PL191868B1 - Zastosowanie lewosimendanu do wytwarzania preparatu do podawania przez błonę śluzową - Google Patents
Zastosowanie lewosimendanu do wytwarzania preparatu do podawania przez błonę śluzowąInfo
- Publication number
- PL191868B1 PL191868B1 PL341202A PL34120298A PL191868B1 PL 191868 B1 PL191868 B1 PL 191868B1 PL 341202 A PL341202 A PL 341202A PL 34120298 A PL34120298 A PL 34120298A PL 191868 B1 PL191868 B1 PL 191868B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- levosimendan
- mucosa
- administration
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 title description 5
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMKNLFIHBMGQT-UHFFFAOYSA-N 3-hexadecanoyloxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CC(O)=O)C[N+](C)(C)C GAMKNLFIHBMGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Abstract
1. Zastosowanie lewosimendanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarza- nia preparatu do podawania przez blone sluzowa ust lub nosa lewosimendanu lub jego dopusz- czalnej farmaceutycznie soli. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Stan techniki
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania lewosimendanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do podawania przez błonę śluzową ust lub nosa do leczenia niewydolności serca. Wynalazek dotyczy zastosowania podawanych przez błonę śluzową, szczególnie doustnych i donosowych, np. podpoliczkowych, podjęzykowych lub donosowych, preparatów zawierających jako składnik aktywny lewosimendan lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Lewosimendan, który jest (-)enancjomerem [ [4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo] hydrazono]propanodinitrylu (I) i sposób jego otrzymywania ujawniono np. w europejskim opisie patentowym EP 565546 B1. Lewosimendan jest skuteczny w leczeniu niewydolności serca i wykazuje znaczne, zależne od wapnia związanie z troponiną. Zastosowanie lewosimendanu w leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego ujawniono w WO 93/21921. Farmakokinetykę lewosimendanu u ludzi po podaniu dożylnym lub doustnym ujawniono w Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl.l), S57-S62, 1995.
Badania kliniczne potwierdziły korzystny wpływ lewosimendanu na pacjentów z niewydolnością serca.
Istota wynalazku
Stwierdzono nieoczekiwanie, że efektywne terapeutycznie i stałe poziomy surowicy lewosimendanu można szybko osiągnąć podając lewosimendan przez błony śluzowe, korzystnie błony śluzowe jamy ustnej i nosowej. Ponadto stwierdzono, że podając lewosimendan przez błony śluzowe można zmniejszyć lub całkowicie uniknąć wystąpienia niepożądanych działań ubocznych, takich jak ból głowy i kołatanie serca związanych z doustnym podawaniem lewosimendanu np. w formie tabletki. Obecnie uważa się, że aktywne metabolity, utworzone w przewodzie pokarmowym przez bakterie jelitowe przyczyniają się do obserwowanych niepożądanych efektów. Tworzenie metabolitów w przewodzie pokarmowym można zmniejszyć lub całkowicie go uniknąć dzięki podawaniu przez błony śluzowe.
Zgodnie z tym, celem niniejszego wynalazku jest zastosowanie preparatu zawierającego lewosimendan do podawania przez błony śluzowe, tj. na i przez powierzchnię błony śluzowej, lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli. Powierzchnia błony śluzowej korzystnie stanowi błonę śluzową jamy ustnej lub nosowej, taką jak błona śluzowa policzków, błona śluzowa pod językiem lub błona śluzowa zatokowa, dziąsła lub wewnętrzna strona wargi.
Zgodnie z niniejszym, wynalazek dotyczy zastosowania lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do podawania przez błonę śluzową, szczególnie błonę śluzową jamy ustnej lub nosowej, lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Zgodnie z niniejszym, wynalazek ponadto dotyczy zastosowania do wytwarzania leku do leczenia niewydolności serca lewosimendanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do podawania przez błonę śluzową ust lub nosa, który umożliwia podawanie przez błonę śluzową, szczególnie błonę śluzową jamy ustnej lub nosowej, terapeutycznie efektywnej ilości lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli obiektowi potrzebującemu takiego leczenia i utrzymaniu wymienionego źródła lewosimendanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w kontakcie z błoną śluzową w czasie wystarczającym do dostarczenia lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli pacjentowi.
