CZ289788B6 - Topický přípravek pro zavádění peptidických farmak do ľivých organismů - Google Patents
Topický přípravek pro zavádění peptidických farmak do ľivých organismů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289788B6 CZ289788B6 CZ19991920A CZ192099A CZ289788B6 CZ 289788 B6 CZ289788 B6 CZ 289788B6 CZ 19991920 A CZ19991920 A CZ 19991920A CZ 192099 A CZ192099 A CZ 192099A CZ 289788 B6 CZ289788 B6 CZ 289788B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition according
- peptide
- iii
- insulin
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 18
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 18
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 18
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 7
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940040359 salonpas Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008312 unguentum emulsifican Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
e en se t²k topicky aplikovateln²ch farmaceutick²ch p° pravk , kter umo uj zav d t · inn peptidick l tky do iv²ch organism transderm ln resorpc . Tyto p° pravky obsahuj (I) peptidick farmakum, (II) kapsaicin, histamin a/nebo kantaridinov² extrakt a (III) epiteliza n inidlo ve sm si s nosi i a/nebo °edidly konven n aplikovateln²mi v topick²ch farmaceutick²ch p° pravc ch, aplikovan p° padn na podlo ce schopn p°ilnout na k i.\
Description
Vynález se týká topicky aplikovatelných farmaceutických přípravků, které umožňují zavádět účinné peptidické látky do živých organismů transdermální resorpcí. Topicky aplikovatelnými farmaceutickými přípravky podle vynálezu mohou být například masti, krémy, gely, emulze, roztoky, suspenze a podobné formulace, rutinně používané v lokálním ošetření, které mohou být aplikovány na povrch pokožky případně ve formách obkladů. Jejich zvláště výhodnými představiteli jsou prostředky, u nichž je topicky aplikovatelná formulace nanesena na podkladu schopném přilnout k pokožce, tj. náplasti, které umožňují bezpečné dávkování a snadnou manipulaci.
Dosavadní stav techniky
Topicky aplikovatelné farmaceutické přípravky přestavují s ohledem na léčebný komfort pacienta extrémně výhodné formulace. V kontrastu s parenterálními formulacemi, jako jsou injekce, jejichž zavádění je bolestivé nebo při nejmenším nepříjemné a vyžaduje asistenci lékaře nebo ošetřovatelky, nebo aplikuje-li je pacient sám, vyžaduje od něj praxi a zručnost, může být topická formulace aplikována na místo ošetření snadno a bezbolestně i samotným pacientem. Topické formulace jsou výhodnější než orální také pro pacienty, kteří trpí dysfagií nebo mají odpor k chuti léků. Konkrétní výhoda topických formulací spočívá v tom, že pacient může buď na první pohled, nebo dotykem pokožky snadno zjistit, zda si aplikoval lék či ne, a tak se značně snižuje riziko nechtěného předávkování nebo poddávkování.
Navzdory těmto výhodám se topicky aplikovatelné formulace v medicínské praxi používají v poměrně úzkém rozsahu, obvykle pouze pro léčbu vnějších poranění a lokálních zánětů. Důvody této skutečnosti spočívají v první řadě na fyziologických rysech resorpce účinné látky. Aby bylo umožněno topicky aplikované účinné látce dosáhnout cílového orgánu v příslušné koncentraci, měla by účinná látka pronikat nejen pokožkou, ale také stěnami podkožních cév. Pokožka a stěny cév mají však díky své fyzikální struktuře (pórozita a charakter semipermeabilní membrány) také silně omezenou propustnost. Další významná překážka vzniká v důsledku takzvané bariérové funkce rohovinové vrstvy, která v podstatě chrání živé organismy před stykem s cizorodými látkami.
