导致的溶解剂和渗透促进剂从粘着剂渗出和特性变化等，所以可提供稳定的贴剂。
这样，本发明的指趾甲和/或皮肤用贴剂，通过将表示辛醇/水分配系数的logKo/w值为4以上的抗真菌剂作为有效成分以溶解状态高浓度地含在丙烯酸系粘着剂层或硅酮系粘着剂层中，可对指趾甲和/或皮肤转移高浓度的抗真菌药，因此解决了抗真菌剂向甲床的渗透率低下这样的指甲真菌病外用剂的问题，获得了尤其对甲真菌病等真菌病的极高的效果。
因此，本发明的贴剂对指趾甲和皮肤的真菌病的治疗能发挥充分的效果，在脚癣、顽癣等表面性真菌病等的治疗中尤其有用。
附图说明
图1为示出游离体的化特比萘芬(terbinafine)的累积指甲渗透量的图。
具体实施方式
本发明的用于预防或治疗真菌病的指趾甲和/或皮肤用贴剂，如后面详细说明所示，是在丙烯酸系粘着剂层或硅酮系粘着剂层中以溶解状态含有辛醇/水分配系数logKo/w值为4以上的抗真菌剂的贴剂。
本发明的logKo/w以下面的方式求得。首先，在32℃将药剂溶解在适量的辛醇(或水)中，再加入与其等量的水(或辛醇)，充分混合后，分离为两层，以HPLC法测定各层中的药物浓度，以下式求得。
logKo/w＝log(辛醇层中的药剂浓度/水层中的药剂浓度)
另外，在本发明的贴剂中，“溶解状态”是指在25℃的条件下，以目视观察粘着剂层时，未观察到抗真菌剂的晶体及粉末，粘着剂层为透明状态。
在本发明的贴剂中，含有抗真菌剂的丙烯酸系粘着剂层或硅酮系粘着剂层可形成于支持体或剥离衬垫(release liner)上。虽然该丙烯酸系粘着剂层或硅酮系粘着剂层的厚度可根据需要适当决定，但具体而言可为10～200μm，优选为20～100μm。
抗真菌剂
在本发明的贴剂中配合的抗真菌药的表示辛醇/水分配系数的logko/w值为4以上。该分配系数logko/w是可以通过上述式计算出的、表示药剂的脂溶性的值。本发明的贴剂通过将logko/w值为4以上的抗真菌药配合在丙烯酸系粘着剂层或硅酮系粘着剂层中，不但以溶解状态高浓度地将抗真菌药稳定地保持在该粘着剂层中，而且可以使抗真菌药高浓度地向指趾甲、皮肤转移。
作为该分配系数logko/w值为4以上的抗真菌药，具体地可列举游离体化的特比萘芬。通过前述logko/w的计算方法算出的游离体化的特比萘芬的logko/w值为5.8。
另外，虽然特比萘芬的酸加成盐(例如盐酸盐、富马酸氢盐、萘-1，5-二磺酸盐)的logko/w值大约为1，但这样的酸加成盐，通过与碱一同配合到贴剂中，转化成logko/w值为4以上的游离体化的特比萘芬，由此可以配合于本发明的贴剂中。作为此时可使用的碱，可使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐、氨、二烷基胺、三烷基胺、三(羟甲基)氨基甲烷、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺等。
当特比萘芬的酸加成盐用上述的碱进行游离体化时，以特比萘芬的酸加成盐为1，碱相对于特比萘芬的酸加成盐的使用量为0.01(重量比)以上即可，优选为0.01～1的比例的量(重量比)，可根据特比萘芬的酸加成盐及碱的种类适当决定。具体而言，通过将特比萘芬的酸加成盐混合到丙烯酸系粘着剂或硅酮系粘着剂中，再以相对特比萘芬的酸加成盐1为0.01～1的比例(重量比)加入上述碱，可进行游离体化。此时，碱可以以晶体或粉末状态添加到粘着剂液中，或者将晶体或粉末溶解或分散于适当的有机溶剂中后再添加到粘着剂液中，并无特别限制。
丙烯酸系粘着剂层或硅酮系粘着剂层
在本发明的粘着剂层中配合了作为粘着剂成分的丙烯酸系粘着剂或硅酮系粘着剂。
在本发明的指趾甲和/或皮肤用贴剂中，虽然可使用通常用于指趾甲和/或皮肤用贴剂的任意的丙烯酸系粘着剂，但丙烯酸系粘着剂优选以含有烷基的碳原子数为4至12的(甲基)丙烯酸烷基酯作为必须的单体成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物作为基础。作为这种(甲基)丙烯酸烷基酯单体成分，可列举丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异壬酯、丙烯酸正癸酯、丙烯酸异癸酯、以及作为甲基丙烯酸酯的甲基丙烯酸正癸酯、甲基丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸月桂酯等。