Krótki opis rysunków
Figura 1 przedstawia uwalnianie in vitro lewosimendanu z różnych preparatów przylepnych do błony śluzowej policzka.
Szczegółowy opis wynalazku
Podawanie przez błony śluzowe lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli może być osiągnięte na ogół przez skontaktowanie nieuszkodzonej błony śluzowej ze źródłem lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i utrzymaniu wymienionego źródła w kontakPL 191 868 B1 cie z wymienioną błoną śluzową w czasie wystarczającym do wywołania pożądanego efektu terapeutycznego. Korzystnie, lek podawany jest przez błonę śluzową w jamie ustnej lub nosowej, taką jak błona śluzowa policzków, błona śluzowa pod językiem lub błona śluzowa zatokowa, dziąsła lub wewnętrzna strona wargi.
Dokładna ilość podawanego leku zależy od wielu czynników, takich jak wiek i ciężar ciała pacjenta, stan pacjenta i żądany czas stosowania leku. Dawka dzienna lewosimendanu stosowana u ludzi wynosi od około 0,1 do 500 mg, korzystnie 0,5 do 10 mg. Stężenie lewosimendanu we krwi człowieka leczonego może wynosić około 1-300 ng/ml, korzystnie 10-150 ng/ml, szczególnie 20-60 ng/ml. Czas podawania lewosimendanu z preparatów o przedłużonym uwalnianiu, takich jak forma przylegająca do błony śluzowej wynosi od około 4 do 24 godzin, typowo około 12 godzin.
Źródłem leku może być preparat do podawania przez błony śluzowe, odpowiedni do podawania lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli. Szczególnie źródłem leku jest preparat dający się stosować w jamie ustnej, nosowej, zatokowej lub pochwie, taki, który może być wytworzony z zastosowaniem zwykle stosowanych technik dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie. Korzystne preparaty to takie, które dają się stosować w jamach ustnych lub nosowych.
Na przykład, preparatem może być specjalna tabletka dopoliczkowa, podjęzykowa, aerozol, i tym podobne preparaty, które rozpuszczają się lub ulegają dezintegracji dostarczając lek do ust pacjenta. Do dostarczania leku do jam nosowych lub zatokowych można zastosować aerozol lub krople. Lek może być lub nie być uwalniany z wymienionego preparatu na drodze przedłużonego uwalniania. Przykłady wytwarzania takich preparatów są ujawnione na przykład w opisie patentowym Stanów Zjedn. Am. nr 4764378.
Odpowiednim źródłem leku jest preparat przywierający do błony śluzowej. Preparat przywierający do błony śluzowej jest preparatem, który w kontakcie z nieuszkodzoną błoną śluzową przylega do wymienionej błony śluzowej w okresie czasu wystarczającym do wywołania pożądanego efektu terapeutycznego. Preparat może stanowić półstała kompozycja jak to opisano np. w WO 96/09829. Może to być tabletka, proszek, żel lub film składający się z przywierającej do błony śluzowej matrycy, jak to opisano np. w WO 96/30013. Preparat może być także w formie syropu, który przykleja się do błony śluzowej.
Odpowiednie środki przylegające do błony śluzowej obejmują te dobrze znane w tej dziedzinie, takie jak kwasy poliakrylowe, korzystnie posiadające ciężar cząsteczkowy pomiędzy od około 450 000 do około 4 000 000, np. Carbopol™ 934p; karboksymetyloceluloza sodowa (NaCMC), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), np. Methocel™ K 100 i hydroksypropyloceluloza.
