CN100574755C - 用于d2促进素给药的热熔-经皮治疗系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有含D2促进素粘结层的经皮治疗系统(TTS)，其特征在于，粘结层包含可热熔的粘结剂。此外，本发明还涉及D2促进素在以热熔法制备TTS粘结层的过程中的应用，以及制备这种TTS的方法。

Description

用于D2促进素给药的热熔-经皮治疗系统
导言：
本发明涉及一种含有含D2促进素(Rotigotin)的粘结基质的经皮治疗系统(TTS)，其特征在于粘结基质具有一种可热熔的粘结剂，同时在该粘结剂中分散有部分或完全溶解的活性成分D2促进素((-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚)。
此外，本发明还涉及一种用于制备包括含D2促进素作为活性成分的粘结基质的TTS的方法，其特征在于，在涂敷和层压之前，于70到200℃、优选于120到160℃的温度下无溶剂熔融并均化粘结基质的组分。
最后，本专利申请还涉及D2促进素在以热熔法制备TTS的粘结基质中的应用。
现有技术中已公开有各种用于D2促进素给药的TTS。
WO94-07468中公开了一种在两相基质中含有活性成分的体系。该两相基质由含有分散于其中的用以吸收亲水药盐的硅酸盐的疏水聚合物组成，同时其中还另使用有机溶剂。通过在70℃下干燥分散体而制得基质。基质中D2促进素的含量为2-5重量％。
但这种体系有着一系列的缺陷：
(1)制备过程是多步骤且昂贵的。活性物质盐首先必须溶于水中或含水溶剂混合物中，然后再与硅酸盐混合，接着再混入乳化剂用以乳化最后含有溶于有机溶剂——通常为庚烷、乙酸乙酯或甲苯——中的聚合物的水溶液，比如在硅酮粘结剂中。所得乳液难以进行处理。
(2)应用在制备TTS时必须再要将其完全去除的有机溶剂，从而保证足够的储藏稳定性和TTS可重现的释放性并且避免皮肤受刺激。因此生产成本大为提高。该方法直到含活性成分的粘结物料这一步骤前是非连续的。
(3)使用有机溶剂的环境要求更为严格的安全措施，用以避免环境受到污染以及从事TTS生产的劳动者受到损害。用于溶剂回收/分离的装置、个人防护措施以及处置溶剂的措施都是昂贵的。
(4)一方面，由于D2促进素在各个溶剂体系中的溶解度而限制了活性成分负载量。另一方面，生产中分离溶剂时会产生浓缩作用，而在浓缩过程中可使含有活性成分的基质体系过饱和并且形成不希望有的结晶。也因此而限制了能混入基质中的活性成分的最大量。而较低的活性成分负载量又限制了单位时间的基质释放容量和/或由于活性成分提前耗尽而缩短有效使用寿命。
(5)在生产过程中所能得到的基质厚度大约限制在100μm(相应于约100g/m2)，从而才能保证在干燥时完全去除生产时所需的溶剂。如果需要粘结基质的厚度超过约100μm，则必须呈多个分层结构。但是这种做法是很昂贵的并且提高了成本。
(6)留在贴剂中的硅酸盐或二氧化硅会对活性成分构成扩散阻挡，对活性成分的释放起到不利影响。此外还会影响到膏药的吸水能力。由于水溶性的基质组分在与皮肤的界面上溶出而形成的多孔结构会导致活性成分的可控释放性变差。
WO99/49852描述了一种包含基于丙烯酸酯或硅酮的粘结系统的且所含有的D2促进素以游离碱形式存在的TTS。在制备两种系统时同样要使用到在生产时必须重新加以去除的溶剂，这就伴有在上述第(2)-(5)点中所述的缺陷和局限。
在D2促进素的负载和释放方面，WO99/49852中所描述的两种基质还具有以下缺点：
硅酮基质：鉴于含活性成分的乳液或溶液，基质的负载量可能约为15重量％。因此就限制了含活性成分的硅酮基质的可负载性。D2促进素负载量的提高，比如用于制备多天给药的贴剂时，只能通过另外再覆盖另外的基质层来实现，而这需要多个工序并且使生产成本大为增加。
丙烯酸酯基质：利用溶剂涂层，丙烯酸酯基质可以负载多至约40重量％的D 2促进素。但是在该基质中，基质对于D2促进素的容纳能力的提高则与皮肤上释放能力的降低产生了矛盾，而原因就在于与硅酮体系相比，活性成分的分布系数较差。为从该体系中得到足够的D2促进素血浆含量(Plasmaspiegel D2促进素)，一方面需要很高的负载量。另一方面在使用贴剂后要留有较高量的活性成分，而这样就会增加这类体系的生产成本并且基于药剂的安全这也是不希望的。
因此本发明的目的在于提供一种D2促进素的TTS，且该系统能消除由于溶剂的使用而引起的各种缺点和局限。特别的，该D2促进素-TTS应该在负载有较大量的D2促进素的同时还具有最大可能的柔软性，并且还能以与治疗相关的量释放出D2促进素。
上述问题现已得到了解决，方法是首先提供一种具有含D2促进素的粘结基质的TTS，且其特征在于该粘结基质以热熔法制得，从而使得粘结基质含有可热熔的粘结剂，并且在该粘结剂中分散有部分或完全溶解的活性成分D2促进素((-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚)。
附图说明：
图1a和b比较了D2促进素分别从热熔-硅酮-TTS和从基于溶剂的硅酮-TTS透过鼠皮的渗透(HMS)。图1a显示了当D2促进素含量各为9重量％时从TTS中的释放情况。图1b显示了更高的D2促进素负载量对D2促进素从热熔TTS透过鼠皮的渗透的影响。
图2显示了当活性成分负载量恒定为9重量％时，含蜡量对D2促进素从热熔-硅酮-TTS穿透鼠皮的渗透的影响。
图3a和b显示了在存在有15％的蜡(3a)或5％的蜡(3b)的情况下，D2促进素负载量对于D2促进素从基于硅酮的热熔-TTS透过鼠皮的渗透的影响。
图4显示了基质重量对于D2促进素从基于硅酮的热熔-TTS透过鼠皮的渗透的影响。
图5a和b显示了内相成分(PVP)的含量对D2促进素从热熔-TTS透过鼠皮的累积渗透(5a)或线性渗透(5b)的影响。图5c显示了PEO的浓度对D2促进素从硅酮-热熔-TTS透过人类皮肤的累积渗透的影响。
图6a比较了D2促进素分别从热熔-硅酮-TTS和从基于溶剂的硅酮-TTS透过人类皮肤的72小时的累积渗透。图6b显示了D2促进素从热熔-硅酮-TTS透过人类皮肤的7天累积渗透。图6c显示了D2促进素从含有5％地蜡或5％白地蜡的热熔-硅酮-TTS透过人类皮肤的7天累积渗透。
图7显示了D2促进素从含各种能热熔的粘结剂的热熔-TTS透过鼠皮的累积渗透。
图8显示了D2促进素从挤出机中制得的且基于硅酮的热熔-TTS通过鼠皮的累积渗透，并且该系统还含有不同的内相成分且D2促进素的含量为9％。
图9显示了D2促进素从挤出机中制得且有着不同D2促进素含量的基于EVA的热熔-TTS透过鼠皮的累积渗透。图9a则比较了D2促进素分别从基于EVA的热熔TTS和基于溶剂的硅酮-TTS透过人类皮肤的累积渗透。
图10显示了TTS结构的一个实例，其具有含活性成分的粘结基质(1)、对粘结基质成分呈惰性的背层(2)和在使用前揭去的保护膜(3)。
本发明的说明：
现已惊奇地发现，可以极好地以热熔法来加工D2促进素，D2促进素在短时间加热到至少160℃时保持稳定，并且其还能均匀地混入通过热熔法制得的基质中以及还能连续地和以治疗所需的速率从热熔基质中释放出。
特别的，发明人现已惊奇地发现，易于氧化的D2促进素在热熔法中能保持稳定，甚至是当温度升高到约160℃时。尽管D2促进素于更高温度下易于在含氧气氛中发生氧化分解，但据信在热的粘结熔体中却是惊人地稳定并且通常能以超过98％，一般超过99％的纯度存在于基体中(在220nm和272nm以HPLC测得；参见表2，3和4)。
优选以固态将D2促进素引入到均化的基质熔体中，从而使D2促进素首先溶于热基质中。经短时间的均匀混合后再将含D2促进素的粘结基质冷却，以使D2促进素一般在少于5分钟，优选少于4、3甚或少于1分钟的时间内受到热应力作用。然后D2促进素就存在于凝结的熔体中。在该过程中D2促进素能进一步地受到保护以抗环境影响(光，氧)。