在该(甲基)丙烯酸烷基酯单体成分中，尤其优选为丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异壬酯以及甲基丙烯酸月桂酯。
在所涉及的(甲基)丙烯酸酯共聚物中，除了作为单体成分的上述(甲基)丙烯酸烷基酯之外，作为其他的单体成分，例如可良好的进行配合具有官能团的乙烯基单体。作为具体的例子可列举丙烯酸-2-羟基乙酯、丙烯酸-3-羟基丙酯以及丙烯酸-4-羟基丁酯等具有羟基的单体；丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、马来酸酐、衣康酸及马来酸单丁酯等具有羧基的单体；丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、二乙基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺及N-羟甲基丙烯酰胺等具有氨基的单体；以及丙烯酸缩水甘油酯及甲基丙烯酸缩水甘油酯等具有环氧基的单体等。
这些具有官能团的乙烯基单体，可分别单独地、或2种以上组合地进行使用。
该(甲基)丙烯酸酯共聚物的上述其他的单体成分，例如具有官能团的乙烯基单体的共聚合比例，相对于共聚物全体，优选为20质量％以下，更优选为10质量％以下。
该(甲基)丙烯酸酯共聚物中除上述其他的单体成分之外，可配合其他还可能含有的单体成分。作为所涉及的成分，可列举醋酸乙烯酯等乙烯酯，丙烯腈及甲基丙烯腈等不饱和腈，以及苯乙烯等乙烯基芳香族化合物等。其他还可能含有的单体成分可分别单独地、或2种以上组合地进行使用。所述其他还可能含有的单体成分的共聚合比例，相对于共聚物全体，优选为30质量％以下，更优选为20质量％以下。
相对于(甲基)丙烯酸酯共聚物全体，所述(甲基)丙烯酸烷基酯单体成分的比例为60～100质量％，尤其优选含相对于(甲基)丙烯酸酯共聚物全体的70～100质量％(甲基)丙烯酸烷基酯单体成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物。
作为(甲基)丙烯酸酯共聚物，具体而言，优选为丙烯酸2-乙基己酯及丙烯酸的共聚物，优选配合比为85∶15～99∶1(质量比)。
本发明涉及的(甲基)丙烯酸酯共聚物一般可通过自由基聚合进行合成。作为聚合方法，可举出溶液聚合法、乳液聚合法或本体聚合法等，但因为可获得良好的粘着特性，优选为溶液聚合法。
聚合反应中，以相对于全部单体成分质量的0.1～1质量％左右的比例加入自由基聚合引发剂，在氮气流下、40至90℃左右的温度下，搅拌数小时至数十小时，进行聚合。另外，作为此处使用的聚合引发剂，可列举过氧化苯甲酰及过氧化月桂酰等有机过氧化物，偶氮二异丁腈等偶氮类引发剂。
在本发明的指趾甲和/或皮肤用贴剂中，可使用指趾甲和/或皮肤用贴剂中通常使用的任意的硅酮系粘着剂。例如，可使用日本特开2006-213650号公报记载的硅酮系粘着剂。作为本发明所涉及的硅酮系粘着剂，可列举硅橡胶和硅树脂的混合物或部分缩合物。作为硅橡胶，可列举在两末端上具有硅醇基这样的硅官能团的高分子量的直链状聚二有机硅氧烷，作为硅树脂可列举含有1官能性硅氧烷单元和4官能性硅氧烷单元，且分子中具有硅醇基或甲氧基这样的硅官能团的分支状或网状结构的聚有机硅氧烷。更具体而言，作为这种硅橡胶，可列举聚二甲基硅氧烷的长链状共聚物，作为硅树脂，可列举MQ树脂(由M单元((CH3)3SiO1/2)和Q单元(SiO2)形成的三维结构的硅树脂)。
构成硅酮系粘着剂的硅橡胶/硅树脂的构成比虽无特别限定，但优选为30∶70～60∶40，更优选为35∶65～45∶55(质量比)。作为本发明中特别优选的硅橡胶/硅树脂的构成比，可列举40/60(w/w)(BIO-PSA4501，Dow Corning公司)，45/55(w/w)(BIO-PSA4601，Dow Corning公司)等。