Preparat może występować również w postaci bandaża, plastra, urządzenia i podobnego preparatu, który zawiera lek i przykleja się do powierzchni błony śluzowej. Odpowiednie plastry na błonę śluzową ujawniono np. w WO 93/23011. Odpowiedni plaster może zawierać podkład. Podkładem może być każda elastyczna błona, która zapobiega wypływaniu płynu i dostarcza bariery zabezpieczającej przed utratą leku z plastra. Podkładem może być zwykle stosowany materiał, taki jak polietylen, kopolimer octanu etylowinylowego, poliuretan i tym podobne. W plastrze zawierającym matrycę, która nie przykleja się do błony śluzowej, matryca zawierająca lek może być połączona ze składnikiem przyklejającym się do błony śluzowej (takim jak środek przyklejający się do błony śluzowej opisany powyżej), tak, aby plaster mógł być utrzymany na powierzchni błony śluzowej. Odpowiednie konstrukcje obejmują plaster lub urządzenie, w którym matryca ma mniejszą powierzchnię niż warstwa podkładu, tak, że część warstwy podkładu rozciąga się na zewnątrz powierzchni matrycy. Przyklejająca się do błony śluzowej warstwa pokrywa rozciągającą się na zewnątrz część warstwy podkładu w taki sposób, że spodnia część warstwy podkładu na swojej powierzchni zawiera warstwę środka przyklejającego się do błony śluzowej. Podkład i zewnętrzna obwódka środka przyklejającego się do błony śluzowej wspólnie tworzą zbiornik, który zawiera matrycę z lekiem (np. tabletkę, żel lub proszek). Może być pożądane włączenie elementu bariery pomiędzy matrycę i środek przyklejający się do błony śluzowej w celu oddzielenia środka przyklejającego się do błony śluzowej od matrycy. Korzystnie element bariery jest zasadniczo nie przepuszczalny dla wody i płynów śluzówkowych obecnych w zamierzonym miejscu przyklejania.
Plaster lub urządzenie posiadające taki element bariery może być uwodniony tylko przez powierzchnię, która jest w kontakcie ze śluzówką i nie jest uwodniona ze zbiornika. Takie plastry można otrzymać ogólnymi sposobami dobrze znanymi specjalistom w tej dziedzinie.
Preparaty dające się zastosować według wynalazku mogą zawierać składniki farmaceutyczne, takie jak wypełniacze, środki smarne, środki dezintegrujące, podłoża rozpuszczające, środki smakowe, barwniki i tym podobne. W pewnych przykładach może być pożądane włączenie do preparatu
PL 191 868 B1 środka zwiększającego przenikalność błony śluzowej. Odpowiednie środki zwiększające przenikalność błony śluzowej obejmują anionowe środki powierzchniowo czynne (np. siarczan laurylowosodowy, siarczan dodecylo-sodowy), kationowe środki powierzchniowo czynne (np. chlorek palmitoiloDL karnityny, chlorek cetylopirydyniowy), niejonowe środki powierzchniowo czynne (np. polisorbat 80, eter polioksyetyleno 9-laurylowy, monolaurynian gliceryny, polioksyalkileny, eter polioksyetyleno 20cetylowy), lipidy (np. kwas oleinowy), sole kwasów żółciowych (np. sól sodowa kwasu glikocholowego, sól sodowa kwasu taurocholowego) i związki pokrewne.
Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami, które są przykładowe dla wynalazku.
PRZYKŁADY
P r z y k ł a d 1.
Biodostępność lewosimendanu, wynikająca z podpoliczkowego i dożylnego podawania tego leku psom.
Biodostępność lewosimendanu badano po podaniu podpoliczkowym i dożylnym psom leku w ilości 0,02 mg/kg. Jako zwierząt doświadczalnych użyto trzech psów rasy beagle. W czasie podawania leku wszystkie ważyły około 10 kg. Lewosimendan podano psom w postaci zastrzyku dożylnego lub aerozolu podpoliczkowego w przedziałach jednotygodniowych. Odpowiednie stężenie (2mg/ml w 96% etanolu) związku przygotowano w 10 ml pojemnikach z ciemnego szkła zatopionych z rozpylaczem (50 μΙ dawka, Pfeiffer). Dawkę podpoliczkową 0,02 mg/kg otrzymano w ten sposób, że 2 następujące po sobie 50 μl dawki natryskiwano do jamy policzkowej zwierząt (dawkowana objętość wynosiła w ten sposób 0,1 ml/kg). Dawkę dożylną pobrano z tych samych butelek.
Pobierano 5 ml krwi z żyły odpromieniowej w następującym czasie po podaniu leku: 0, 10, 20, 40 min, 1, 1,5 i 2 godziny. Oddzielono osocze i przechowywano zamrożone w -20°C, dopóki go nie zanalizowano.
Oznaczanie lewosimendanu w osoczu psa.
