RS49889B

RS49889B - Intraoralni ili intranazalni transmukozni preparat koji sadrži levosimendan

Info

Publication number: RS49889B
Application number: YUP-369/00A
Authority: RS
Inventors: Kauko Kurkela; Martti MARVOLA; Ilkka Larma; Raimo VIRTANEN; Marianne KARLSSON
Original assignee: Orion Corporation,
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2008-08-07
Also published as: HUP0100452A2; PL341202A1; HRP20000400B1; SK9062000A3; BR9813641A; NO20003059D0; JP2001526205A; DE69804678D1; HU226736B1; PL191868B1; CZ20002155A3; YU36900A; ZA9811405B; NO320050B1; EP1052973B1; NZ504806A; EA200000686A1; FI974578A7; FI974578L; EE04330B1

Abstract

1. Intraoralni ili intranazalni transmukozni preparat koji sadrži levosimendan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao terapeutski aktivnu komponentu, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

Description

Osncva pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na transmukoznu predaju levosimendana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebo predaju preko oralne ili nazalne mukoze (sluzokože). Pronalazak se takođje odnosi na transmukozne, posebno intraoralne i intranazalne, na pr. bukalnersublingvalne ili sinuidalne preparate koji sadrže levosimendan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu komponentu.

Levosimendan, koji je C-)-enantiomer //4-(l,4,5r6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piriđazinil) fenil/hidrazcno/- propandinitrila (I), i postupak za njegovo dobijanje je opisan u na pr. EP 565546 Bi. Levosimendan je snažan u tretiranju srčanih smetnji i poseduje značajno vezivanje za tropin koje zavisi od kalcijuma. Upotreba levosimendana za tretiranje ishemije srca opisana je u W0 93/21921. Farmakokinetika levosimendana kod čoveka posle i.v. ili oralnog doziranja opisana je u Sandell, E.P. i sarađ,, J. Cardiovasc.Pharmacol., 26 (Suppl 1), S57-S62, 1995.

Kliničke studije su potvrdile blagotvorne efekte levosimendana kod pacijenata sa srčanim smetnjama.

Pregled pronalaska

Sada je nadjeno da se terapeutski efikasni i konstantni nivoi levosiraenada u serumu brzo postižu trans^mukoznom primenom levosimendana, prvenstveno preko oralne ili nazalne mukoze. Pored toga, nadjeno je da se pri trans<-mukoznoj primeni levosimendana pojave neželjenih sporednih efekata kao što su pojava glavobolje ili palpitaci je povezanih sa oralnom primenom levosimendana mogu smanjiti ili potpuno izbeđi. Veruje se da aktivni raetaboliti koji se obrazuju u gastrointestinalnom traktu intestinalnim bakteri-jama doprinose primeđenim neželjenim efektima. Obrazovanje metabolita u gastrointestinalnom traktu može se smanjiti ili potpuno izbeci pomoću transmukozne primene.

Prema tome, predmet pronalaska je da se obezbedi postupak za transmukoznu primenu levosimendana, tj., da se na i preko površine mukoze (sluzokože) primeni levosimendan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Mukozna površina je prvenstveno oralna ili nazalna mukoza kao što je bukala mukoza, sublingvalna mukaza, sinuidalna mukoza, desni ili unutrašnjost usana.

Ovaj pronalazak takodje obezbedjuje transmukozne posebno intraoralne i intranazalne, na pr. bukalne, subling-valne preparate koji sadrže levosimendan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu komponentu.

Ovaj pronalazak takodje obezbedjuje upotrebu levosimendana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenata za transmukoznu primenu, posebno na oralnu i nazalnu mukozu, levosimendana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Pored toga, ovaj pronalazak obezbedjuje postupak za tretiranje srčanih smetnji koji obuhvata transmukoznu primenu, posebno na oralnu ili nazalnu mukozu, terapijski efikasne količine levosimendana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod pacijenta kome je potrebno takvo tretiranje.

