CZ192099A3

CZ192099A3 - Topický přípravek pro zavádění peptidických farmak do živých organismů

Info

Publication number: CZ192099A3
Application number: CZ991920A
Authority: CZ
Inventors: Zoltán Dárdai
Original assignee: Zoltán Dárdai
Priority date: 1996-12-03
Filing date: 1997-09-08
Publication date: 1999-09-15
Also published as: ES2174291T3; NZ336045A; KR100466757B1; HU223205B1; AU744380B2; AP1065A; DE69710918D1; IL129915A0; EP0942743A1; NO992668D0; WO1998024470A1; AP9901554A0; CN1239436A; JP2001505222A; EA002023B1; OA11180A; KR20000057371A; EA199900438A1; US6399566B1; AU4468897A

Description

(57) Anotace:

Topické farmaceutické přípravky, které umožňují zavádění peptidické látky do živých organismů transdermální resorpcí. Tyto přípravky obsahují /1/ peptidické léčivo /11/ kapsaicin, histamin a/nebo kantharidinový extrakt /111/ epithelisační činidlo ve směsi s nosiči a/nebo ředidly a mohou být případně aplikovány na podložku schopnou přilnutí na kůži.

CZ 1920-99 A3 ·«·· · · · ···· • ··· · » · · · · » · · • · · ··· * ·· ··· ··· ···· · · · · · ·

.........- Μ

Topický přípravek pro zavádění peptidických farmak do živých organismů

Oblast techniky

Vynález se týká topicky aplikovatelných farmaceutických přípravků, které umožňují zavádět účinné peptidické látky do živých organismů transdermální resorpcí. Topicky aplikovatelnými farmaceutickými přípravky podle vynálezu mohou být například masti, krémy, gely, emulze, roztoky, suspenze a podobné formulace, rutinně používané v lokálním ošetření, které mohou být aplikovány na povrch pokožky případně ve formách obkladů. Jejich zvláště výhodnými představiteli jsou prostředky, u nichž je topicky aplikovatelná formulace nanesena na podkladu schopném přilnout k pokožce, tj. náplasti, které umožňují bezpečné dávkování a snadnou manipulaci.

Dosavadní stav techniky

Topicky aplikovatelné farmaceutické přípravky představují s ohledem na léčebný komfort pacienta extrémně výhodné formulace. V kontrastu s parenterálními formulacemi, jako jsou injekce, jejichž zavádění je bolestivé nebo při nejmenším nepříjemné a vyžaduje asistenci lékaře nebo ošetřovatelky, nebo aplikuje-li je pacient sám, vyžaduje od něj praxi a zručnost, může být topická formulace aplikována na místo ošetření snadno a bezbolestně i samotným pacientem. Topické formulace jsou výhodnější než orální také pro pacienty, kteří trpí dysfagií nebo mají odpor k chuti léků. Konkrétní výhoda topických formulací spočívá v tom, že pacient může buď na první pohled nebo dotykem pokožky snadno zjistit, zda si aplikoval lék či ne, a tak se značně snižuje riziko nechtěného předávkování nebo poddávkování.

Navzdory těmto výhodám se topicky aplikovatelné formulace v medicínské praxi používají v poměrně úzkém rozsahu, obvykle pouze pro léčbu vnějších poranění a lokálních zánětů. Důvody této skutečnosti spočívají v první řadě na fyziologických rysech resorpce účinné látky. Aby bylo umožněno topicky aplikované účinné látce dosáhnout cílového orgánu v příslušné koncentraci, měla by účinná látka pronikat nejen pokožkou, ale také stěnami podkožních cév. Pokožka a stěny cév mají však díky své fyzikální struktuře (porosita a charakter semipermeabilní membrány) také silně omezenou propustnost. Další významná překážka vzniká v důsledku takzvané bariérové funkce rohovinové vrstvy, která v podstatě chrání živé organismy před stykem s cizorodými látkami.