以这种方式通过热熔法制得的TTS具有较高的，以基质重量计达超过40重量％的D2促进素负载量。
总体而言，相对于现有技术中已知的基于溶剂的TTS，本发明的通过热熔法制得的TTS具有一系列优点：
●因为D2促进素可以直接引入到粘结熔体中，所以当加工更高浓度的活性成分时就不会出现那些和溶剂有关的问题。而结果就是，与基于溶剂的方法中硅酮基质上的浓度相比，其能简单地将明显较高浓度(高达40重量％以上)的D2促进素引入到TTS中，在基于溶剂的方法中D2促进素浓度由于超过了约15重量％因而不再能作为溶液混入。这就使得在基质相对较薄的情况下并且也只是在一个工序中就能引入含量出奇高的D2促进素。
●层厚度可以在较宽的范围内变化。因此在一个工序中就能毫不困难地制得重量超过100g/m2，甚至超过200g/m2的基质。结果是与更高的D2促进素浓度相配合，在TTS基质中的D2促进素含量可多至8mg/cm2，甚至还能更多。与此相反，以基于溶剂的方法制得的硅酮-TTS则不可能在一个生产步骤中就得到超过1.5mg/cm2的D2促进素负载量。
●在TTS生产中可以省去使用、去除、回收或最终燃烧有机溶剂的过程。
●热熔技术能连续生产TTS基质，并从能称重其各个组分开始直至层压均呈连续。这种生产过程实际上提供了以下优点：
◆生产时间显著缩短。
◆进料量可以由生产设备的持续工作时间确定。由此避免了更换更大型设备，及由此而产生的按比例扩大引起的问题和/或额外的有效性测试费用。
●可以在对场地要求少紧凑设备上制成GMP整合产品。
●通过使用合适的软化剂，例如蜡和/或任选的内相引入就可以延缓D2促进素从粘结基体的释放过程。相应地设计TTS的结构，就可能使制得的TTS能连续地以与治疗量相关地在几天的时间内，例如在5、6或7天内持续释放出D2促进素。
因此，本发明的目的在于提供一种包含有含D2促进素的粘结基质的经皮治疗系统(TTS)，其特征在于，该粘结基质含有可热熔的粘结剂。
本发明的另一目的在于提供一种包含有含D2促进素的粘结基质的经皮治疗系统(TTS)，其特征在于，粘结基质中含有可热熔的粘结剂，其中分散有部分或完全溶解的活性成分D2促进素((-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚)。
在本发明的另一实施方式中，可热熔的粘结基质不含有D2促进素，而是含有D2促进素前体药物，即一种化合物，例如酯，其在患者体内如通过血液或皮肤中的酯酶的作用能分解成或代谢为成治疗有效量的D2促进素。优选这种前体药物所释放出的D2促进素量能使得在血浆中达到稳态的治疗有效量浓度的D2促进素。该浓度优选在0.05至20ng/ml之间，更优选在0.1至10ng/ml之间且最优选在0.2至5ng/ml之间。
本发明的再一目的在于提供一种含有以热熔法制得的含D2促进素粘结基质的TTS，其中制备该粘结基质，将D2促进素以熔融状态或更优选以固体状态引入到不含溶剂的且70-200℃的粘结基质热熔体中。优选将D2促进素引入到不含溶剂且100-170℃、更优选120-160℃且特别优选130-150℃热熔体中，并且在添加了D2促进素后，优选在5分钟内、更优选在3分钟、2分钟或最优选在至多1分钟内加工并冷却该熔体。
术语“经皮治疗系统”意指一种药剂或是装置，其适于以与治疗的相关量，透过哺乳动物的皮肤，特别是透过人类皮肤将活性成分经皮给药。
术语“热熔法”意指，对粘结基质组分的熔体，特别是对可热熔的粘结剂以及任选存在的内相的熔体施加热能，从而使得可以不必使用溶剂来制备粘结基质。术语“热熔法”在本申请中还包括另一方法，即在温度低于D2促进素熔点下进行加工，以使得D2促进素能以固态存在于粘结熔体中。
术语“不含溶剂”在本申请中意指毋需使用那些在生产过程中必须还要加以除去的溶剂来制备粘结基质。
术语“可热熔的粘结剂”在此意指这样一种粘结剂，即其在涂覆到皮肤上时是压敏的，并且在70℃至200℃、优选100℃至170℃、特别优选在120℃至160℃、极其优选在130℃至150℃的温度下能以热熔法对其进行加工。这里，“可热熔的粘结剂”可以由本身是可热熔的粘结剂或各种粘结剂的混合物构成。另外，该“可热熔的粘结剂”还可以包括含适当软化剂的粘结剂的混合物。
优选这类可热熔的粘结剂在160℃下、特别是在130℃至150℃的温度下具有至多150Pa.s、优选至多120Pa.s、特别优选小于100Pa.s、极其优选小于80Pa.s、甚至小于60Pa.s的动态粘度。
本身不可热熔的粘结剂有，例如市售的硅酮粘结剂。在上述的加工温度下硅酮粘结剂过粘，即其动态粘度大于150Ps.s。
在专利文献中描述了多种方法，用于通过混合入合适的添加物(软化剂)来使硅酮粘结剂的粘度呈可热熔。适于硅酮的这种软化剂的例子是如描述在EP835136中的那些甘油单月桂酸酯或乙酸月桂酯，如描述在EP360467中的具有化学式R-C(O)-OR’的蜡，如描述在EP524775中的烷基甲基硅氧烷蜡，如描述在EP663431中的硅氧烷化的聚醚蜡或是如描述在US RE36754中的有机蜡。
通常，添加入硅酮粘结剂中的软化剂量以可热熔的粘结剂混合物的总混合物计为1-30重量％。优选的软化剂是如描述在US RE36754中的有机蜡，诸如地蜡、白地蜡、石蜡、小烛树蜡、棕榈蜡、蜂蜡或这些蜡的混合物，其中特别优选的是地蜡和白地蜡。
预制的可热熔的硅酮粘结剂，特别是由硅酮粘结剂与白地蜡或地蜡组成的混合物可以从Dow Corning，Michigan购得。如果向硅酮粘结剂中添加10重量％的地蜡，就能比如，将所得粘结剂混合物在160℃加工温度下的动态粘度从超过150Pa.s下降到低于50Pa.s。在100℃至200℃，特别是在120℃至160℃的温度范围内，可以很好的以热熔法来加工这种基于硅酮的粘结剂混合物。
令人惊奇地发现，可热熔的硅酮粘结剂能极好地适于D2促进素的经皮给药。
因此，本发明的目的在于提供一种包含含D2促进素的粘结基质的经皮治疗系统(TTS)，其特征在于，粘结基质含有其中分散有活性成分D2促进素((-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚)且可热熔的粘结剂，并且其中可热熔的粘结剂含有由基于硅酮的粘结剂与至少一种软化剂组成的合适混合物。
本发明的另一个方面在于包含粘结基质的TTS，且该基质包括：
(a)50-99重量％的由以下组成的粘结剂混合物
(i)70-99重量％的抗胺硅酮粘结剂
(ii)1-30重量％的合适的软化剂
(b)1-40重量％的D2促进素或D2促进素前体药物。
在本发明的一个优选实施方案中，所述基于硅酮的可热熔的粘结剂
(a)70-99重量％由抗胺硅酮粘结剂组成，且
(b)1-30重量％、优选3-15重量％、极其优选4-10重量％由有机蜡组成，且这种蜡特别优选自地蜡、白地蜡、石蜡、小烛树蜡、棕榈蜡、蜂蜡或这些蜡的混合物，其中又尤以地蜡为优选，且特别优选为白地蜡。
图1a比较了如此简单构造的基于硅酮的热熔-TTS与现有技术中已知的有疗效且基于溶剂的硅酮-TTS各自所导致的D2促进素的体外渗透率。
图1b显示了本发明的热熔-硅酮-TTS在相应较高的负载量时的所能达到的体外通透率，该通透率明显要高于现有技术中已知的具有临床效果且基于溶剂的硅酮贴剂的通透率。
术语“热熔-TTS”在本申请中意指其粘结基质是以热熔法制得的TTS，即通过无溶剂地熔融可热熔的粘结剂以及必要时的其他一些组分来制得粘结基质。
现已惊奇地发现，添加蜡，特别是有机蜡如白地蜡或地蜡，也能对D2促进素从热熔-硅酮-TTS透过鼠皮的体外渗透产生影响。如图2所示，随着蜡的浓度升高，D2促进素的渗透率下降。这一现象可以通过D2促进素部分分散于蜡中和由此所引起的迟滞效应来阐释。