Pored toga, ovaj pronalazak obezbedjuje postupak za transmukoznu primenu, posebno na oralnu i nazalnu mukozu, levosimendana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijenta, pri čemu postupak obuhvata dovodjenje u dodir intaktne mukozne membrane sa izvorom levosimendana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i održavanje navedenog izvora u dodiru sa navedenom membranom tokom dovoljno dugog vremenskog perioda da se prenese navedeni levosimendan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so na pacijenta.

Kratk opis slika

SI. 1 prikazuje in vitro oslohadjanje levosimendana iz različitih mukoadhezivnih bukalnih preparata.

Detaljan opis pronalaska

Transmukozna primena levosimendana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može da se izvede uglavnom dovodjenjem u dodir intaktne mukozne membrane sa izvorom levosimendana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i održavanjem navedenog izvora u dodiru sa navedenom membranom tokom dovoljno dugog vremenskog perioda da se izazove željeni terapeutski efekat. Prvenstveno se lek primenjuje na oralnu ili nazalnu mukozu kao što je bukalna mukoza, sublingvalna mukoza, sinuidalna mukoza, desni, ili unutrašnjost usana.

Precizna količina leka koji se primenjuje prema pronalasku zavisi od mnogobrojnih faktora, kao što su sta-rost i telesna težina pacijenta, stanje pacijenta i željene dužine upotrebe. Dnevna doza levosimendana humanim pacijenima je unutar granice od oko 0.1 do 500. mg, prvenstveno 0.5 do 10 mg. Koncentracija levosimendana u krvi humanih pacijenata može da bude oko 1-300 ng/ml, prvenstveno 10 -150 ng/ml, posebno 20-60 ng/ml. Vremenski period za primenu levosimendana iz preparata sa neprekidnim oslobadjanjem kao što je transmukozni komad, je od oko 4 do 24 sati, tipično oko 12 sati.

Izvor leka može da bude bilo koji transmukozni preparat pogodan za primenu levosimendana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Naročito, izvor leka je bilo koji preparat koji se može koristiti u oralnim, nazalnim, sinuidalnim ili vaginalnira šupljinama koji se može fomuli-sati upotrebljavajući konvencionalne tehnike dobro poznate u tehnici. Prvenstveni preparati su oni koji se mogu upotre^biti u oralnim ili nazalnim šupljinama. Na primer, preparat može da bude bukalna tableta, sublingvalna tableta, sprej,

i sličan preparat koji se rastvara ili se dezintegriše, pređa<-jući lek u usta pacijenta. Sprej ili kapljice se mogu upotrebiti za predaju leka u nazalne ili sinuidalne šupljine. Navedeni preparat može ili ne mora da predaje lek na nepreki-dan način. Primeri proizvodnje za takve preparate su opisani na primer u U.S. Patentu 4,76 4,378.

Pogodno, izvor leka je mukoadhezivni preparat, Mukoadhezivni preparat je preparat koji posle kontakta sa intaktnom mukoznom membranom prijanja na navedenu mukoznu membranu dovoljno dug vremenski period da izazove željeni terapautski efekat. Preparat može da bude polu-čvrsta kompo-zicija kao što je opisano u na pr. W0 96/09829. On može da bude tableta, prašak, gel ili film koji sadrži mukoadhezivni matriks kao što je opisano na pr, u WO 96/30.013. Preparat može takodje da bude sirup koji prijanja na mukozne membrane.

Pogodni mukoadhezivi obuhvataju one dobro poznate

u tehnici kao što su poliakrilne kiseline, prvenstveno koje imaju molekulske težine od oko 450.000 do oko 4,000,000, na pr. Carbopol ' 934P; natrijum karboksimetilcelulozatNaCMC),

TM

hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), na pr. Methocel K100 (Metocel K100) i hiđroksipropilceluloza.