硅酮系粘着剂是由于分子中存在的硅官能团而具有压敏粘合性的粘着剂。作为与硅原子结合的有机基团，可列举甲基、乙基、乙烯基、苯基等各种1价的烃基，通过选择取代基的种类可对粘着性进行调节。硅酮系粘着剂由于作为其主要成分的聚有机硅氧烷的分子间距离大，富有通气性及透湿性。
抗真菌剂相对于丙烯酸系粘着剂层或硅酮系粘着剂层的配 合比例
丙烯酸系粘着剂层或硅酮系粘着剂层中的抗真菌剂的配合比例，以制剂中可以以溶解状态含有抗真菌剂的量作为上限，可根据抗真菌剂的种类适当决定。当将游离体化的特比萘芬作为抗真菌剂配合在丙烯酸系粘着剂层中时，游离体化的特比萘芬相对于丙烯酸系粘着剂层全体，以总质量为基准，优选配合35质量％以下，更加优选为5～35质量％，进一步优选为15～35质量％，特别优选为20～35质量％。
当将游离体化的特比萘芬作为抗真菌剂配合在硅酮系粘着剂层中时，游离体化的特比萘芬相对于硅酮系粘着剂层全体，以总质量为基准，优选配合10质量％以下，更加优选为0.5～10质量％，特别优选为2～10质量％。
其他的添加剂
在本发明的指趾甲和/或皮肤用贴剂的丙烯酸系粘着剂层或硅酮系粘着剂层中，除上述粘着剂成分之外，可含有通常贴剂等中所使用的填充剂、抗氧化剂等。作为填充剂，具体地可配合碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐、氧化锌、氧化钛、硫酸镁、硫酸钙；作为抗氧化剂，具体地可配合丁基羟基甲苯。
本发明的重要特征之一在于并不一定必须在粘着剂层中配合用于防止药剂析出晶体的溶解剂、以及促进药剂向指甲和/或皮肤渗透的渗透促进剂。相关的溶解剂为，例如选自多元醇类(甘油、山梨醇、丙二醇、1，3-丁二醇、1，3-四甲撑二醇、聚乙二醇等)，苯酚类(百里酚、黄樟脑、异黄樟脑、丁子香酚、异丁子香酚等)，高级醇类(苄醇、油醇、鲸蜡醇、硬脂醇、十六醇十八醇(cetostearyl alcohol)、辛基十二烷醇等)，酯系表面活性剂(失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、硬脂酸聚烃氧酯等)，脂肪酸酯类(肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷醇酯、油酸油醇酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯等)以及有机酸类(乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、苹果酸等)的溶解剂。另外，相关的渗透促进剂为，例如选自脂肪酸、脂肪酸酯(肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二乙酯等)、脂肪酰胺、脂肪醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、甘油的酯、甘油单月桂酸酯、丙二醇、聚乙二醇、不饱和聚乙二醇化甘油酯、饱和聚甘油酯、α-羟基酸、二甲亚砜、癸基甲基亚砜、吡啶烷酮类、水杨酸、乳酸、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷硫酸钠、磷脂质、油酸、油酸/2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、蛋白质分解酶的渗透促进剂。
另外，为了增大在本发明的指趾甲和/或皮肤用贴剂的粘着剂层中所使用的丙烯酸系粘着剂的内聚力，可在粘着剂层中进一步添加各种交联剂。作为交联剂，可列举多官能异氰酸酯化合物、多官能环氧化合物及多价金属盐等。具体而言优选为多异氰酸酯(例如，Coronate HL(六甲撑二异氰酸酯HDI-TMP加合物，日本聚氨酯工业株式会社))。
另一方面，为了提高在本发明的指趾甲和/或皮肤用贴剂的粘着剂层中所使用的硅酮系粘着剂的附着性，可添加各种硅油(silicone fluid)。作为这种硅油，可配合分子链两末端被三甲基硅氧基封锁的聚二甲基硅氧烷液、二甲基硅氧烷·甲苯基硅氧烷共聚物液、二甲基硅氧烷·甲基乙烯基硅氧烷共聚物液、二甲基硅氧烷·二苯基硅氧烷共聚物液、二甲基硅氧烷·甲基(2-苯丙基)硅氧烷共聚物液、二甲基硅氧烷·甲基(2-苯丙基)硅氧烷·甲基辛基硅氧烷共聚物液、聚氧烯烃改性聚二甲基硅氧烷液。