Byly již připraveny některé topické formulace, které mohou při zavádění určité účinné látky úspěšně nahradit orální přípravky. Jednou z nich je antirevmatická náplast, prodávaná v Maďarsku již asi 15 let pod názvem MOTTO®, která obsahuje kyselinu mravenčí (jako antirevmatický prostředek), kyselinu salicylovou a popřípadě prostředek utišující bolest v emulzi, tvořené pomocí Unguentum emulsificans (krém, obsahující neionogenní tenzidy, Ph.Hg.V.), která je nanesena na nosiči schopném přilnout k pokožce. NITRODERM®, kompozice prodávaná společností Ciba-Geigy Co. (Německá spolková republika), obsahuje nitroglycerin (jako kardiakum) v gelu tvořeném s metyl- nebo karboxymetylcelulózou, který je nanesen na malých polyuretanových houbovitých podložkách schopných přilnout ke kůži. SALONPAS®, kompozice prodávaná společností Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. (Japonsko) obsahuje metyl salicylát (jako protizánětlivý prostředek) a mentol v husté mase tvořené s polyvinylalkoholem, která je nanesena na malých polyuretanových hubkách schopných přilnout ke kůži. Aktivními činidly v těchto známých kompozicích jsou silně polární substance relativně nízkých molekulárních hmotností, takže mají mnohem větší šanci pro resorpci než méně polární substance s vyššími molekulárními hmotnostmi.
Peptidické sloučeniny tvoří významnou skupinu farmaceuticky účinných substancí. V popisu a v patentových nárocích se pojem „peptidická sloučenina“ nebo „peptidické farmakum“ vztahuje
-1 CZ 289788 B6 obecně na jakoukoliv farmaceuticky aktivní substanci, jejíž molekula obsahuje nejméně dvě aminokyseliny vázané peptidovou vazbou. Užší skupinou z nich s výjimečným farmaceutickým významem je skupina polypeptidů a z nich se zvláštnímu zájmu těší přírodní hormony a jejich syntetické analogy a deriváty. Součástí této poslední skupiny s výjimečným významem z hlediska obecného zdraví je inzulín. Hormony a analogy hormonů, které regulují jemné rovnováhy v organismu, jsou nebezpečné substance, a proto je u těchto látek zvlášť nezbytné snižovat riziko neuváženého předávkování nebo poddávkování. Někteří zástupci hormonů nebo analogů hormonů, zvláště pak inzulín, mohou být zaváděny pouze parenterálně. Bylo by tudíž velmi žádoucí zavádět tyto účinné přípravky do živých organismů topicky. Avšak až dosud nebyly objeveny topické přípravky, které by byly použitelné pro zavádění peptidických farmak do živých organismů.
Podstata vynálezu
Na základě studií bylo zjištěno, že za použití specifických pomocných činidel může být peptidické farmakum přivedeno do formy umožňující transdermální resorpci. Tento poznatek umožňuje vyrábět topicky aplikovatelné farmaceutické přípravky obsahující peptidická farmaka.
Vynález se tedy týká topicky aplikovatelných přípravků pro zavádění peptidického farmaka do živého organismu. Přípravek podle vynálezu obsahuje (I) peptidické farmakum (II) kapsaicin, histamin a/nebo kantaridinový extrakt a (III) epitelizační činidlo ve směsi s nosiči a/nebo ředidly používanými obvykle v topických farmaceutických přípravcích, aplikovaných případně na podklad, který je schopen přilnout na kůži.
Přípravky podle vynálezu mohou jako peptidické farmakum obsahovat nejlépe přírodní hormon nebo jeho syntetický analog či jeho derivát, nej výhodněji zejména inzulín. Množství peptidických farmak obsažených v jednotkové dávce (tj. v dávce pro jednotlivé ošetření) přípravků podle vynálezu (tak jako v jednotlivé náplasti) může být stejné, jako je přítomné v obvyklých formách orální nebo parenterální jednotkové dávce. Tak jako příklad, náplasti podle vynálezu použitelné při ošetřování diabetes mellitus mohou obsahovat 0,1 až 50IU inzulínu v jedné náplasti nebo v jednotkovém fragmentu náplasti (např. na 1 cm2 plochy náplasti).