Preparat može takodje da bude u obliku zavoja, komada, predmeta i sličnog preparata koji sadrže lek i koji prijanjaju na mukoznu površinu. Pogodni transmukozni komadi su opisani na primer u W0 93/23011. Pogodni komad može da sadrži prevlaku na zadnjoj strani. Prevlaka na zadnjoj strani može da bude bilo koji fleksibilni film koji sprečava protok najvećeg dela tečnosti i obezbedjuje barijeru za gubitak leka iz datog komada. Prevlaka na zadnjoj strani može da bude bilo koji konvencionalni materijal kao što je polietilen, etil-vinil acetatni kopolimer, poliuretan, i slično. U komadu koji obuhvata matriks koji nije sam po sebi mukoađheziv, matriks koji sadrži lek može da bude spojen sa mukoadhezivnom komponentom (takvom kao što je mukoađheziv opisan gore) u cilju da komad može da se zadrži na mukoznoj površini. Pogodne konfiguracije obuhvataju komad ili predmet gde matriks ima manju periferiju Lopseg)

od prevlake na zadnjoj strani, tako da se prevlaka na zadnjoj strani pruža izvan periferije matriksa. Mukoadhezivni sloj pokriva izvan deo prevlake sa zadnje strane, tako da donja stranasloja prevlake na zadnjoj strani nosi sloj mukoadheziva oko periferije. Prevlaka na zadnjoj strani i periferni prstan mukoadheziva uzeti zajedno iz rezervoara koji sadrži matriks koji sadrži lek (na pr. tableta, gel, ili prašak). Može da bude poželjno da se inkorporira barijerni element izmedju matriksa i mukoadheziva, u cilju da se izoluje mukoađheziv od matriksa. Barijerni element je prvenstveno suštinski ne-propustljiv za vodu i mukozne tečnosti koje đe biti prisutne na nameravanom položaju adhezije. Komad ili predmet koji iman-ju takav barijerni element mogu da se hidratizuju samo kroz površinu koja je u kontaktu sa mukozom, i ne hidratizuju se preko rezervoara. Takvi komadi mogu da se dobiju opštim postupcima dobro poznatim stručnjacima.

Preperati koji se mogu upotrebiti prema pronalasku mogu da sadrže farmaceutske komponente, kao što su punioci, maziva, dezintegraciona sredstva, solubilizirajuđi prenosioci, začini, boje i slično. Može da bude poželjno u nekim slučaje-vima da se inkorporira u preparat stimulator penetracije mukozne mambrane. Pogodni stimulatori penetracije obuhvataju anjon-ska površinski aktivna sredstva (na pr. natrijum lauril sulfat, natrijum dodecil sulfat), katjonska površinski aktivna sredstva (na pr. palmitoil DL karnitin hlorid, cetilpiridinijum hlorid), nejonska površinski aktivna sredstva(na pr. polisorbat 80, polioksietilen 9-lauril etar, gliceril monolaurat, poli^-oksialkilene, polioksietilen 20 cetil etar), lipide Cna pr, oleinska kiselina), soli žučne kiseline (na pr. natrijum gliko-holat, natrijum tauroholat), i slična jedinjenja.

Pronalazak će dalje biti objašnjen sledeđim prime^rima, koji su namenjeni samo da prikažu primerom pronalazak.

PRIMERI

Primer 1. Bioprihvatljivost levosimendana posle bukalne i intravenske primene kod pasa.

Bioprihvatljivost levosimendana je proučavana

kod pasa posle bukalne i intravenske primene 0.02 mg/kg jedinjenja. Kao eksperimentalne životinje uzeta su tri psa zečara. U vreme doziranja sve životinje su težile približno 10 kg. Psima je bio dat levosimendan kao intravenska injekcija ili bukalni sprej u jednonedeljnim intervalima. Pogodna koncentracija (2 mg/ml u 96% etanolu) jedinjenja je pripremlje-na u staklenim žuto narandžastim kontejnerima zatopljenim sa mlaznicom za sprej Cnozzle) (50 ul doze, Pfeiffer). Bukalna doza od 0.02 mg/kg je tako dobijena raspršavanjem dve jedne,iza

druge 50 pg doze u bukalnu šupljinu životinja (đozirajuđa zapremina je bila tako 0.1 ml/10 kg) Intravenska doza (iv^

(0.1 ml/10 kg) uzimana je iz istih boca.

5 ml krvi je sakupljano iz cefalne vene u datim vremenima posle primene: 0, 10, 20 , 40, minuta, 1, 1.5 i 2 sata. Plazma je odvojena i lagerovana zamrznuta pri -20°C

do analiziranja.