蜡的这些性质，特别是在研制那些持续多天，例如超过7天使用的TTS方面具有重要意义的。这种多天给药的贴剂需要高的D2促进素负载量，但危险是使用初期过多的D2促进素释放出来(“用药过量”)。因此比较理想的是将一种能控制活性成分释放的成分引入到TTS中。其可以是在基质底侧涂敷的能控制活性成分释放的膜，但是这种膜会导致材料成本升高，并且使TTS结构昂贵。因此比较理想的是，不用附加的膜，而将合适的阻滞成分引入到基质中。
由于现已惊奇地发现通过将一定含量的蜡引入到基质中就能阻滞活性成分的释放，因此蜡含量的变化不仅能控制粘结剂的动态粘度，而且还能令人惊奇地对活性成分的释放进行选择性控制。
随着蜡含量升高至约5重量％，硅酮粘结剂的动态粘度首先会剧烈下降，然后则下降得微乎其微。因此，当蜡含量为4-10重量％时，硅酮粘结剂的动态粘度就可以被调节至一个适于进行热熔加工的粘度值，并且此时对于D2促进素的释放的影响极小。如果蜡的浓度更高则还能出现阻滞效应。
图6a和6c示出，将5重量％的有机蜡分别添加至负载有较高D2促进素量(这里是约25重量％)的TTS中得到的透过人类皮肤的通透率和添加至有着较小负载量(9重量％)的溶剂-TTS中的通常率相当。这就使得制备有着更长活性成分释放时间，例如超过7天的TTS成为了可能(图6b和6c)。
蜡对于TTS的流变性的影响也是出乎意料的。如果将有机蜡用作硅酮粘结剂的软化剂，则粘结剂混合物的动态粘度在较高温度下就会下降，从而使得基于硅酮的粘结混合物能够优异地以热熔法进行加工。但同时，出乎意料的是，硅酮的流变性能，例如内聚性在室温下不会受到明显影响，从而通常在可热熔的粘结剂上出现的问题，例如患者皮肤上的冷性流动，也就不会再现。
原则上，可以考虑将在贴剂技术中已知的硅酮粘结剂用作硅酮。优选的硅酮粘结剂是抗胺且压敏的聚有机硅氧烷粘结剂。在大多数情况下硅酮粘结剂就是聚二甲基硅氧烷，但原则上也能存在其他有机基团，如乙基或苯基来代替甲基。通常，抗胺硅酮粘结剂的特征在于，其不含或只含有极少量的游离硅烷醇基团，因为Si-OH基团会被烷基化。在EP180377中描述了这些粘结剂。特别优选的粘结剂是硅树脂与聚有机硅氧烷的缩合物或混合物，如描述在US RE35474中。
这类硅酮粘结剂是可商购得的，例如能从Dow Corning以Bio-PSAQ7-4300或Bio-PSA Q7-4200购得。由PSA 7-4300和有机蜡如地蜡或白地蜡形成的混合物构成的可热熔的硅酮粘结剂同样可从Dow Corning购得。
活性成分D2促进素的量以整个粘结层的总重计可为1至超过40重量％，而其中的D2促进素也能作为盐或游离碱基形式存在。优选D2促进素以游离碱基的形式存在于粘结基质中。另外，D2促进素也可以前体药物形式存在，如作为D2促进素酯或D2促进素氨基甲酸酯存在。
与含有至高15重量％活性成分量的基于溶剂的硅酮粘结剂不同的是，对于热熔-TTS，毋需额外的技术成本就能使粘结基质负载上更多量的D2促进素。这就使得在调节热溶TTS的渗透率以及释放持续时间方面具有更高的灵活性。
如在图3a和3b中有关基于硅酮的热熔-TTS的实施例所示，随着D2促进素负载量的增加，就能获得更高的透过哺乳动物皮肤的通透率以及更长的D2促进素释放持续时间。如果将TTS覆在人类皮肤上，结果就能获得更高的D2促进素负载量，特别是更长的D2促进素释放时间，而透过人类皮肤的渗透率从约8-9％的D2促进素量开始则只会略微升高。
D2促进素或D2促进素前体药物在粘结层中的浓度优选为4-40重量％、更优选9-30重量％，最优选9-25重量％或15-25重量％，并且对于7-天给药贴剂优选为20-40重量％、特别优选25-35重量％，均以粘结层的总重计。
在Kuheuter模型中，测试是否含有较高D2促进素负载量(＞15重量％)的基于硅酮的热熔-TTS能与皮肤相容。为此就要在涂覆了相应的D2促进素-热熔-TTS(5％的白地蜡，2％的PEO，25-30％的D2促进素)之后测试细胞活性以及PGE2-合成体。
敷上了本发明TTS后的细胞活性与未处理的皮肤并无明显差别，而PGE2-合成体则在开始时略有升高，但涂覆5小时后则不再能证实到。与之相反，在用10％的SDS溶液处理皮肤后则显示出显著的细胞致死现象(5h后超过50％)，并且还观察到作为炎症反应标志的PGE2-合成体明显升高(5h后＞60％)现象。从中可以总结出，本发明的适于多天施用D2促进素的热熔-TTS，虽然有着很高的D2促进素负载量，但不会导致明显的皮肤过敏。
作为另一能控制D2促进素释放率和持续时间的要素的是，改变粘结基质的层厚度。图4显示了在热熔-硅酮-TTS的例子中，基质重量对于D2促进素透过鼠皮的体外渗透率的影响。
粘结基质的厚度可以只在一个工序中在较宽范围内进行调节，因为由溶剂法带来的对于层厚度的限制因素都已消除了。层厚度可以在30到300μm之间、优选在50到150μm之间、特别优选在50至120μm之间。
本发明TTS的粘结基质的重量优选在30至300g/m2、特别优选在50至150g/m2、最优选在50至120g/m2之间；而对于7-天给药的贴剂则优选为70-200g/m2、特别优选为80至180g/m2和100至160g/m2。
基质中D2促进素含量根据预设的TTS贴附持续时间而优选在0.4mg/cm2-8mg/cm2。
对于1天给药的TTS，优选的负载量为0.4至1.5mg/cm2，特别优选为0.4至0.8mg/cm2。
成人的治疗平均所需剂量为约6mgD2促进素/天。因此，对于7-天给药的贴剂每TTS平均就需要约42mg的活性成分。基于安全原因，临床使用的经皮系统只能利用TTS储藏体的平均约50-60％。因此，7-天给药的TTS就要优选含有至少70mg至84mg的活性成分。
对于7-天给药的贴剂，TTS尺寸优选为10-30cm2，特别优选为15-25cm2，而相应的优选D2促进素负载量列于下表：
  贴剂尺寸cm<sup>2</sup>   最少的D2促进素含量mg/cm<sup>2</sup>
  10   7.0-8.4
  15   4.7-5.6
  20   3.5-4.2
  25   2.8-3.4
  30   2.3-2.8
因此，在7-天给药的贴剂中，D2促进素含量或是D2促进素前体药物的含量优选为约2mg/cm2到8mg/cm2，特别优选约2.8mg/cm2到5.6mg/cm2，极其优选在约3.1到5.6mg/cm2。
在现有技术中，至今还未知具有如此高含量D2促进素的用于以与治疗相关剂量的将D2促进素给药的TTS，而仅通过变化热熔-TTS的负载量和层厚度就可实现。对于含有较高D2促进素量的7-天给药的贴剂，D2促进素负载率高至40重量％以上就可制备层厚为80-200μm、优选80-180μm、特别优选80-160μm的较薄的基质。
因此，本发明的目的在于提供一种以治疗相关剂量对D2促进素给药的TTS，其特征在于，粘结基质中的D2促进素含量为至少2.0mg/cm2、优选至少2.8mg/cm2、特别至少3.1mg/cm2或至少3.4mg/cm2。优选含有基质的TTS中的D2促进素负载率为大于20重量％且基质重量低于200g/m2，例如重量为80到180g/m2，特别优选为80到160g/m2(相应于约80-200μm的层厚度)。
除了D2促进素和粘结剂混合物外，粘结层(也称作粘结基质)中还可任选地添加作为内相的成分。
这种内相成分特别优选地用作溶液介质和结晶抑制剂，并且有助于活性成分在粘结基质中的均匀分布。内相成分还能进一步用于提高贴剂在皮肤上的吸湿性。
特别适用于热熔法的内相成分应在低于170℃的温度下的动态熔融粘度最大为150Pa.s、优选小于120Pa.s、100Pa.s和极其优选低于80Pa.s。