Kapsaicin, histamin a kantaridinový extrakt (účinné agens z Tinctura cantharidis), které tvoří složku (II) přípravku podle vynálezu, způsobují zrudnutí pokožky místní vasodilatací. Tyto látky byly po dlouhou dobu v terapii aplikovány jako externí masáž pro stimulaci subdermální cirkulace např. při ošetřování omrzlin, bolestech končetin, revmatismu a podobně [Kiráy, Rácz, Torok: Bor- és nemibetegségek (Kožní a pohlavní nemoci, v maďarštině); 1927 a stránky následující, (Medicína Konyvkiadó, Budapest, 1986)]. Jako epitelizační činidlo, které je složkou (III) přípravku podle vynálezu, může být používáno jakékoliv činidlo, o němž je známo, že se v terapii aplikuje krozvolnění homí epitelové vrstvy pokožky. Charakterističtí představitelé takových činidel jsou uvedeny např. ve shora citované učebnici. Salicylová kyselina, chlorid sodný, močovina a resorcinol jsou příklady epitelizačních činidel, která mohou být s dobrými výsledky využity v přípravcích podle vynálezu. Třebaže složky (II) a (III) v přípravcích podle vynálezu byly již využívány dříve, jak se to objevuje ve shora citované učebnici, nemohla být v literatuře nalezena data o jejich kombinovaném použití a jejich možných kombinovaných účincích. V literatuře se nedají nalézt ani data, že složka (Π) nebo složka (III) by byly dříve použity v kombinaci s peptidickým farmakem pro účely topického ošetřování.
-2CZ 289788 B6
V přípravcích podle vynálezu složky (I) a (II) interagují jedna s druhou, což bylo např. ověřeno pozorováním, že je-li kapsaicin přidán do suspense inzulínu (jako do přípravku prodávaného firmou Novo Nordisk pod názvem Inzulín leňte MC) vytvoří se transparentní roztok. Přesná povaha této interakce nebyla dosud objasněna, avšak pravdě nejpodobněji se vytvářejí vodíkové vazby mezi volnými vodík nesoucími skupinami a místními akceptorovými centry pro vodík u obou složek (jako mezi HO- a HOOC- skupinami kapsaicinu a -NH2 skupinami inzulínu). Transdermální resorpční schopnost peptidického farmaka z přípravků podle vynálezu může být v zásadě přisouzena této interakci.
Přípravky podle vynálezu musí obsahovat složku (II) nejméně v množství umožňujícím, aby došlo ke shora zmíněné interakci, avšak přednost se dává, když přípravky obsahují více složky (II), než je toto minimum. Pro každou jednotlivou dvojici peptidické farmakum/složka (II) může být snadno stanoveno minimum a vhodný poměr testy, které patří k rutinní znalosti odborníka se zkušeností ve farmakotechnologii. Jako vodítko mohou např. přípravky podle vynálezu, obsahující inzulín obsahovat 0,001 až 0,3 g, vhodněji 0,003 až 0,1 g a zvlášť výhodně 0,005 až 0,05 g složky (II) na 10IU inzulínu.
Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat složky (II) a (ΠΙ) v hmotnostním poměru 1 : (0,01 až 10), vhodněji 1 : (0,03 až 3) a ve zvlášť preferovaném hmotnostním poměru 1 : (0,05 až 2).
Bylo pozorováno, že čím je u přípravků podle vynálezu vyšší množství složek (II) a (III), tím je rychlejší resorpce aktivního činidla.
Přípravky podle vynálezu obsahují složky (I) až (III) s příměsí konvenčních nosičů a/nebo ředidel pro topické přípravky, z nichž následující se uvádí jako příklady: voda, alkoholy (zahrnující také glycerol), glykoly, želatinizující činidla (jako je metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, polyvinylalkohol a polyvinylacetát), masťové základy (jako lanolin), ionogenní a neionogenní tenzidy a podobně.
Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat peptidické farmakum také v obalované formě (jako uzavřené ve škrobovém obalu nebo mikroenkapsulované). Použití takového obalování může být nezbytné z hlediska farmakotechnologických zřetelů, například když je příslušné peptidické farmakum nekompatibilní se zvolenými nosiči nebo ředidly. Jsou-li například hydrofilní farmaka obalena hydrofobním povrchem, mohou se stát opět kompatibilní s olejovými nosiči. V takových případech interakce mezi složkami (I) a (II) probíhá rychlostí s jakou se složka (I) uvolňuje z obalu.
Pokud se to žádá, přípravky podle vynálezu mohou také obsahovat další farmaceuticky aktivní nebo aktivitu zvyšující činidla, která jsou zaváděna spolu s peptidickým farmakem. Příklady takových složek jsou sloučeniny zinku, které jsou někdy podávány spolu s inzulínem.
Pokud je to žádoucí, mohou přípravky podle vynálezu obsahovat také indikátor vhodný pro detekci přítomnosti peptidického farmaka. Jako indikátory mohou být využity substance, které reagují s vizuálně pozorovatelnou změnou (nejvhodněji barevnou reakcí) na přítomnost nebo absenci příslušného farmaka. Velice vhodným indikátorem ukazujícím přítomnost peptidických látek je ninhydrin, který vykazuje přítomnost peptidické látky modrým zbarvením. Velikou výhodou těch přípravků, které obsahují indikátor, je to, že pacient může ze změny barvy aplikované kompozice (např. zmizení modrého zabarvení ninhydrinu) odvodit zda proběhla či neproběhla resorpce a pokud je to nutné, může v patřičných intervalech vyměňovat již vyčerpané náplasti. Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat indikátor v množstvích, která zaručují dobrou pozorovatelnost. Tato množství jsou běžně známa tomu, kdo je zkušený v analytice anebo mohou být snadno určena rutinními testy.
Následující příklady slouží pro demonstraci kompozice a zhotovení přípravků podle vynálezu.
-3CZ 289788 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
0,28 ml Tinctury capsaicini (Ph. Hg. V., 70% alkoholický roztok kapsaicinu) a 0,05 g salicylové kyseliny bylo přidáno do 10 ml vodné suspense obsahující 40 IU/ml inzulínu pro intramuskulámí administraci (prodávané firmou Novo Nordisk pod obchodním názvem Inzulín rapitard). Po přidání kapsaicinu se ze suspense inzulínu vytvořil transparentní roztok. K roztoku bylo přidáno 0,01 hmotnostních % ninhydrinu, načež se barva roztoku změnila na modrou. Získaný roztok byl želatinizován přidáním 15 hmotnostních % metylcelulózy a získaný gel byl aplikován na náplast z houbovitého polyuretanu o aktivním povrchu 20 cm2. Naaplikovaný gel byl překryt hliníkovou fólií.
Příklad 2 g Unguenta nonionicum emulsificans (Ph. Hg. V., olejovitý gel vytvořený s neionogenními tenzidy) bylo smíseno s 10 g (400IU) krystalického inzulínu, 0,05 g krystalické salicylové kyseliny a s 10 ml Tinctury capsaicini. Vzniklá olej ovitá mast byla aplikována na náplast z houbovitého polyuretanu o aktivním povrchu 20 cm2 a aplikovaná mast byla překryta hliníkovou fólií.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (12)
1. Topicky aplikovatelná kompozice pro zavádění peptidického farmaka do živého organismu, vyznačená tím, že obsahuje (I) peptidické farmakum, (II) kapsaicin, histamin a/nebo kantaridinový extrakt a (III) epitelizační činidlo ve směsi s nosiči a/nebo ředidly konvenčně aplikovatelných topických farmaceutických kompozic, aplikovaná případně na podložku schopnou přilnout na pokožku.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že jako peptidické farmakum obsahuje přírodní hormon nebo jeho syntetický analog anebo jeho derivát.
3. Kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že jako peptidické farmakum obsahuje inzulín.
4. Kompozice podle nároku 3, vyznačená tím, že jako peptidické farmakum obsahuje 0,001 až 0,3 g složky (II) na 10 IU inzulínu.