Byly již připraveny některé topické formulace, které mohou při zavádění určité účinné látky úspěšně nahradit orální přípravky. Jednou z nich je antirheumatická náplast, prodávaná v Maďarsku již asi 15 let pod názvem MOTTO^(R), která obsahuje kyselinu mravenčí (jako antirheumatický prostředek), kyselinu salicylovou a popřípadě prostředek utišující bolest v emulzi, tvořené pomocí Unguentum emulsificans (krém, obsahující neionogenní tensidy, Ph.Hg.V.), která je nanesena na nosiči schopném přilnout k pokožce. NITRODERM®, komposice prodávaná společností Ciba-Geigy Co. (Německá spolková republika), obsahuje nitroglycerin (jako kardiakum) v gelu tvořeném s methyl- nebo karboxymethylcelulosou, který je nanesen na malých polyurethanových houbovitých podložkách schopných přilnout ke kůži. SALONPAS®, komposice prodávaná společností Hisamitsu Pharmaceutical Co. lne. (Japonsko) obsahuje methyl salicylát (jako protizánětlivý prostředek) a menthol v husté mase tvořené s polyvinylalkoholem, která je nanesena na malých polyurethanových hubkách schopných přilnout ke kůži. Aktivními činidly v těchto známých komposicích jsou silně polární substance relativně nízkých molekulárních hmotností, takže mají mnohem větší šanci pro resorpci než méně polární substance s vyššími molekulárními hmotnostmi.

Peptidické sloučeniny tvoří významnou skupinu farmaceuticky účinných substancí. V popisu a v patentových nárocích se pojem peptidická sloučenina nebo peptidické farmakon vztahuje obecně na jakoukoliv farmaceuticky aktivní substanci, jejíž molekula obsahuje nejméně dvě aminokyseliny vázané peptidovou vazbou. Užší skupinou z nich s výjimečným farmaceutickým významem je skupina polypeptidů a z nich se zvláštnímu zájmu těší přírodní hormony a jejich syntetická analoga a deriváty. Součástí této poslední skupiny s výjimečným významem z hlediska obecného zdraví je insulin. Hormony a analogy hormonů, které regulují jemné rovnováhy v organismu jsou nebezpečné substance, a proto je u těchto látek zvlášť nezbytné snižovat risiko neuváženého předávkování nebo poddávkování.

Někteří zástupci hormonů nebo analogů hormonů, zvláště pak insulin, mohou být zaváděny pouze parenterálně. Bylo by tudíž velmi žádoucí zavádět tyto účinné přípravky do živých organismů topicky. Avšak až dosud nebyly objeveny topické přípravky, které by byly použitelné pro zavádění peptidických farmak do živých organismů.

Podstata vynálezu

Na základě svých studií jsem zjistil, že za použití specifických pomocných činidel může být peptidické farmakon přivedeno do formy umožňující transdermální resorpci. Tento poznatek umožňuje vyrábět topicky aplikovatelné farmaceutické přípravky obsahující peptidická farmaka.

Vynález se tedy týká topicky aplikovatelných přípravků pro zavádění peptidického farmaka do živého organismu. Přípravek podle vynálezu obsahuje (I) peptidické farmakon, (II) kapsaicin, histamin a/nebo kantharidinový extrakt a (III) epithelisační činidlo ve směsi s nosiči a/nebo ředidly používanými obvykle v topických farmaceutických přípravcích, aplikovaných případně na podklad, který je schopen přilnout na kůži.

Přípravky podle vynálezu mohou jako peptidické farmakon obsahovat nejlépe přírodní hormon nebo jeho syntetický analog či jeho derivát, nejvýhodněji zejména insulin. Množství peptidických farmak obsažených v jednotkové dávce (tj. v dávce pro jednotlivé ošetření) přípravků podle vynálezu (tak jako v jednotlivé náplasti) může být stejné, jako je přítomné v obvyklých formách orální nebo parenterální jednotkové dávce. Tak jako příklad, náplasti podle vynálezu použitelné při ošetřování diabetes mellitus mohou obsahovat 0,1 - 50 IU insulinu v jedné náplasti nebo v jednotkovém fragmentu náplasti (např. na 1 cm² plochy náplasti).