Lewosimendan w osoczu psa oznaczono metodą nieenancjoselektywną, w której zautomatyzowaną metodę przygotowania próbek połączono z wysokosprawną chromatografią cieczową. Oczyszczanie osocza zrealizowano przy użyciu dializy bezpośredniej i dializaty utrzymywano na kolumnie wzbogacającej ilości śladowe. Roztwory analityczne następnie oddzielano na kolumnie analitycznej i wykrywano przy pomocy detektora UV. Limit ilościowy wynosił 5 ng/ml, a zakres ilościowy wynosił 5-500 ng/ml.
Aparat składał się z układu Gilson ASTEAD (zautomatyzowany, sekwencyjny układ wzmacniania ilości śladowych) (Gilson Medical Electronics, Villiers-le-Bel, Francja). Cela do dializy była wyposażona w błonę celulozową Cuprophan o molekularnym odgraniczeniu (cut-off) 15 kDa i kolumnę wzbogacania ilości śladowych Hypersil ODS (5,8 x 4,6 mm średnica wewnętrzna, 10 μm). Układ chromatograficzny składał się z pompy LKB model 2150 (Bromma, Szwecja) i kolumny Lichrosorb RP18 (250 x 4 mm średnica wewnętrzna, 10 μm) (Merck, Darmstadt, Niemcy). Jako detektora użyto Spectra 100 UV-VIS (Spectra-Physics, San Jose, CA, USA). Zastosowana długość fali wynosiła 380 nm. Faza ruchoma składała się z 32 mM buforu monosodowego dwuwodorofosforanowego, metanolu i tetrahydrofuranu (45:65:1, obj./obj./obj., pH 3,5). Szybkość wypływu fazy ruchomej wynosiła 1,0 ml/min. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1.
Stężenia lewosimendanu w osoczu psów po podaniu podpoliczkowym i dożylnym.
| Czas (min) | Stężenie lewosimedanu (ng/ml) | ||
| Pies 1 | Pies 2 | Pies 3 | |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Podpoliczkowe | |||
| 0 | < | < | < |
| 10 | 10 | 17 | 7,6 |
| 20 | 24 | 24 | 9,4 |
| 40 | 32 | 25 | 25 |
| 60 | 26 | 22 | 24 |
PL 191 868 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 90 | 18 | 17 | 22 |
| 120 | 13 | 12 | 16 |
| Dożylne | |||
| 0 | < | < | < |
| 10 | 128 | 103 | 100 |
| 20 | 105 | 71 | 82 |
| 40 | 74 | 46 | 58 |
| 60 | 58 | 36 | 46 |
| 90 | 39 | 24 | 33 |
| 120 | 28 | 15 | 25 |
< oznacza poniżej zakresu ilościowego
Z tabeli 1 wynika, że lewosimendan jest szybko wchłaniany do krwi z aerozolu podpoliczkowego i otrzymuje się ustalone poziomy surowicy lewosimendanu.
P r z y k ł a d 2. Otrzymywanie specjalnych tabletek podpoliczkowych przyklejanych do błony śluzowej i eksperyment uwalniania leku in vitro.
Otrzymano pięć różnych podpoliczkowych, przyklejanych do błony śluzowej tabletek preparatu lewosimendanu według tabeli 2.
T a b e l a 2.
Pięć różnych podpoliczkowych, przyklejanych do błony śluzowej tabletek preparatu lewosimendanu
| Składnik | Ilość (mg) | ||||
| I | II | III | IV | V | |
| Lewosimedan | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| HPMC K100 78 | 42,9 | 70,2 | 62,4 | 70,2 | |
| Laktoza | - | 31,2 | - | - | - |
| Carbopol 934P | - | 3,9 | - | - | - |
| NaCMC ulv | - | - | 7,8 | 15,6 | - |
| NaCMC lv | - | - | - | 7,8 |
ulv = wyjątkowo niska lepkość lv = niska lepkość
Tabletki podpoliczkowe opisane powyżej otrzymano przez zmieszanie proszków wymaganych w szarży o pożądanym wymiarze w mieszalniku Turbula i sprasowanie w prasie tabletkującej stosując 7 mm stemple i siłę ściskania 5-8 kN. Grubość tabletki wyniosła około 1,8 mm.