如果在理想的加工温度下内相成分的动态粘度过小，则必须在适当时事先添加入适当的软化剂，如甘油。在某些情况下，活性成分D2促进素也能具有软化特性。比如在使用聚乙烯基吡咯烷酮的情况下就是这样，从而为按计量添加PVP，可以在挤出机中制得PVP和D2促进素构成的预熔体。
这类内相成分优选选自如下几组物质
(a)亲水或亲水亲油的聚合物
(b)亲水或亲水亲油的共聚物，
(c)由(a)和/或(b)与制药学上容许的软化剂构成的混合物
(d)甘油与脂肪酸或多羟基化合物的缩合物
(e)由组分(a)-(d)组成的合适的混合物。
适合用于本发明TTS中的内相成分可以选自例如如下的一组物质：多糖、取代的多糖、聚环氧乙烷、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、含合适软化剂的PVP、聚乙二醇、聚丙二醇、丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮和(聚)乙烯醋酸酯的共聚物、乙烯和乙烯醋酸酯的共聚物以及含合适软化剂如甘油，聚乙烯醇。
优选的内相成分是PVP、含软化剂的PVP、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙烯醋酸酯(PVA)以及PVP和乙烯醋酸酯的共聚物。
将内相成分添加入粘结层中的含量以粘结层的总重计为0-40重量％。优选添加2-25重量％的内相成分。
现已惊奇地发现，活性成分量恒定时，内相成分和可能还有的软化剂不仅能促进D2促进素的溶解，并因此而促使其在基质中的均匀分布，还能随着用量的升高而使D2促进素的释放阻滞或是呈线性化。
图5a和5b显示了在基于硅酮的热熔-TTS的例子中，PVP含量对于D2促进素透过鼠皮的体外渗透的影响。随着PVP含量的增加，D2促进素渗透也呈现线性化(图5a)，而这可归结为起始活性成分的释放率显著下降。图5c显示了不同浓度的PEO对于D2促进素从硅酮-热熔-TTS透过人类皮肤的渗透的影响。
在诸如有着很高活性成分负载量的热熔-TTS中，可利用内相成分的这种阻滞效应，由此而制得能均匀地以与治疗相关量，且在一个较长时间如至少3天，至少4、5、6或7天释放出活性成分D2促进素的贴剂。
由于平均的日用剂量为6mg的D2促进素，因此就需要每小时为250μgD2促进素的稳态通透率。对于面积为10至30cm2的TTS来说，这就意味着所需的通透率为8.3-25μg/cm2/h。
在于人类皮肤上所作的体外渗透试验中，当D2促进素负载量为约23-25重量％且贴剂重量为54-84g/m2时，即当D2促进素含量为1.2-2.1mg/cm2基质时，利用本发明的基于硅酮的热熔-TTS就能获得至少3天以上的且为12-16μg/cm2/h的连续通透率(参见图6a)。
通透率在以溶剂法制得且基于硅酮的对比-TTS的与临床相关的通透率的数量级范围内波动。所用的对比-TTS的渗透曲线在约48小时后就会由于活性成分存储量耗尽而急剧下折，而更高负载量的热熔TTS在72小时后却还未耗尽。
在如实施例9中所述的所用人类皮肤模型中，当D2促进素的负载量为25重量％且基质重量为85g/m2时，在经过了开始的迟滞期后，利用本发明的热熔-TTS就能使透过人类皮肤的体外稳态通透率保持在约15μg/cm2/h且超过7天(图6b)。在进一步的试验中可以验证这一结果，并且其中证明了白地蜡和地蜡是等值的(图6c)。
因此，本发明的目的在于提供一种TTS，其中粘结基质中含有至少20重量％、优选25重量％以上作为活性成分的D2促进素或D2促进素前体药物，且在如实施例9以人类皮肤所作的体外渗透试验中，该TTS在超过至少5、6或7天的时间内能产生至少8μg/cm2/h、优选至少10μg/cm2/h的连续通透率。
本发明的另一目的在于提供一种热熔-TTS，其在粘结层中含有至少20重量％、优选至少25重量％的作为活性成分的D2促进素，并且在如实施例9以人类皮肤所作的体外渗透试验中，该TTS在超过至少7天的时间内能产生至少8μg/cm2/h的通透率。
此外，还首次提供了一种TTS，其能在至少5、6或7天的时间内并以200-300μg的小时通透率，透过哺乳动物皮肤，特别是透过人类皮肤进行D2促进素给药。
因此本发明的一个方面在于提供一种TTS，优选是热熔-TTS，特别优选是基于硅酮的热熔-TTS，且其适于以200-300μg/天的稳态通透率在至少5、6或7天的时间内进行D2促进素的连续给药。
术语“稳态”在本专利申请中意指一种动态平衡，其能在本发明装置第一次涂覆后的起始迟滞期后调准。
术语“稳态通透率”意指一种处于动态平衡中的通透率，其能在起始的迟滞期过后进行调整。
在本发明的一个优选实施方案中，在专利申请中所提到的通透率是恒定的通透率。
术语“恒定通透率”在本专利申请中是指一种稳态通透率，且在该通透率下D2促进素能以平均通透率透过人类皮肤，且该通透率随时间的各个可变率CV为最大30％，优选最大20％甚或最大10％，且其中的CV根据方程CV＝(sd：x)×100％来确定(参见“Parameters forCompartment-free Pharmacokinetics”，Shaker出版社，亚琛，1999，112页中的Berechnung Cawello(ED))。当以日用剂量给药时，日用剂量的平均通透率：24(mg/小时)且CV为30％。技术人员均清楚，恒定通透率就可以在装置第一次涂覆后起始的透入期(“迟滞期”)后调准。因此，在计算恒定通透率时不必考虑迟滞期。
本发明的另一目的在于提供一种用于D2促进素经皮给药的含有含活性成分层的TTS，其特征在于
(a)含活性成分层
(a1)含有至少20重量％、优选至少25重量％的D2促进素，
(a2)含有至少2.0mg/cm2、优选2.8mg/cm2、特别优选至少3.1mg/cm2或至少3.4mg/cm2的D2促进素量，
(a3)任选地以能阻滞活性成分释放的量含有有机蜡和/或内相成分，和
(b)在将TTS覆于患者皮肤上之后，在至少5天、优选至少7天的时间内以100-500μg/小时、优选200-300μg/小时的稳态通透率透过皮肤释放D2促进素。
本发明的再一目的在于提供一种含有D2促进素的TTS，优选是含D2促进素的热熔TTS，特别优选是含D2促进素的基于硅酮的热熔TTS，其特征在于，
(a)粘结基质中含有至少20重量％、优选至少25重量％的D2促进素，
(b)粘结基质含至少2.0mg/cm2、优选2.8mg/cm2、特别优选至少3.1mg/cm2或至少3.4mg/cm2的D2促进素量和
(c)在至少5、6和7天的时间内，以至少100-500μg/小时、优选200-300μg/小时、极其优选230-270μg/小时的稳态速率将D2促进素释放给患者。
事实证明，用于测量透过人类皮肤通透率的根据Tanojo(J Contr.Release 45(1997)41-47)的体外模型，在对基于溶剂的含D2促进素的硅酮-TTS进行了标准化后，是一种非常好的能预测在临床研究中要确认的体内通透率的模型。与其他一些所用的可做比较的体外人类皮肤模型不同，在根据Tanojo的模型中所确定的透过人类皮肤的体外通透率可与在临床研究(III期)中所得到的通透率、血浆含量和临床参数如OPDRS-数相关值。
因此，从由实施例9中所述的模型得到的结果可推出，本发明的热熔TTS也适于在活体内持续多日并以与治疗相关量进行D2促进素给药。
在临床实践中，优选调整通透率使得在患者身上获得0.4至2ng/mL血液的连续治疗血浆含量。为此，就要求透过患者皮肤的每小时D2促进素通量应为100-400μg、优选为约200-300μg D2促进素(对应于10-15μg/cm2/h每20cm2TTS)、特别优选230-270μg并且最优选为约250μg。与标准剂量的偏差值可以特别根据患者的体质而定。如图6b所示，人们可以获得超过7天用药的本发明的TTS以及这种通透率。