本发明的贴剂的制法
为了制造本发明的贴剂，可在适当的剥离衬垫上涂布作为有效成分的抗真菌剂及粘着剂(丙烯酸系粘着剂或硅酮系粘着剂)以及根据需要的其他的添加剂的混合物，在其上再贴上适当的支持体，根据需要剪裁成适当的大小，制成最终的制品。
在本发明的贴剂中可使用的支持体，增加了向患部的追随性以及贴付时的粘贴容易度等，并考虑柔软性、伸缩性及厚度等，可根据目的进行适宜选择。作为这种支持体，可列举含浸纸、涂布纸、优质纸、牛皮纸、日本纸以及玻璃纸等纸；聚酯薄膜、聚乙烯薄膜、聚丙烯薄膜、聚氯乙烯薄膜、聚碳酸酯薄膜、聚氨酯薄膜及玻璃纸薄膜(Cellophane Film)等塑料薄膜；发泡体；由聚酯纤维、聚乙烯纤维及聚丙烯纤维等制成的无织布、织布及针织物等布基材；这些的层叠体等。其中尤其在伸缩性及使用性方面，特别优选聚乙烯等烯烃类的塑料薄膜。
所用的支持体的厚度，当为塑料薄膜时，优选为1μm至200μm，更优选为30μm至100μm。
可用于本发明的贴剂的剥离衬垫，考虑从粘着剂层剥离的剥离性、透气性、透水性及柔软性等，根据目的可进行适当选择。优选使用由聚乙烯、聚丙烯及聚酯等高分子材料制成的厚度10～200μm左右的薄膜，为了提高剥离性还可以对薄膜表面进行有机硅处理或碳氟化合物处理后使用。
为了制造本发明的贴剂，可适宜地使用通常的制造贴剂的方法。具体地可列举以下所述的制造方法。
当使用以(甲基)丙烯酸酯共聚物作为基础的丙烯酸系粘着剂时，首先，采用例如前述的溶液聚合法合成(甲基)丙烯酸酯共聚物，使用所得的(甲基)丙烯酸酯共聚物溶液，通过溶液涂布法，进行贴剂的制造。
在溶液涂布法中，首先配制添加了所调制的(甲基)丙烯酸酯共聚物(粘着剂)溶液和游离体化的特比萘芬等抗真菌药(有效成分)，以及根据需要添加的交联剂、其他的添加剂的溶液。在该溶液中，可添加作为稀释剂的有机溶剂来调制适当浓度。
作为此处使用的有机溶剂，可列举正己烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮等。在添加这些有机溶剂作为稀释剂的情况下，使用这些有机溶剂，配制相对全体溶液的质量含有优选为10～50质量％、更优选为20～40质量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物的溶液。
另外，根据抗真菌剂的种类、(甲基)丙烯酸酯共聚物的量，可适当决定配制于该溶液中的抗真菌剂的量。
根据各成分的量，可适当决定交联剂以及其他的添加剂的量。
然后，搅拌含有各成分的上述溶液(稀释液)，使各成分均匀地溶解、分散。使用刮刀涂布机、逗号涂布机(Comma coater)、或反向涂布机等涂布机，将所得的溶液均匀地涂布在例如剥离衬垫(有机硅处理后的聚酯薄膜)上。上述溶液的涂布量，可根据目标的丙烯酸系粘着剂层或硅酮系粘着剂层的厚度、所用粘着剂的种类、抗真菌剂的种类以及它们的含量，适宜地决定。例如，在溶液含有相对于全体溶液质量20质量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物、相对于全体溶液质量10质量％的游离体特比萘芬的情况下，优选涂布成10～200μm的厚度，更优选涂布成20～100μm的厚度。
涂布后，在保持为约40℃～130℃的温度的干热气氛下，保持约30秒至10分钟使有机溶剂挥发。根据使用的有机溶剂的种类及涂布的粘着剂的厚度，适宜地选择干燥条件。
通过在前述方法所得的粘着剂层的表面层压支持体，可制得抗真菌药贴剂。随支持体的种类不同，还可以是在支持体上形成粘着剂层后，在粘着剂层的表面层压剥离衬垫。
实施例
下面，将列举实施例对本发明进行更加详细地说明，但本发明并不受这些实施例的限制。另外，实施例中，“％”“份”分别是指“质量％”“质量份”。另外，在下面的实施例及比较例中，记载为特比萘芬时，是指游离体化的特比萘芬。
<实施例1>
根据以下的组成及制法，制得贴剂。
1.特比萘芬*1    20.0％
2.丙烯酸系粘着剂*2  79.7％(固含量)
3.多异氰酸酯*3  0.3％
*1：购入于KANEDA Co.，Ltd.