Uwalnianie lewosimendanu z preparatów badano używając metody łopatkowej według USP XXII. Środowiskiem rozpuszczającym był bufor fosforanowy o pH 5,8. Prędkość obrotowa łopatek wynosiła 50 obrotów na minutę.
Na figurze 1 pokazano uwalnianie (%) lewosimendanu względem czasu (godz) ze specjalnych tabletek podpoliczkowych z Tabeli 2. Wszystkie preparaty zachowywały się jak preparaty długo działające. Z preparatów I, II, III i V lewosimendan był uwalniany według kinetyki zerowego rzędu w czasie do 10 godzin. Dodatek NaCMC zwiększył uwalnianie lewosimendanu z tabletek podpoliczkowych.
Wykres wykazuje, że położenie krzywej uwalniania może być systematycznie regulowane za pomocą ilości i typu polimeru przyklejanego do błony śluzowej.
Objaśnienia na fig. 1 oznaczają:
Δ receptura I receptura II □ receptura III
V receptura IV ▲ receptura V
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie lewosimendanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania preparatu do podawania przez błonę śluzową ust lub nosa lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
- 2. Zastosowanie lewosimendanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli wg zastrz. 1 do wytwarzania preparatu do podawania przez błonę śluzową ust lub nosa do leczenia niewydolności serca.
- 3. Zastosowanie według zastrz.1 albo 2, znamienne tym, że wytwarzany preparat jest w formie przylepnej do błony śluzowej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI974578A FI974578A (fi) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | Menetelmä levosimendaanin antamiseksi |
| PCT/FI1998/000977 WO1999032081A1 (en) | 1997-12-19 | 1998-12-11 | Transmucosal formulations of levosimendan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341202A1 PL341202A1 (en) | 2001-03-26 |
| PL191868B1 true PL191868B1 (pl) | 2006-07-31 |
Family
ID=8550178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL341202A PL191868B1 (pl) | 1997-12-19 | 1998-12-11 | Zastosowanie lewosimendanu do wytwarzania preparatu do podawania przez błonę śluzową |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6399610B1 (pl) |
| EP (1) | EP1052973B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001526205A (pl) |
| KR (1) | KR100753689B1 (pl) |
| AT (1) | ATE215358T1 (pl) |
| AU (1) | AU738082B2 (pl) |
| BR (1) | BR9813641A (pl) |
| CA (1) | CA2313618C (pl) |
| CZ (1) | CZ296693B6 (pl) |
| DE (1) | DE69804678T2 (pl) |
| DK (1) | DK1052973T3 (pl) |
| EA (1) | EA002197B1 (pl) |
| EE (1) | EE04330B1 (pl) |
| ES (1) | ES2175827T3 (pl) |
| FI (1) | FI974578A (pl) |
| HR (1) | HRP20000400B1 (pl) |
| HU (1) | HU226736B1 (pl) |
| IL (1) | IL136415A (pl) |
| NO (1) | NO320050B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ504806A (pl) |
| PL (1) | PL191868B1 (pl) |
| PT (1) | PT1052973E (pl) |
| RS (1) | RS49889B (pl) |
| SK (1) | SK284838B6 (pl) |
| WO (1) | WO1999032081A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9811405B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI980901A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| FI20002755A0 (fi) | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä erektiilin dysfunktion hoitamiseen |
| CN100428937C (zh) * | 2003-10-30 | 2008-10-29 | 北京海合天科技开发有限公司 | 左西孟旦冷冻干燥组合物 |
| FI20040674A0 (fi) * | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä tromboembolisten sairauksien estoon |
| EP1848270B1 (en) * | 2005-02-17 | 2014-05-21 | Abbott Laboratories | Transmucosal administration of drug compositions for treating and preventing disorders in animals |
| CA2596768A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Orion Corporation | A method for treating heart failure |
| WO2007096906A2 (en) * | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Panacea Biotec Ltd. | Novel buccoadhesive compositions and process of preparation thereof |
| CN101516426A (zh) * | 2006-09-27 | 2009-08-26 | 尼克诺姆股份公司 | 定向用途 |
| EP3941450A4 (en) * | 2019-03-22 | 2022-12-21 | Dbbh, Llc | INTRANASAL ANTIHISTAMINES AND ASSOCIATED USES |
| WO2021001601A1 (en) * | 2019-07-01 | 2021-01-07 | Orion Corporation | Methods for administering (r)-n-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamide |
| CA3161960A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hfpef) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| US5688520A (en) * | 1995-03-29 | 1997-11-18 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal delivery of melatonin for prevention of migraine |