因此，首先提供了一种用于D2促进素连续经皮给药的TTS，并且在覆于人体皮肤上之后，D2促进素在至少5、6或7天的时间内能产生0.4-2ng/ml D2促进素的平均血浆浓度。
本发明的另一方面在于提供一种TTS，优选是热熔-TTS，特别优选是基于硅酮的热容-TTS，其能适于在至少5，6或7天的时间内连续地在人体上进行D2促进素给药，并且在经过至少80％、优选经过至少90％、特别优选经过至少95％的选定时间段后，在患者的血液循环中血浆含量调整到0.4到2ng D2促进素每mL血液的值。
前述内容同样适用于本发明的含D2促进素前体药物，如酯或氨基甲酸盐的TTS。在将相应量的前体药物给药后，D2促进素会由于分解而从前体药物释放到皮肤和/或血液中。
另一些原则上也能包含在粘结层中的组分，比如抗氧化剂、稳定剂、增粘剂、保存剂或渗透促进剂都是技术人员已知的。在各个情况下是否有必要将这些组分添加到本发明的如权利要求中所定义的基本组分中去，可以通过例行实验来计算确定。因此，对于本发明内容，这些实施方案是很清楚的。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的热熔-TTS中不含有渗透促进剂。
因此，本发明的一种实施方案是包含粘结基质的热熔-TTS，且该粘结基质包括：
(a)50-99重量％的可热熔的粘结剂，
(b)1-40重量％、优选5-30重量％、特别优选9-30重量％、最优选15-25重量％或20-30重量％的D2促进素，
(c)0-40重量％、优选2-25重量％、特别优选5-25重量％的内相成分，且其优选自多糖、取代的多糖、聚环氧乙烷、聚乙烯醋酸酯、含或不含软化剂的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、据丙二醇、丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和(聚)乙烯醋酸酯的共聚物、乙烯和乙烯醋酸酯的共聚物以及含软化剂如甘油的聚乙烯醇，
(d)0-10重量％、优选0-5重量％、最优选0-3重量％的其他助剂，如增粘剂、抗氧化剂、稳定剂、渗透促进剂。
其中可热熔的粘结剂(a)优选是由以下物质组成的混合物
(i)70-99重量％的抗胺硅酮粘结剂，
(ii)1-30重量％的适宜的软化剂，特别是蜡，又特别优选是有机蜡、最为优选是白地蜡或地蜡。
热熔-TTS可以只是由粘结基质组成，除了含D2促进素的粘结基质外还优选含活性成分不可透过且对于基质组分呈惰性的背衬层(2)以及一个覆盖粘结基质(1)且在使用前要揭去的保护膜(3)作为其他组成(参见图10)。TTS结构的其他一些变化方案也是本领域技术人员所公知的，比如其还能再含有控制活性成分通量的膜层和/或附加的粘结胶带(“重叠带”)。特别优选的是如图10所示的“单片型”TTS结构。
D2促进素是一种多巴胺拮抗剂。因此，本发明的TTS特别适于治疗由紊乱的多巴胺代谢而带来的一些疾病，特别优选用于治疗帕金森氏病或抖动性腿疾。
因此本发明的目的在于提供一种治疗多巴胺代谢疾病的方法，特别是治疗帕金森氏病或抖动性腿疾综合症，其特征在于在患者皮肤上覆上本发明的含D2促进素的热熔-TTS。
本发明的另一项目的在于提供含有一种或多种本发明的含D2促进素的热熔TTS及其使用说明的包装商品。
至今，现有技术中只是公开了如下一种制备含D2促进素的TTS的方法，即通过将溶剂从含溶剂的基于硅酮或丙烯酸酯的分散体中分离出来而得到含D2促进素的粘结基质。而本发明则首次提出了一种不含溶剂的热熔法用以制备含D2促进素的TTS。
因此，本发明的一个方面在于提供一种制备包含有含D2促进素作为活性成分的粘结基质的TTS，其特征在于，在层合到膜上去之前，在70至200℃、优选100至200℃、特别优选120至160℃的温度下无溶剂地熔融并均化粘结基质的组分。在挤出机中最为优选的工作温度在130至150℃之间。
惊奇地发现，在熔融后，D2促进素毋需添加稳定剂或抗氧化剂就能稳定地存在于各种基质中。利用220nm和272nm的UV探测进行的HPLC测量结果表明，毋需添加抗氧化剂，活性成分的纯度一般也能达到98％以上并且经常是超过99％(表2-4；实施例4，6，7)。
因此，本发明的一个方面即在于在TTS制备过程中使用D2促进素，其特征在于，以热熔法将D2促进素引入到TTS的粘结层中。
D2促进素原则上可以以预熔的形式引入到基质中去，也可以以固体形式引入到热的基质熔体中并进行熔合。
在一个优选实施方案中，通过将固体D2促进素计量添加到基质熔体中，使D2促进素在100至200℃、优选120至160℃、特别优选130℃至150℃的温度下熔融，并且该熔融过程可任选地在未添加稳定剂和抗氧化剂的条件下进行。
在一个特别优选的实施方案中，通过以固体形式将D2促进素添加到基质熔体中而熔融，同时在经过快速混合均匀后将含D2促进素的基质熔体压延至膜上并将其冷却。优选使D2促进素在100℃至200℃、优选120-160℃、特别优选130-150℃的温度下只经历至多5分钟、特别优选少于4、3、2甚或小于1分钟。
因此，本发明的另一方面在于将D2促进素用于在120至160℃、优选130℃至150℃的温度下以热熔法制备TTS，并且该热熔法能制得所含D2促进素纯度为至少98％、优选99％(在220nm和272nm下测定)的粘结基质。
在本发明的再一个实施方案中，在70-75℃的非常低的温度下，即在刚好低于D2促进素熔点的温度下熔融TTS的粘结层。因此，在该实施方案中D2促进素首先是以固体形式存在于基质中。对于该实施方案，必须使用可热熔的且适于在70℃的温度下加工的粘结剂，同时另一方面，为了避免粘结层在皮肤上的冷却流动，粘结混合物的动态粘度也不能调节得过低。因此在该方法中必须施加相当高的剪切力。
因此，本发明的一个方面还在于以热熔法制备TTS，且其中的粘结层在低于D2促进素的熔点的温度下，即在低于75℃的温度下熔融，并且D2促进素以固体形式计量添加到熔体中。
为了工业化生产TTS，优选在挤出机中制备粘结层。粘结层的各个组分可以分别或共同加入到挤出机，例如双轴挤出机的不同的加料管中。在可控的加热条件下于挤出机中混合所形成的混合物，并且可以连续进行加工和最后进行层压。
因为可热熔的粘结剂在室温下以固态稠度存在，因此需要对其进行预熔融，而这可以通过例如熔融计量加料系统来实现。该系统由可控加热的容器组成，可热熔的粘结剂，例如可热熔的硅酮粘结剂就在其中并于70℃至200℃、优选100℃至170℃、特别优选120℃至160℃、极其优选130℃至150℃的温度下进行预熔融。该熔融计量加料系统可以连续地进行加料并因此能毫无问题地与连续系统成为一个整体。该计量加料系统可适于体积计量加料或重量计量加料。
D2促进素在疏水粘结体例如硅酮中只能痕量溶解，因此必须是分散于其中。熔融D2促进素的粘度是非常低的，从而使得在加工过程中粘结体和活性成分之间存在着显著的粘度差。为了实现活性成分在粘结基质中的最佳分布，就可任选地将能保证粘结基质均匀掺混的静态混合器稳合到挤出机过程中去。合适的静态混合器可以例如从SulzerChemtech GmbH公司购得。以这种方式，活性成分或内相区的液滴尺寸就能下降至低于20μm的平均尺寸，如在对粘结基质进行显微测试时所显示的那样。
上述方案具有多重优点：
一方面，由此可以抑制基质中较大的活性成分储集层的形成，否则可能造成活性成分通量不均匀、损害粘结基质的粘附性/内聚平衡或活性成分的重结晶。
另一方面，抑制了活性成分在粘结基质/皮肤表面的富集，而这常会引起皮肤发炎和/或造成活性成分质子化，其结果就是由于质子化了的碱的反相扩散作用而降低通透率。