*2：使用0.5份聚合引发剂过氧化月桂酰，以在乙酸乙酯中33％的浓度，通过常规的溶液聚合法将96％丙烯酸2-乙基己酯、4％丙烯酸聚合获得。以下，粘着剂的数值表示固含量。
*3：Coronate HL(日本聚氨酯工业株式会社)
(制法)称量上述成分后，全体的固含量调制为乙酸乙酯中25％，搅拌直至均匀。在75μm单面有机硅处理PET(聚对苯二甲酸乙二酯)薄膜(Filmbyna 75E-0010 No.23，藤森工业(株))上进行涂布，使得涂布时的粘着剂层的厚度为30μm，再在110℃下干燥3分钟。
然后，在粘着剂层的单面贴上25μm的PET薄膜(LumirrorS10，TORAY INDUSTRIES，INC.)，制得贴剂。
<实施例2～6>以30.0％、32.0％、35.0％、5％、1％的特比萘芬，采用表1的组成表及与实施例1相同的方法，制得贴剂。
表1
  实施例2   实施例3   实施例4   实施例5   实施例6
  特比萘芬*1   30.0％   32.0％   35.0％   5％   1％
  丙烯酸系粘着剂*2   69.6％   67.6％   64.5％   94.7％   98.7％
  多异氰酸酯*3   0.4％   0.4％   0.5％   0.3％   0.3％
*1：与<实施例1>相同
*2：与<实施例1>相同
*3：Coronate HL(日本聚氨酯工业株式会社)
<实施例7>特比萘芬为10.0％，以硅酮系粘着剂作为基剂，采用以下的组成表及制法，制得贴剂。
1.特比萘芬*1   10.0％
2.硅酮系粘着剂*4  90.0％
*1：与<实施例1>相同
*4：BIO-PSA4501(Dow Corning公司)
将聚二甲基硅氧烷与MQ树脂(由M单元((CH3)3SiO1/2)和Q单元(SiO2)形成的支链状聚硅氧烷)的构成比60∶40(质量比)的混合物，以庚烷中63％的浓度，通过常规的溶液聚合法进行聚合获得。以下，粘着剂的数值表示固含量。
(制法)称量上述成分后，搅拌直至均匀。在75μm单面有机硅处理PET(聚对苯二甲酸乙二酯)薄膜(Filmbyna 161-8066FN-75，藤森工业(株))上进行涂布，使得涂布时的粘着剂层的厚度为30μm，再在110℃下干燥3分钟。
然后，在粘着剂层的单面贴上25μm的PET薄膜(LumirrorS10，TORAY INDUSTRIES，INC.)，制得贴剂。
<比较例1>以10.0％的盐酸特比萘芬作为药物，采用以下的组成表及与实施例1相同的制法，制得贴剂。
1.盐酸特比萘芬*5  10.0％
2.丙烯类系粘着剂*2  89.8％
3.多异氰酸酯*3  0.2％
*2：与<实施例1>相同
*3：与<实施例1>相同
*5：购入于KANEDA Co.，Ltd.