Kapsaicin, histamine a kantharidinový extrakt (účinné agens z Tinctura cantharidis), které tvoří složku (II) přípravku podle vynálezu, způsobují zrudnutí místních vasodilatátorů. Tyto látky byly po dlouhou dobu v terapii aplikovány jako • · ·

............

externí masáž pro stimulaci subdermální cirkulace např. při ošetřování omrzlin, bolestech končetin, reumatismu a podobně [Kiráy, Rácz, Tórók: Bór- és nemibetegségek (Kožní a pohlavní nemoci, v maďarštině); 1927 a stránky následující, (Medicína Kónyvkiadó, Budapest, 1986)]. Jako epithelisační činidlo, které je složkou (III) přípravku podle vynálezu, může být používáno jakékoliv činidlo, o němž je známo, že se v terapii aplikuje k rozvolnění horní epithelové vrstvy pokožky. Charakterističtí představitelé takových činidel jsou uvedeny např. ve shora citované učebnici. Salicylová kyselina, chlorid sodný, močovina a resorcin jsou příklady epithelisačních činidel, která mohou být s dobrými výsledky využity v přípravcích podle vynálezu. Třebaže složky (II) a (III) v přípravcích podle vynálezu byly již využívány dříve, jak se to objevuje ve shora citované učebnici, nemohla být v literatuře nalezena data o jejich kombinovaném použití a jejich možných kombinovaných účincích. V literatuře se nedají nalézt ani data, že složka (II) nebo složka (III) by byly dříve použity v kombinaci a peptidickým farmakem pro účely topického ošetřování.

V přípravcích podle vynálezu složky (I) a (II) interagují jedna s druhou, což bylo např. ověřeno pozorováním, že je-li kapsaicin přidán do suspense insulinu (jako do přípravku prodávaného firmou Novo Nordisk pod názvem Insulin leňte MC) vytvoří se transparentní roztok. Přesná povaha této interakce nebyla dosud objasněna, avšak pravděnejpodobněji se vytvářejí vodíkové vazby mezi volnými vodík nesoucími skupinami a místními akceptorovými centry pro vodík u obou složek (jako mezi HO- a HOOC- skupinami kapsaicinu a -NH₂ skupinami insulinu). Podle mého názoru transdermální resorpční schopnost peptidického farmaka z přípravků podle vynálezu může být v zásadě přisouzena této interakci.

Přípravky podle vynálezu musí obsahovat složku (II) nejméně v množství umožňujícím, aby došlo ke shora zmíněné interakci, avšak přednost se dává když přípravky obsahují více složky (II) než je toto minimum. Pro každou jednotlivou dvojici peptidické farmakon/složka (II) může být snadno stanoveno minimum a vhodný poměr testy, které patří k rutinní znalosti odborníka se zkušeností ve farmakotechnologii. Jako vodítko mohou např. přípravky podle vynálezu, obsahující insulin obsahovat 0,001 - 0,3 g, vhodněji 0,001 - 0,1 g a zvlášť výhodně 0,005 - 0,05 g složky (II) na 10 IU insulinu.

• ··· · * β·· t * » ·

V ·· · · * β « ·· · · · ··· ···· ···· · ·

............

Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat složky (II) a (III) v hmotnostním poměru 1 : (0,01 -10), vhodněji 1 : (0,03 - 3) a ve zvlášť preferovaném hmotnostním poměru 1 : (0,05 - 2).

Pozoroval jsem, že čím je u přípravků podle vynálezu vyšší množství složek (II) a (III), tím je rychlejší resorpce aktivního činidla.

Přípravky podle vynálezu obsahují složky (I) - (III) s příměsí konvenčních nosičů a/nebo ředidel pro topické přípravky, z nichž následující se uvádí jako příklady: voda, alkoholy (zahrnující také glycerol), glykoly, želatinisující činidla (jako je methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, polyvinylalkohol a polyvinylacetát), masťové základy (jako lanolin), ionogenní a neionogenní tensidy a podobně.

Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat peptidické farmakon také v obalované formě (jako uzavřené ve škrobovém obalu nebo mikroenkapsulované). Použití takového obalování může být nezbytné z hlediska farmakotechnologických zřetelů, na příklad když je příslušné peptidické farmakon nekompatibilní se zvolenými nosiči nebo ředidly. Jsou-li na příklad hydrofilní farmaka obalena hydrofobním povrchem mohou se stát opět kompatibilní s olejovými nosiči. V takových případech interakce mezi složkami (I) a (II) probíhá rychlostí s jakou se složka (I) uvolňuje z obalu.

Pokud se to žádá, přípravky podle vynálezu mohou také obsahovat další farmaceuticky aktivní nebo aktivitu zvyšující činidla, která jsou zaváděna spolu s peptidickým farmakem. Příklady takových složek jsou sloučeniny zinku, které jsou někdy podávány spolu s insulinem.