| GB9614098D0 (en) | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
-
1997
- 1997-12-19 FI FI974578A patent/FI974578A/fi unknown
-
1998
- 1998-12-11 JP JP2000525076A patent/JP2001526205A/ja active Pending
- 1998-12-11 EP EP98959930A patent/EP1052973B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-11 US US09/581,610 patent/US6399610B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-11 ES ES98959930T patent/ES2175827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-11 ZA ZA9811405A patent/ZA9811405B/xx unknown
- 1998-12-11 AT AT98959930T patent/ATE215358T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 AU AU15656/99A patent/AU738082B2/en not_active Ceased
- 1998-12-11 DE DE69804678T patent/DE69804678T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-11 CA CA002313618A patent/CA2313618C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-11 CZ CZ20002155A patent/CZ296693B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 PT PT98959930T patent/PT1052973E/pt unknown
- 1998-12-11 EE EEP200000368A patent/EE04330B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 NZ NZ504806A patent/NZ504806A/en unknown
- 1998-12-11 HU HU0100452A patent/HU226736B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 PL PL341202A patent/PL191868B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 EA EA200000686A patent/EA002197B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 DK DK98959930T patent/DK1052973T3/da active
- 1998-12-11 BR BR9813641-0A patent/BR9813641A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-11 KR KR1020007006835A patent/KR100753689B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 RS YUP-369/00A patent/RS49889B/sr unknown
- 1998-12-11 WO PCT/FI1998/000977 patent/WO1999032081A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-11 SK SK906-2000A patent/SK284838B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 IL IL13641598A patent/IL136415A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-14 NO NO20003059A patent/NO320050B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 HR HR20000400A patent/HRP20000400B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bhati et al. | A detailed review on oral mucosal drug delivery system | |
| RU2436565C2 (ru) | Распадающиеся пероральные пленки | |
| EP0954337B1 (en) | Intestinal absorption of nicotine to treat nicotine responsive conditions | |
| CZ20012566A3 (cs) | Jednotková dávka a způsob přípravy jednotkové dávky pro slizniční podávání | |
| WO2002020037A1 (fr) | Composition pharmaceutique a administration orale liberee au niveau colique | |
| JPS62178513A (ja) | シ−ト状口腔内貼付剤 | |
| KR20040089634A (ko) | 맛을 마스킹한 필름상 또는 웨이퍼상 약제 | |
| US20090280172A1 (en) | Galenic formulations of organic compounds | |
| US20030194440A1 (en) | Pharmaceutical composition for sustained release of the hmg-coa reductase inhibitor fluvastatin | |
| US20050232982A1 (en) | Phentanyl-containing adhesive patch for application to oral-cavity mucosa | |
| CZ285190B6 (cs) | Transdermální podávací systém, obsahující jako účinnou látku kyselinu acetylsalicylovou a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli | |
| US20020147232A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising desglymidodrine as an active drug substance | |
| PL191868B1 (pl) | Zastosowanie lewosimendanu do wytwarzania preparatu do podawania przez błonę śluzową | |
| AU2180801A (en) | Transdermal device comprising a reservoir and a matrix containing the same active principle | |
| Datir | Recent advances in mucoadhesive buccal drug delivery system and its marketed scope and opportunities | |
| CA2409950A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising desglymidodrine as an active drug substance | |
| KR20060123194A (ko) | 데옥시페가닌의 경구 제형 및 그의 용도 | |
| WO2008065144A2 (en) | Galenic formulations of organic compounds | |
| MXPA00006027A (en) | Transmucosal formulations of levosimendan | |
| Menra et al. | A REVIEW ON BUCCAL FILM: AN INOVATIVE DOSAGE FORM. | |
| Bhatt et al. | A review on buccal mucosal route of drug administration | |
| Dattatray et al. | A review on mucoadhesive buccal drug delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101211 |