<比较例2>添加作为渗透促进剂的聚乙二醇、采用以下的组成表及与实施例1相同的制法，制得贴剂。
1.盐酸特比萘芬*5  10.0％
2.丙烯酸系粘着剂*2  39.8％
3.多异氰酸酯*3  0.2％
4.聚乙二醇#400  50.0％
*2：与<实施例1>相同
*3：与<实施例1>相同
*5：与<比较例1>相同
<比较例3>添加作为渗透促进剂的三乙酸甘油酯，采用以下的组成表及与实施例1相同的制法，制得贴剂。
1.盐酸特比萘芬*5  10.0％
2.丙烯酸系粘着剂*2  69.7％
3.多异氰酸酯*3  0.3％
4.三乙酸甘油酯  20.0％
*2：与<实施例1>相同
*3：与<实施例1>相同
*5：与<比较例1>相同
<比较例4>以橡胶系粘着剂作为基剂，采用以下的组成表及与实施例1相同的制法，制得贴剂。
1.特比萘芬*1  10.0％
2.橡胶系粘着剂*6  90.0％
*1：与<实施例1>相同
*6：作为粘着剂的橡胶系粘着剂(59.6％的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS5002，JSR(株))、29.8％的氢化松香酯树脂(PINECRYSTAL KE311，荒川化学工业(株))，0.6％的二丁基羟基甲苯(BHT-F，武田キリン食品(株)))。
(制法)称量上述成分后，全体的固含量调制为甲苯/己烷(构成比2/1)溶液中50％，搅拌直至均匀。在75μm单面有机硅处理PET(聚对苯二甲酸乙二酯)薄膜(Filmbyna 75E-0010No.23，藤森工业(株))上进行涂布，使得涂布时的粘着剂层的厚度为30μm，并在110℃下干燥3分钟。
然后，在粘着剂层的单面贴上25μm的PET薄膜(LumirrorS10，TORAY INDUSTRIES，INC.)，制得贴剂。
<比较例5>特比萘芬为40.0％，采用以下的组成表及与实施例1相同的制法，制得贴剂。
1.特比萘芬*1  40.0％
2.丙烯酸系粘着剂*2  59.7％
3.多异氰酸酯*3  0.3％
*1：与<实施例1>相同
*2：与<实施例1>相同
*3：与<实施例1>相同
<比较例6>特比萘芬为20.0％，以硅酮系粘着剂作为基剂，采用以下的组成表及与实施例1相同的制法，制得贴剂。
1.特比萘芬*1  20.0％
2.硅酮系粘着剂*4 80.0％
*1：与<实施例1>相同
*4：与<实施例7>相同
[评价试验]依照下述的评价试验方法，对各实施例及比较例的贴剂进行试验。
[试验例1]特比萘芬贴剂的晶体析出性试验
将各实施例及比较例中制作的贴剂以热密封密封入铝箔作为基体的复合薄膜(PET 12μm/PE 15μm/A1 9μm/PE 25μm)的口袋中。将其保存在室温(20℃左右)及冷场所(5℃)中，通过目测随时间观察到6个月的制剂中的抗真菌药的状态。
如表2所示，通过目测，制作时比较例1～3的制剂在本制剂的粘着剂层中分散了盐酸特比萘芬的晶体。比较例5及6的制剂在冷场所保存2个月时观察到晶体析出。另一方面，实施例1～7及比较例4的制剂无论室温和冷场所保存6个月，都未见晶体析出，较稳定。
[试验例2]特比萘芬贴剂的附着性试验
通过手指接触，基于以下基准，评价实施例1～7及比较例1～6的各贴剂的附着性：
○：良好△：适中×：不适
此外，还评价粘着剂的残留(糊状残留)。
如表2所示，实施例1～7的制剂无糊状残留，作为贴剂显示了足够的粘着性及附着性。比较例4的制剂虽然未发现糊状残留，但未能显示可耐长时间的附着性的粘着性。由于在粘着剂中的晶体分散或者随时间的晶体析出，比较例1～3、5、6的制剂缺乏附着性，未能显示作为贴剂的功能。在比较例2及3的制剂中，观察到认为原因是添加了油状成分的糊状残留。
另外，针对于脚趾甲附着性，以用制剂缠绕趾尖的方式，将实施例1～7及比较例4的制剂贴付在3名志愿者的脚趾甲上，以附着(良好)或脱落评价贴付3天时间的附着状态。如表2所示，实施例1～7的制剂具有良好的长时间附着性。比较例4的制剂在贴付后第1天观察到制剂脱落。