因此，微储集层的最大尺寸应该不超过粘结基质厚度的80％，优选60％，特别优选不超过粘结基质厚度的50％。微储集层的平均大小优选为低于基质厚度的40％，特别优选低于30％。
因此以基质厚度50μm计，粘结基质中的内相优选以平均粒径小于等于20μm、优选不超过最大15μm的液滴形式存在。
图8显示了D2促进素从不同的基于硅酮的热熔-TTS透过鼠皮的体外渗透情况，且该热熔-TTS是经由熔体挤压而在挤出机中制得的，同时还使用了不同的内相成分。
除了基于硅酮的粘结系统外，原则上还可考虑其他一些可热熔的粘结剂用于本发明的含D2促进素的热熔-TTS中。
可热熔的粘结剂是现有技术中已知的。例如，可以使用基于苯乙烯嵌段共聚物的可热熔的粘结剂(“SXS-粘结剂”)，且其是基于末端处非弹性苯乙烯嵌段和中间的弹性嵌段的聚合物的。弹性嵌段可以由，例如，聚乙烯丁烯、聚乙烯丙烯、聚丁二烯或聚异丙烯构成。
这类粘结剂描述在例如US5559165中，并且其特征在于有着很好的粘结性能、制备和加工简单且与皮肤有很好的相容性。SXS-粘结剂既可以商购得(例如在National Starch&Chemical公司以牌号Duro Tak378-3500购得)，也能在生产含活性成分的贴剂的过程中用热熔挤出设备制得。为此，要将相应量(至少以下组分)的苯乙烯嵌段共聚物(例如Shell Kraton GX1657或Kraton D-1107CU)和树脂(例如KeyserMackay Regalite R1090或Regalite R1010或Regalite R1100)以及油(例如Shell Ondina993或Ordina941)从各个加料点加入到挤出机中，混合并熔融。在最后一步中，要在挤出机中将活性成分添加到如此制得的粘结体中去并将这些物料层压于膜上。常用的示例性的重量比是聚合物∶树脂∶油例如为，100∶120∶20或100∶200∶50。通过改变这些用量，就能使SXS-粘结剂的性质均满足TTS的所需性能(粘附力、最小冷却流量、粘附持续时间、活性成分的释放曲线等)的要求。
由于SXS-粘结剂的氧化作用，优选向基于SXS的粘结基质中添加抗氧化剂。这种商业可得的且适宜的抗氧化剂的例子是IrganoxR(CIBA)。
另一个例子是基于乙烯基乙烯醋酸酯共聚物的粘结剂(“EVA-粘结剂”)。这种EVA粘结剂描述在例如US4144317中。EVA粘结剂的特征在于有着很好的粘结性、制备和加工简便并且还有很好的皮肤相容性。EVA粘结剂可以从例如Beardow Adams(13/BA)购得。
利用可热熔的SXS型粘结剂和可热熔的EVA型粘结剂均能制得含D2促进素以及含有热熔粘结基质且能以相关量释放出D2促进素的TTS(图7)。
图9和9a显示了D2促进素从有不同D2促进素含量的且基于EVA的热熔-TTS透过鼠皮或透过人类皮肤的体外渗透情况，且该TTS是在挤出机中经由熔融挤出制得的。
因此本发明的目的在于提供一种含有含D2促进素的粘结基质的经皮给药系统(TTS)，其特征在于，粘结基质含有可热熔的粘结剂，并且其中分散有部分或完全溶解的活性物质D2促进素((-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚)，同时可热熔的粘结剂是SXS型的或是EVA型的。
因此本发明的一个实施方案是包含含有如下组成的粘结基质的热熔-TTS：
(a)50-99重量％的具热熔能力的粘结剂，
(b)1-40重量％、优选5-30重量％、特别优选9-30重量％、最优选15-25重量％或20-30重量％的D2促进素或D2促进素的前体药物，
(c)0-40重量％、优选2-25重量％、特别优选5-25重量％的内相成分，且其优选选自多糖、取代的多糖、聚环氧乙烷、聚乙烯醋酸酯、含或不含软化剂的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、据丙二醇、丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和(聚)乙烯醋酸酯的共聚物、乙烯和乙烯醋酸酯的共聚物以及含软化剂如甘油的聚乙烯醇，
(d)0-10重量％、优选0-5重量％、最优选0-3重量％的其他助剂，如增粘剂、抗氧化剂、稳定剂、渗透促进剂。
其中可热熔的粘结剂(a)优选选自
(a1)EVA粘结剂，
(a2)SXS-粘结剂或
(a3)由如下组成的混合物
(i)70-99重量％的抗胺硅酮粘结剂，
(ii)1-30重量％、优选3-15重量％、特别优选4-10重量％的合适的软化剂，优选是有机蜡、特别优选是白地蜡或地蜡，其中还可任选地向EVA粘结剂(a1)和SXS粘结剂(a2)中添加软化剂，并且如果是SXS粘结剂，还要添加抗氧化剂。
如果使本身可热熔的粘结剂例如SXS型或EVA型满足某些加工要求，则也可以向其中任选地添加入其他可接收的组分，如别的软化剂、增稠剂、抗氧化剂、亲水亲油聚合物等。
通过D2促进素从不同热熔粘结剂释放的情况对比可以看出，含有基于硅酮的热熔粘结剂的TTS的效率最高。D2促进素从基于SXS和基于EVA的热熔-TTS中释放出的释放量在某个时刻会下降到一个不再有疗效的水平，而在该时刻在粘结基质中还存在约30重量％的D2促进素。与此相反，基于硅酮的热熔-TTS则几乎完全耗尽了。
因此基于硅酮粘结剂的如上所述的含D2促进素的热熔-TTS是最为优选的。
实验部分：
比较例：基于溶剂的硅酮-TTS
将1.8g的D2促进素(游离碱基)溶于2.4g乙醇中，并加入到0.4gKollidon 90F(溶于1g乙醇)中。将该混合物添加到74％的含硅酮聚合物的(8.9g BioPSA 7-4201+8.9g BIO-PSA 7-4301[Dow Corning])庚烷溶液中。在添加了2.65g石油醚之后，将混合物在700UpM的条件下搅拌1小时，得到均匀分散体。层压于聚酯上之后在50℃下干燥。贴剂重量最终为50g/cm2。
实施例1：以实验室规模制备含有15％D2促进素的基于硅酮的热熔-TTS
(a)硅酮-热熔粘结剂
这里所用的基于硅酮的热熔粘结剂含有硅酮粘结剂Bio-PSA 7-4300(Dow Corning，Michigan)，并且还混合有软化剂地蜡或白地蜡，软化剂浓度为粘结剂混合物总重的5％、10％或15％(从DowCorning购得)。
(b)TTS的制备
加热如(a)中所述的8.5g基于硅酮的粘结剂混合物约20分钟，加热至160℃，直至形成均匀熔体。添加1.5gD2促进素(游离碱基)并且再保持混合物在160℃下5分钟。然后人工将混合物混合均匀并层压到预热的膜(120℃，间隙宽度250μm)上。最后将其切割成5cm2的块。
实施例2：含内相的基于硅酮的热熔-TTS的制备
制备过程如实施例1进行，但是其中要将0.5g的内相成分随D2促进素混入。
实施例3：以实验室规模并在改变参数的条件下制备基于硅酮的热熔- TTS
原则上如实施例1和2中所述的方法制备TTS。其中如下表所列改变各种参数，如蜡的种类、蜡含量、内相成分的浓度、活性成分含量、贴剂厚度：
表1：基于硅酮的热熔-TTS
  批号(Ch.B.)   白地蜡含量[％w/w]   地蜡含量[％w/w]   内相-型/含量[％w/w]   理论D2促进素含量[％w/w]   测得的D2促进素含量(n＝5)[％w/w]  粘结基质的重量(n＝10)[g/m<sup>2</sup>]
  20011031   15   -   PVP/10   9   8.51   108
  20010132   15   -   PVP/2   9   9.23   83
  20011035   15   -   PVP/2   15   15.81   66
  20011036   15   -   PVP/10   15   15.56   100