Odredjivanje levosimendana u plazmi pasa

Levosimendan je odredjen u plazmi pasa pomoću ne-enantioselektivnog postupka, u kome je kombinovana automatizovana tehnika pripremanja uzoraka sa tehnikom tečne hromatografije visoke performanse (high performance liquiđ chromatographv ) (HPLC). Prečišćavanje plazme izve-deno jepomoću "on lajn" (on line) dijalizom, a dijalozat zadržan na koloni za obogaćenje tragova. Analit je tada odvojen na analitičkoj koloni i detektovan sa UV detekto-rom. Granica kvantifikacije je bila 5 ng/ml i opseg kvantifikacije 5-500 nm/ml.

Aparatura je sadržavala Gilson ASTED (Automated Sequential Trače Enrichment Svstem)sistem (Gilson Medical Electronics, Villiers-le-Bel, Francuska). Ćelija za dijalizu je snabdevena sa Cuprophan celuloznom membranom sa mole-kularnim otsećkom od 15 kDa a kolona za obogaćivanje tragova je bila Hvpersil ODS (5.8x4.6 mm u.p.,Ci.đ.) 10 ura). Hromatografski sistem se sastojao od LKB Mudela 2150 pumpe (Bromma, Švedska) i Lichrosorb RP-18 (250x4mm u.p., 10 ^um) kolone (Merck Darmstradt, Nemačka). Detektor je bio Spectra 100 UV-VIS (Spectra-Physics, San Jose, CA, USA) Talasna dužina je bila 380 nm. Mobilna faza se sastojala od 32 mM mono-natrijum dihidro fosfatnog pufera, metanola, i tetra-hidrofurana (45:65:1, v/v/v, pH 3.5). Brzina protoka mobilne faze je bila 1,0 ml/min.

Rezultati su prikazani u Tabeli 1.

Tabela 1 pokazuje da se levosimendan brzo absorbuje u krv iz bukalnog spreja i dobija se konstantan nivo levosimenT dana

Primer 2. Dobijanje mukoadhezivnih bukalnih tableta i eksperiment in vitro oslobadjanja

Pet različitih formulacija mukoadhezivnih bukalnih

tableta levosimendana je dobijeno prema Tabeli 2.

Bukalne tablete opisane gore, dobijene su mešanjem praškova potrebnih za šaržu zahtevane veličine u Turbula mikseru i presovanjem u tabletirci koristeći 7 mm probojce i 5 - 8 kNsilu kompresije. Debljina tableta je bila oko1.8 mm*

Oslobadjanje levosimendana iz preparata proučavano je koristeći postupak sa lopaticama prema USP XXII. Medijum za rastvaranje je bio fosfatni pufer pH 5.8. Brzina rotacije lopatica 50 o/min.

Slika 1 pokazuje oslobađjanje t%) levosimendana tokom vremena (h) iz bukalnih tableta iz Tabele 2. Svi preparati su delovali kao preparati sa dugim dejstvom. Preparati I, II, III i V oslobadjall su levosimendan shodno kinetici nultog reda do 10 časova. Dodavanje NaCMC povećalo je oslobađjanje levosimendana iz bukalnih tableta. Slika pokazuje da se položaj krive oslobadjanja može siste-matski podesiti pomoću količine i tipa mukoadhezivnog polimera. Legende na Slici 1 znače

A. formulacija I

■ formulacija II

Oformulacija III

V formulacija IV

A formulacija V

Claims

2. Preparat prema zahtevu 1, koji je bukalni, sublingvalni ili sinuidalni transmukozni preparat.

3. Preparat prema zahtevu 1 ili 2, koji je u obliku mukoadhezivnog preparata.

4. Preparat prema bilo kojem od zahteva 1-3, koj i sadrži mukoadhezivni matriks.

5. Preparat prema bilo kojem od zahteva 1-4, koji je u obliku flastera.

6. Upotreba levosimendana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenta za transmukoznu primenu na oralnu ili nazalnu mukozu.

7. Upotreba levosimendana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenta podešenog za transmukoznu primenu na oralnu ili nazalnu mukozu za tretiranje srčanog udara.