根据以上的结果，以橡胶系粘着剂作为基础的制剂中，即便特比萘芬为10％，也不能获得实用的粘着力，发现丙烯酸系粘着性及硅酮系粘着剂具有优良的实用性。
另外，如比较例1～3，虽为丙烯酸系粘着剂但使用盐酸特比萘芬(logKo/w值：0.87[获得自访问形式(interview form)的Lamisil锭(盐酸特比萘芬)])的情况下，因为析出药物的晶体、附着性不佳，所以在添加高浓度的药物时，认为要保持高浓度的药物则有必要进行脱盐使之游离体化、形成logKo/w值为4以上的药物。
此外，如比较例5及6那样，在丙烯酸系粘着剂中含有达40％的特比萘芬、在硅酮系粘着剂中含有达20％的特比萘芬时，因为保持不了药物，以致附着性不适，所以认为优选的上限浓度在丙烯酸系粘着剂中为35％，在硅酮系粘着剂中为10％。
[试验例3]特比萘芬的指甲渗透性试验
使用人指甲，确认了实施例1、2、4、5、7及比较例4中所获得的贴剂的指甲渗透性。试验中，在人指甲上贴付实施例1、2、4、5、7及比较例4的贴剂后，在介于指甲的相反侧的受体侧上贴付以下组成的、用与实施例1相同的制法制作的对照贴剂(placebo tape)。试验开始之后至经过17天，在1、2、3、4、9、14及17天时替换对照贴剂。
再对实施例2，进行42天的连续贴付，将试验结束后的指甲横切成上下两层两等分，分别测定指甲中的特比萘芬浓度。
回收对照贴剂，抽提特比萘芬，并且将指甲用氢氧化钠水溶液溶解后再进行抽提，以HPLC法算出透过指甲的特比萘芬的累积渗透量以及指甲中的特比萘芬存留量。各检体进行3次试验取平均值。
<对照贴剂>
1.丙烯酸系粘着剂*2 99.9％
3.多异氰酸酯*3 0.1％
*2：与<实施例1>相同
*3：与<实施例1>相同
如表3及图1所示，使用丙烯酸系粘着剂的实施例1、2、4、5的制剂显示了依赖药剂浓度的渗透量及指甲存留量，即使是含有5％特比萘芬的实施例5的制剂，在贴付的第一天就有极微量的药剂透过指甲。另外，与24周口服给药125mg盐酸特比萘芬/天时的指甲中特比萘芬量0.78±0.3μg/指甲g(《爪白癣に対する経口投与テルビナフインの臨床的、薬物動態学的検討》松本忠彦等，西日皮肤，56卷2号，1994)相比，在任一实施例中，贴付第17日的指甲中的特比萘芬量显示为40～500倍的高值。
但是，现已知发癣菌属(Trichophyton)还存在于指趾甲下部的甲床中，指趾甲中药物浓度分布由于药物的被动扩散存在浓度梯度，推测指趾甲的下层浓度较低。事实上，42天连续给药贴付的实施例2的指甲下层中，药物浓度为2.51μg/g，降低至口服给药时的0.78μg/g的3.2倍，因实施例2的向指甲全体的转移量为362.79μg/g，所以判断向指甲全体的转移量必须为110μg/g以上。因此，作为制剂中的特比萘芬浓度，更优选为20％以上配制的制剂。
另外，使用硅酮系粘着剂的实施例7的制剂也显示了充分的指甲渗透性及指甲存留性，与口服给药的情况相比，指甲存留量为250倍以上。
另一方面，与含有等量药剂的实施例7相比较，使用橡胶系粘着剂的比较例4显示极低的指甲渗透性。另外，与各实施例的制剂相比，试验时与指甲的附着性较差，不适于长时间贴付。
[试验例4]特比萘芬贴剂的抗菌力试验
将人指甲冲切为5mm
Figure A20088000011800241
，在70％乙醇溶液中浸60分钟进行灭菌，然后在32℃、50％RH的恒温槽*7中放置1天，将孵化后的指甲用于试验。
培养基为将1.0g磷酸二钾、0.025g硫酸钙、0.025g氯化钙、7.5g琼脂以及491mL蒸馏水放入500mL的三角锥瓶中，在95℃加热30分钟，振动混合使其均匀，每5mL分注入试管，再在高压蒸汽灭菌器*8中121℃下高压蒸汽灭菌15分钟，其后将培养基保温在50℃的恒温*7中。