5. Kompozice podle nároku 4, vyznačená tím, že jako peptidické farmakum obsahuje 0,003 až 0,1 g složky (II) na 10 IU inzulínu.
-4CZ 289788 B6
6. Kompozice podle nároku 5, vyznačená tím, že jako peptidické farmakum obsahuje 0,005 až 0,05 g složky (II) na 10IU inzulínu.
7. Kompozice podle některého z předchozích nároků, vyznačená tím, že obsahuje složky (II) a (III) v hmotnostním poměru 1 : 0,01 až 10.
8. Kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, že obsahuje složky (II) a (III) v hmotnostním poměru 1 : 0,03 až 3.
9. Kompozice podle nároku 8, vyznačená tím, že obsahuje složky (II) a (III) v hmotnostním poměru 1 : 0,05 až 2.
10. Kompozice podle některého z předchozích nároků, vyznačená tím, že obsahuje salicylovou kyselinu, chlorid sodný, resorcinol nebo močovinu jako složku (III).
11. Kompozice podle některého z předchozích nároků, vyznačená tím, že obsahuje také indikátor, který reaguje na přítomnost nebo absenci peptidického farmaka vizuálně postřehnutelnou změnou.
12. Kompozice podle nároku 11, vyznačená tím, že jako indikátor obsahuje ninhydrin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9603327A HU223205B1 (hu) | 1996-12-03 | 1996-12-03 | Helyileg alkalmazható készítmény peptidszerű gyógyhatású vegyületek élő szervezetbe vitelére |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ192099A3 CZ192099A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ289788B6 true CZ289788B6 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=89994502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19991920A CZ289788B6 (cs) | 1996-12-03 | 1997-09-08 | Topický přípravek pro zavádění peptidických farmak do ľivých organismů |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6399566B1 (cs) |
| EP (1) | EP0942743B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001505222A (cs) |
| KR (1) | KR100466757B1 (cs) |
| CN (1) | CN1239436A (cs) |
| AP (1) | AP1065A (cs) |
| AT (1) | ATE213954T1 (cs) |
| AU (1) | AU744380B2 (cs) |
| BR (1) | BR9714945A (cs) |
| CA (1) | CA2272604A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289788B6 (cs) |
| DE (1) | DE69710918T2 (cs) |
| DK (1) | DK0942743T3 (cs) |
| EA (1) | EA002023B1 (cs) |
| ES (1) | ES2174291T3 (cs) |
| HU (1) | HU223205B1 (cs) |
| IL (1) | IL129915A0 (cs) |
| IS (1) | IS5052A (cs) |
| NO (1) | NO992668L (cs) |
| NZ (1) | NZ336045A (cs) |
| OA (1) | OA11180A (cs) |
| SK (1) | SK284306B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901232T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998024470A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225734B1 (en) * | 1999-07-28 | 2007-07-30 | Zoltan Dardai | Multilayer plaster for introducing peptidaceous pharmacons in living organisms and process for producing thereof |
| WO2001008706A1 (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Use of histamine as a drug delivery enhancing compound for use in transmucosal or transdermal delivery |
| US7176278B2 (en) | 2001-08-30 | 2007-02-13 | Biorexis Technology, Inc. | Modified transferrin fusion proteins |
| US7423004B2 (en) | 2003-01-31 | 2008-09-09 | Smithkline Beecham Corporation | Solid dispersion compositions |
| US8637096B2 (en) | 2009-12-04 | 2014-01-28 | Curtis C. Stojan | Compositions and method for enhancing insulin activity |
| KR101457263B1 (ko) * | 2012-02-03 | 2014-11-07 | 단국대학교 산학협력단 | 파스의 제조방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3009143A1 (de) * | 1980-03-10 | 1981-10-01 | Hans Dr Bauersfeld | Arzneimittelzubereitung und deren verwendung |
| JPS5879913A (ja) * | 1981-11-09 | 1983-05-13 | Taizo Ayukawa | ヘアトニツク組成物 |
| JP2544268B2 (ja) * | 1990-04-05 | 1996-10-16 | ナーチャー・インコーポレイテッド | 膜形成蛋白様エマルション |