  20012038   15   -   PVP/2   9   n.d.   123
  20012040   15   -   PVP/2   15   n.d.   118
  20012042   15   -   PVP/2   25   n.d.   114
  20103042   15   -   0   15   15.25   57
  20103043   15   -   PVP/25   15   14.04   127
  20105038   15   -   0   9   8.75   91
  20105039   15   -   PVP/2   9   9.07   88
  20105040   15   -   PVP/10   9   9.14   91
  20105041   5   -   0   9   8.08   106
  20105043   -   5   0   9   8.03   105
  20105044   15   -   0   15   14.50   78
  20105045   15   -   0   25   25.20   77
  20106016   -   15   0   9   8.12   88
  20107040   -   5   0   15   13.71   99
  20107041   -   5   0   25   24.71   84
  20109009   -   15   0   15   13.28   89
  20109010   5   -   0   15   14.09   107
  20111059   -   5   0   25   23.95   54
  20111058   -   5   0   15   14.57   54
  20111057   -   5   0   9   8.64   56
  20109043   -   5   0   25   22.69   117
  20105044   -   15   0   15   14.49   57
  20103043   -   15   0   15   14.04   78
  WE11682<sup>*</sup>)   -   -   PVP/2   9   8.83   50
  20107011<sup>*</sup>)   -   -   PVP/2   9   9.90   110
*基于溶剂的比较例；PVP＝聚乙烯基吡咯烷酮
按如下确定D2促进素含量和粘结基质的重量：将10个贴剂a冲裁成5cm2、10cm2或20cm2，并且各个称重，利用纯的膜的平均重量对重量进行减法校正(在同样大小的块上测得，也就是各在5、10或20cm2的块上测得)。
实施例4：以实验室规模制备基于SXS或EVA的热熔-TTS
在160℃下加热8.5gSXS热熔粘结剂(Duro-Tak 34-4230；National Starch&Chemical)或8.5gEVA热熔粘结剂约20分钟，直至得到均匀熔体。添加1.5g或1.65gD2促进素碱，并人工将该混合物混合均匀。然后在预恒温(120℃)的冷却辊上层压。将其切割成5cm2(用于渗透实验)和20cm2(用于确定贴剂重量)的块。基质重量可参见下表2。
表2：
  批号(Ch.B.)   粘结剂   内相/含量[％w/w]   理论活性成分含量[％w/w]   测得活性成分含量[％w/w]   重量(n＝10)[g/m<sup>2</sup>]   纯度％(220nm/272nm)
  20103041   SXS   -   15   14.96   85   94.9/94.3
  20103048   EVA   -   16.2   18.24   58   98.1/99.7
  20103047   EVA   -   16.2   15.96   127   98.8/99.9
实施例5：在挤出机中制备会有15％D2促进素和5％内相的基于硅酮的 热熔-TTS
A.制备硅酮粘结混合物的预熔体
将如实施例1中所述的所需量的硅酮粘结混合物填充到加料元件(Meltex GR12-1，Melzer公司)中，并在该元件中将混合物预热至140℃，然后按体积计量将混合物加入到挤出机中。
B.按热熔法制备粘结基质
使用用于小型至中型生产规模的双轴挤出机(Dr.Collin公司，25×24D)和用于大工业规模的双轴挤出机(ZSK25，Werner Pfleiderer公司，斯图加特)。操作条件为5kg/h，加热区120-140℃。采用MelzerCL200进行层压。
实施例6：在改变参数的条件下于挤出机中制备基于硅酮的热熔-TTS
基本上如实施例5中所述的方法制备TTS。其中将参数按如下进行变化：
表3：
号   批号(Ch.B.)   规模   静态混合   白地蜡含量[％w/w]   内相种类/含量[％w/w]   理论D2促进素含量[％w/w]   测得的D2促进素含量(n＝5)[％w/w]   基质重量(n＝10)[g/m<sup>2</sup>]   D2促进素纯度[％](220nm/272nm)
  1   20105025   大型   -   15   PVA/10   9   8.88   117   99.3/99.7
  2   20105025   大型   +   15   PVA/10   9   7.16   117   99.3/99.9
  3   20105018   大型   -   15   PVA/10   9   9.16   92   99.4/100
  4   20105018   大型   +   15   PVA/10   9   8.36   86   99.5/100
  5   20109006   小型   -   15   PVA/10   9   8.80   82   99.6
  6   20109007   小型   -   15   PVPVA/10   9   8.96   98   98.3
  7   20109008   小型   -   15   PEO/10   9   7.28   88   99.1
  8   20108030   大型   +   15    -   25   22.43   187   99.2/n.d.
  9   20105045   小型   -   15    -   25   25.2   77   98.7/96.9
PVA＝聚乙烯醋酸酯；PEO＝聚环氧乙烷
PVPVA＝聚乙烯基吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物
实施例7：在挤出机中制备基于EVA的热熔TTS
基本上如实施例5中所述方法制备TTS，其中的TTS具有以下组成：
表4：
  批号(Ch.B.)   规模   内相/含量[％w/w]   理论活性成分量[％w/w]   测得的活性成分含量(n＝5)[％w/w]   重量(n＝10)[g/m<sup>2</sup>]   D2促进素纯度[％](220nm/272nm)
  20103048   小型   -   16.2   18.24   58   98.1/99.7
  20103047   小型   -   16.2   15.96   127   98.8/99.9
  20109019   大型   -   9   8.62   93   98.9/99.9
  20109045   大型   -   15   15.08   104   99.4/n.d.
  20109020   大型   -   20   18.57   89   96.1/n.d.