另外，将发癣菌属(须癣毛癣菌，Trichophytonmentagrophytes  (NBRC 32410))在沙氏斜面培养基(日本ベクトンデイツキンソン(株))28℃的恒温槽*7中培养14天，加入4mL含有0.05％聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯的无菌生理盐水，用钥匙型铂线擦拭斜面部表面，所得的液体以无菌纱布过滤，得到分生孢子悬浊液。以血球计数板计算分生孢子数，并用无菌生理食盐水调整为1×107个/mL。在无菌皮氏培养皿中加入50μL调制为1×107个/mL的分生孢子悬浊液以及5mL保温于50℃的恒温槽*7的培养基后，立即晃动皮氏培养皿混释，在室温下冷却使培养基固化，配制试验培养基。
将灭菌的指甲各1片置于试验培养基上，在28℃的恒温槽*7中培养7天。7天后取出指甲，用浸有无菌生理食盐水的无菌脱脂棉轻轻地擦拭周围附着的细菌，放置约1小时使指甲轻微干燥。在指甲上贴付冲切为4mm
Figure A20088000011800251
的被验物质(实施例1、2、5、6、对照贴剂)，置于不含发癣菌属的培养基上，在28℃的恒温槽*7中再培养7天。目测观察指甲及其周边的培养基，以0：无菌、0.5：目测少量、1：目测明显，2：越过指甲周围扩大，3：指甲被菌类覆盖，这5段进行评价。
如表4所示，验证特比萘芬浓度为5％以上的制剂具有优良的抗菌性。
*7：恒温槽ICB-151L(イワキ公司制造)
*8：高压蒸汽灭菌器CLS-40S(アルプ公司制造)
表2
Figure A20088000011800252
Figure A20088000011800253
Figure A20088000011800261
○：良好△：适中×：不适
1)发生凝集破坏，皮肤上残留粘着剂。
表3
Figure A20088000011800262
表4
  项目   对照制剂   实施例1   实施例2   实施例5   实施例6
  特比萘芬   -   20.0％   30.0％   5.0％   1.0％
  盐酸特比萘芬   -   -   -   -   -
  粘着剂   丙烯酸   丙烯酸   丙烯酸   丙烯酸   丙烯酸
  发癣菌属的消失程度 2 0 0 0 1
产业上的利用可能性
本发明的真菌病的预防或治疗用的指趾甲和/或皮肤用贴剂，对指趾甲及皮肤真菌病的治疗能发挥充分的效果，对于脚癣、顽癣等表在性真菌病的治疗特别有用。

Claims (12)

1.一种用于预防或治疗真菌病的指趾甲和/或皮肤用贴剂，所述贴剂在丙烯酸系粘着剂层或硅酮系粘着剂层中以溶解状态含有辛醇/水分配系数logKo/w值为4以上的抗真菌剂。
2.根据权利要求1所述的贴剂，所述抗真菌剂为游离体化特比萘芬。
3.根据权利要求2所述的贴剂，所述贴剂含有相对于丙烯酸系粘着剂层全体5～35重量％比例的游离体化特比萘芬。
4.根据权利要求2所述的贴剂，所述贴剂含有相对于丙烯酸系粘着剂层全体15～35重量％比例的游离体化特比萘芬。
5.根据权利要求2所述的贴剂，所述贴剂含有相对于丙烯酸系粘着剂层全体20～35重量％比例的游离体化特比萘芬。
6.根据权利要求2所述的贴剂，所述贴剂含有相对于硅酮系粘着剂层全体0.5～10重量％比例的游离体化特比萘芬。
7.根据权利要求2所述的贴剂，所述贴剂含有相对于硅酮系粘着剂层全体2～10重量％以下的比例的游离体化特比萘芬。
8.根据权利要求1所述的贴剂，所述抗真菌剂为特比萘芬酸加成盐和碱的配合物。
9.根据权利要求8所述的贴剂，所述碱选自：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐、氨、二烃基胺、三烃基胺、三(羟甲基)氨基甲烷、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺以及三异丙醇胺。
10.根据权利要求1～9中的任意一项所述的贴剂，所述贴剂用于治疗甲癣病。
11.一种贴剂，所述贴剂为在丙烯酸系粘着剂层中含有游离体化特比萘芬的、用于预防或治疗甲癣病的指趾甲和/或皮肤用贴剂，所述贴剂以溶解状态含有相对于丙烯酸系粘着剂层全体20～35重量％比例的游离体化特比萘芬。
12.根据权利要求1～11中的任意一项所述的贴剂，其不含有药剂溶解剂和药剂渗透促进剂。
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