| CH687053A5 (fr) * | 1993-10-05 | 1996-09-13 | Crina | Additifs pour l'alimentation animale et procédé pour leur préparation. |
| US5686100A (en) * | 1994-11-22 | 1997-11-11 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Prophylactic and therapeutic treatment of skin sensitization and irritation |
| AUPN089295A0 (en) * | 1995-02-02 | 1995-03-02 | International Diabetes Institute | Treatment of diabetic neuropathy |
-
1996
- 1996-12-03 HU HU9603327A patent/HU223205B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-08 AT AT97943081T patent/ATE213954T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-08 JP JP52537298A patent/JP2001505222A/ja active Pending
- 1997-09-08 EA EA199900438A patent/EA002023B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-08 US US09/319,282 patent/US6399566B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-08 TR TR1999/01232T patent/TR199901232T2/xx unknown
- 1997-09-08 BR BR9714945-4A patent/BR9714945A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-08 NZ NZ336045A patent/NZ336045A/xx unknown
- 1997-09-08 CN CN97180273A patent/CN1239436A/zh active Pending
- 1997-09-08 WO PCT/HU1997/000049 patent/WO1998024470A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-08 SK SK687-99A patent/SK284306B6/sk unknown
- 1997-09-08 DK DK97943081T patent/DK0942743T3/da active
- 1997-09-08 KR KR10-1999-7004908A patent/KR100466757B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-08 CZ CZ19991920A patent/CZ289788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-08 ES ES97943081T patent/ES2174291T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-08 DE DE69710918T patent/DE69710918T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-08 CA CA002272604A patent/CA2272604A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-08 IL IL12991597A patent/IL129915A0/xx unknown
- 1997-09-08 AU AU44688/97A patent/AU744380B2/en not_active Ceased
- 1997-09-08 EP EP97943081A patent/EP0942743B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-08 AP APAP/P/1999/001554A patent/AP1065A/en active
-
1999
- 1999-05-18 IS IS5052A patent/IS5052A/is unknown
- 1999-06-02 NO NO992668A patent/NO992668L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-06-23 OA OA9900140A patent/OA11180A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5574006A (en) | Nasally administrable peptide compositions on hydroxyapatite carriers | |
| JP3919212B2 (ja) | 線維障害の創傷治療処置 | |
| KR20080081916A (ko) | 인슐린의 투여에 의한 조직 수축 또는 조직 위축과 관련된성인 중추신경계의 질병 또는 장애의 치료방법 | |
| IL96276A (en) | Transdermal delivery system of 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7- tetrahydrobenzothiazole | |
| AU758264B2 (en) | Inorganic nitrite and organic acid in combination as topical antiviral composition | |
| KR100397034B1 (ko) | 비강투여용비무기식염용액 | |
| US7291591B2 (en) | Alcohol-free transdermal insulin composition | |
| EP0351651B1 (en) | Insulin preparation | |
| CZ289788B6 (cs) | Topický přípravek pro zavádění peptidických farmak do ľivých organismů | |
| HRP20000400A2 (en) | Transmucosal formulations of levosimendal | |
| US20050118241A1 (en) | Platform for transdermal formulations (ptf) | |
| JP3103535B2 (ja) | カルシトニン類のプレフィルドシリンジ製剤 | |
| Starr | Innovations in drug delivery. | |
| JPS63303931A (ja) | 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤 | |
| JPH039884B2 (cs) | ||
| JPS6317809B2 (cs) | ||
| JPH0242027A (ja) | 経粘膜吸収促進剤及びこれを用いた経鼻投与剤 | |
| CN115364097A (zh) | 一种含杂原子环丁烷取代基的吡啶酮衍生物的应用 | |
| US6350472B1 (en) | Method of treating HIV infection with transdermal gel containing mammalian liver extract | |
| EA042403B1 (ru) | Быстродействующая композиция инсулина | |
| OA12322A (en) | Topical pharmaceutical preparation. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050908 |