Pokud je to žádoucí, mohou přípravky podle vynálezu obsahovat také indikátor vhodný pro detekci příptomnosti peptidického farmaka. Jako indikátory mohou být využity substance , které reagují s visuálně pozorovatelnou změnou (nejvhodněji barevnou reakcí) na přítomnost nebo absenci příslušného farmaka. Velice vhodným indikátorem ukazujícím přítomnost peptidických látek je ninhydrin, který vykazuje přítomnost peptidické látky modrým zbarvením. Velikou výhodou těch přípravků, které obsahují indikátor je to, že pacient může ze změny barvy aplikované komposice (např. zmizení modrého zabarvení ninhydrinu) odvodit zda proběhla či neproběhla resorpce a pokud je to nutné, může v patřičných intervalech vyměňovat

již vyčerpané náplasti. Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat indikátor v množstvích, která zaručují dobrou pozorovatelnost. Tato množství jsou běžně známa tomu, kdo je zkušený v analytice anebo mohou být snadno určena rutinními testy.

Následující příklady slouží pro demostraci komposice a zhotovení přípravků podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

0,28 ml Tinctury capsaicini (Ph. Hg. V., 70 %-ní alkoholický roztok kapsaicinu) a 0,05 g salicylové kyseliny bylo přidáno do vodné suspense obsahující 40 IU/mi insulinu pro intramuskulární administraci (prodávané firmou Novo Nordisk pod obchodním názvem Insulin rapitard). Po přidání kapsaicinu se ze suspense insulinu vytvořil transparentní roztok. K roztoku bylo přidáno 0,01 hmotnostních % ninhydrinu, načež se barva roztoku změnila na modrou. Získaný roztok byl želatinisován přidáním 15 hmotnostních % methylcelulosy a získaný gel byl aplikován na náplast z houbovitého polyurethanu o aktivním povrchu 20 cm². Naaplikovaný gel byl překryt hliníkovou folií.

Příklad 2 g Unguenta nonionicum emulsificans (Ph. Hg. V., olejovitý gel vytvořený s neionogenními tensidy) bylo smíseno s 10 g (400 IU) krystalického insulinu, 0,05 g krystalické salicylové kyseliny a s 10 ml Tinctury capsaicini. Vzniklá olejovitá mast byla aplikována na náplast z houbovitého polyurethanu o aktivním povrchu 20 cm² a naplikovaná mast byla překryta hliníkovou folií.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Topicky aplikovatelná komposice pro zavádění peptidického farmaka do živého organismu vyznačená tím, že obsahuje (I) peptidické farmakon, (II) kapsaicin, histamin a/nebo kantharidinový extrakt a (III) epithelisační činidlo ve směsi s nosiči a/nebo ředidly konvenčně aplikovatelných topických farmaceutických komposic, aplikovaná případně na podložku schopnout přilnout na pokožku.
2. Komposice podle nároku 1 vyznačená tím, že jako peptidické farmakon obsahuje přírodní hormon nebo jeho syntetický analog anebo jeho derivát.
3. Komposice podle nároku 2 vyznačená tím, že jako peptidické farmakon obsahuje insulin.
4. Komposice podle nároku 3 vyznačená tím, že obsahuje 0,001 0,3 g složky (II) na 10 IU insulinu.
5. Komposice podle nároku 4 vyznačená tím, že obsahuje 0,003 0,1 g složky (II) na 10 IU insulinu.
6. Komposice podle nároku 5 vyznačená tím, že obsahuje 0,005 0,05 g složky (II) na 10 IU insulinu.
7. Komposice podle některého z předchozích nároků vyznačená tím, ž e obsahuje složky (II) a (III) v hmotnostním poměru 1 : (0,01 -10).
8. Komposice podle nároku 7 vyznačená tím, že obsahuje složky (II) a (III) v hmotnostním poměru 1 : (0,03 - 3).
9. Komposice podle nároku 8 vyznačená tím, že obsahuje složky (II) a (III) v hmotnostním poměru 1 : (0,05 - 2).
10. Komposice podle některého z předchozích nároků vyznačená tím, že obsahuje salicylovou kyselinu, chlorid sodný, resorcin nebo močovinu jako složku (III).
11. Komposice podle některého z předchozích nároků vyznačená tím, že obsahuje také indikátor, který reaguje na přítomnost nebo absenci peptidického farmaka vísuálně postřehnutelnou změnou.
12. Komposice podle nároku 11 vyznačená tím, že jako indikátor obsahuje ninhydrin.