实施例8：在鼠皮模型中确定活性成分流量
在透过鼠皮的通量测量实验中使用厚度为约120至150μm的腹部和背部皮肤。在水平扩散槽中，将冲切表面为2.55cm2的TTS固定在无毛的鼠的腹部和背部皮肤的角质层面。然后直接用预恒温到32℃的磷酸盐缓冲溶液(0.066摩尔)在pH6.2和无气泡的条件下填充槽的受体室，并且将释放介质恒温到32±0.5℃。
在试样取出时刻，将释放介质换成新鲜的且恒温到32±0.5℃的介质。如实施例10中所述的那样，经由HPLC确定D2促进素释放情况。
实施例9：在人类皮肤模型中确定D2促进素流量
D2促进素透过人类皮肤的通量测定实质上是按照H.Tanojo等，J.Control Rel.45(1997)41-47中所述进行的。
在该实验中，要从腹部取出厚度为约250μm的人类皮肤。然后将面积为2545cm2的TTS覆在相同面积的人类皮肤上，同时将朝着受体盛面的皮肤置于硅酮膜上(图11)。作为受体相的是pH6.2且温度为32±0.5℃的PBS(0.066摩尔)。实验以5mL/h的通量进行72小时，同时每隔3小时取样。在试样取出时刻，将释放介质换成新鲜的且恒温到32±0.5℃的介质，并且经由HPLC测定所释放的D2促进素的量。以测量槽的面积(0.552cm2)根据下式计算得通透率Q(t)：
Q(t)＝μg/cm2＝D2促进素浓度受体体积/0.552cm2
实施例10：D2促进素分析
(a)活性成分释放分析
活性成分透过皮肤样品的通量的测定是经由HPLC(
Figure C0381837800321
RPC18LichroCART 75-4 Superspher 60select)完成的，并在下列条件下进行：650体积份(VT)的水，350VT的乙腈，0.5VT甲磺酸；室温；波长：272nm；流量2ml
(b)基质中活性成分的分析
(b1)基质的加工
将粘结基体与0.1％的甲磺酸混合，振荡，离心分离并测量。
(b2)活性成分含量的分析
采用等度HPLC，在以下条件下测定活性成分的含量：
分散剂：65体积份的含有0.05％甲磺酸的水；35体积份的含有0.05％甲磺酸的乙腈
柱：LiChroCART75×4mm，Superspher 60RP-selectB 5μm
流量率：2mL/min，柱温：30℃
UV探测(272nm)
(b3)活性成分稳定性分析：
按梯度-HPLC法，并利用各自添加有0.05％的甲磺酸的水相和有机相(乙腈)来测定D2促进素的纯度。开始时5％的有机份，经过35分钟升高至60％的有机份。
柱：LiChrospher100CN，125mm×4.6mm，5μm
流量：1.0mL，柱温40℃
UV探测(2个波长，272和220nm)
(b4)动态粘度确定
如RE36754中所述确定动态粘度。

Claims (31)

1.经皮治疗系统，其包含含有活性成分(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚的粘结基质，其特征在于，该粘结基质含有可热熔的粘结剂，同时该可热熔的粘结剂由粘结剂或不同粘结剂的混合物或粘结剂与软化剂的混合物所组成，并且在160℃下具有至多100PA.s的动态粘度，上述可热熔的粘结剂在涂覆到皮肤上时是压敏的，并且在70℃至200℃的加工温度下能以热熔法对其进行加工，其中在层合到膜上之前于70℃至200℃的温度下无溶剂地熔融粘结基质的组分并将其混合均匀，其中的(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚以4-40重量％的量存在于粘结基质中。
2.如权利要求1的经皮治疗系统，其中的(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚部分或完全溶解地分散于可热熔的粘结剂中。
3.如权利要求1或2的经皮治疗系统，其中通过在120℃至160℃的温度下将(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚计量加入到无溶剂的粘结基质熔体中，而制得含(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚的粘结基质。
4.如权利要求1或2的经皮治疗系统，其中所述的可热熔的粘结剂由抗胺硅酮粘结剂与至少一种软化剂形成的混合物组成，其中所述软化剂选自甘油单月桂酸酯、乙酸月桂酯和有机蜡。
5、如权利要求4的经皮治疗系统，其中所述软化剂是烷基甲基硅氧烷蜡或硅氧烷化的聚醚蜡。
6.如权利要求4的经皮治疗系统，其中的有机蜡是白地蜡。
7.如权利要求4的经皮治疗系统，其中的有机蜡是地蜡。
8.如权利要求1或2的经皮治疗系统，其中的(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚以9-30重量％的量存在于粘结基质中。
9.如权利要求1或2的经皮治疗系统，其中的(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚以20-40重量％的量存在于粘结基质中。
10.如权利要求1或2的经皮治疗系统，其中(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚作为盐或游离碱存在。
11.如权利要求1或2的经皮治疗系统，其中含活性成分的粘结基质还另含有液滴形式的内相成分，该内相成分选自多糖、取代的多糖、聚环氧乙烷、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮和(聚)乙烯醋酸酯的共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、乙烯和乙烯醋酸酯的共聚物、甘油-脂肪酸酯以及聚乙烯醇与甘油的混合物。
12.如权利要求1或2的经皮治疗系统，其特征在于粘结基质包括
(a)50-99重量％的所述可热熔的粘结剂，
(b)4-40重量％的(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚，
(c)0-40重量％的如权利要求10中所述的内相成分，
(d)0-10重量％的其他助剂。
13.如权利要求1或2的经皮治疗系统，其中可热熔的粘结剂选自
(a1)基于乙烯醋酸乙烯酯共聚物的粘结剂，
(a2)基于苯乙烯嵌段共聚物的可热熔的粘结剂或
(a3)如下组成的混合物
(i)70-99重量％的抗胺硅酮粘结剂，
(ii)1-30重量％的合适的软化剂。
14.如权利要求1或2的经皮治疗系统，其中使用或添加(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚的前体药物替代(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚。
15.如权利要求14的经皮治疗系统，其中的(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚的前体药物是(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚的酯或氨基甲酸盐。
16.如权利要求1的经皮治疗系统，其中该经皮治疗系统含有含(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚的层，其特征在于，该含活性成分的层
(a)含有至少20重量％的(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚，
(b)具有至少2.0mg/cm2的(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚和
(c)任选地，以能阻滞活性成分释放的量含有至少4重量％的有机蜡和/或如权利要求10中所述的内相成分。
17.如权利要求16的经皮治疗系统，其中使用或添加(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚的前体药物替代(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚。
18.如权利要求17的经皮治疗系统，其中的(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚的前体药物是(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚的酯或氨基甲酸盐。
19.一种用于制备含有含(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚作为活性成分的如权利要求12所述的粘结基质的经皮治疗系统的方法，其特征在于，在层合到膜上之前于70℃至200℃的温度下无溶剂地熔融粘结基质的组分并将其混合均匀。
20.如权利要求19的方法，其特征在于，在挤出机中熔融并均匀混合粘结基质的组分。
21.如权利要求19或20的方法，其中在120℃至160℃的温度下进行热熔法。
22.如权利要求19或20的方法，其中的(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚以固体形式引入到粘结基质的熔体中。
23.如权利要求19或20的方法，其中存在于由热熔法制得的粘结基质中的(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚，经220nm和272nm的HPLC测得具有至少98％的纯度。
24.如权利要求19或20的方法，其中使用或添加(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚的前体药物替代(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚。
25.如权利要求24方法，其中的(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚的前体药物是(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚的酯或氨基甲酸盐。
26.(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚在以热熔法制备经皮治疗系统的过程中的应用，其特征在于，在70℃至200℃的温度下将(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚引入到经皮治疗系统的呈无溶剂预熔的如权利要求12所述的粘结基质中。
27.如权利要求26的应用，其中在120℃至160℃的温度下进行热熔法。
28.如权利要求26或27的应用，其中的(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚以固体形式引入到粘结基质的熔体中。
29.如权利要求26或27的应用，其中存在于由热熔法制得的粘结基质中的(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚，经220nm和272nm的HPLC测得具有至少98％的纯度。
30.如权利要求26或27的应用，其中使用或添加(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚的前体药物替代(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚。
31.如权利要求30的应用，其中的(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚的前体药物是(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚的酯或氨基甲酸盐。
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