PL186621B1 - Mikrogranulki o przedłużonym uwalnianiu zawierające diltiazem jako składnik aktywny - Google Patents
Mikrogranulki o przedłużonym uwalnianiu zawierające diltiazem jako składnik aktywnyInfo
- Publication number
- PL186621B1 PL186621B1 PL96327567A PL32756796A PL186621B1 PL 186621 B1 PL186621 B1 PL 186621B1 PL 96327567 A PL96327567 A PL 96327567A PL 32756796 A PL32756796 A PL 32756796A PL 186621 B1 PL186621 B1 PL 186621B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- microgranules
- active ingredient
- layer
- diltiazem
- coating
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 89
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims abstract description 83
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 149
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 128
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 51
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 50
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 35
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 35
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 23
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 21
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 89
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 51
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 50
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 30
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 24
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 24
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 24
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 22
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 13
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 12
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 10
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 10
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 10
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 7
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 6
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 229940088029 cardizem Drugs 0.000 description 4
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.CCOC(=O)C(C)=C ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012771 pancakes Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003329 sebacic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Mikrogranulki o przedluzonym uwalnianiu (LP), zawierajace diltiazem, wolne od kwasu organicznego rozpuszczalnego w wodzie, znamienne tym, ze zawieraja: - obojetny granulowany nosnik powleczony aktywna warstwa, zawierajaca: • diltiazem lub sól dopuszczalna farmaceutycznie tego ostatniego jako skladnik aktywny, • srodek powierzchniowo czynny, • i spoiwo, - oraz warstwe, zapewniajaca przedluzone uwalnianie skladnika, aktywnego (warstwa LP). 21. Zastosowanie mikrogranulek skladajacych sie z obojetnego granulowanego no- snika powleczonego aktywna warstwa zawierajaca: · diltiazem lub sól dopuszczalna farmaceutycznie tego ostatniego jako skladnik aktywny, · srodek powierzchniowo czynny, · i spoiwo, - oraz warstwe, zapewniajaca przedluzone uwalnianie skladnika aktywnego (warstwa LP) jako wypelnienia kapsulek zelatynowych. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są mikrogranulki o przedłużonym uwalnianiu (LP), zawierające diltiazem, wolne od kwasu organicznego rozpuszczalnego w wodzie, które według wynalazku zawierają:
- obojętny granulowany nośnik powleczony aktywną warstwą, zawierającą:
• diltiazem lub sól dopuszczalną farmaceutycznie tego ostatniego jako składnik aktywny, • środek powierzchniowo czynny, • i spoiwo,
- oraz warstwę, zapewniającą przedłużone uwalnianie składnika aktywnego (warstwa LP), przy czym w jednej odmianie mikrogranulki według wynalazku zawierają warstwę LP zapewniającą powolne uwalnianie przedłużone składnika aktywnego, a w drugiej odmianie mikrogranulki według wynalazku zawierają warstwę LP zapewniającą szybkie uwalnianie przedłużone składnika aktywnego.
186 621
Mikrogranulki według wynalazku zawierające warstwę LP zapewniającą powolne uwalnianie przedłużone składnika aktywnego, która z kolei sama powleczona inną warstwą, zawierającą:
a diltiazem lub sól dopuszczalną farmaceutycznie tego ostatniego jako składnik aktywny, • rrOdekpowierzchniowoczynyy,oraz sooiwo, przy czym jest ona powleczona zewnętrzną warstwą, zapewniającą szybkie uwalnianie przedłużone składnika aktywnego, zawartego w tej warstwie aktywnej.
Korzystnie mikoogoayulei według wynalazku zawierają poza tym warstwę wstawioną między warstwę LP, zapewniającą powolne uwalnianie przedłużone składnika aktywnego i warstwę aktywną powlekającą tę warstwę LP.
Korzystnie mi^ogra^^ według wynalazku jako środek powierzchniowo czynny zawierają środek powidoccCyipwp czynny anionowy, niejonowy, kationowy lub amfoteryczny.
Korzystniej jako środek powierzchniowoczynny mikrogranulki według wynalazku zawierają anionowy środek powierzchniowo czynny, zwłaszcza wybrany spośród alkilosiarczanów metalu alkalicznego o C10-C20, korzystnie laurylosiarczanu sodu, alkilosulfonianów metalu alkalicznego o C10-C20 lub też alkilobenzenosulfonianów metalu alkalicznego o C10-C20.
Korzystnie mieopgoanulei według wynalazku zawierają spoiwo utworzone przez każde spoiwo dopuszczalne farmaceutycznie, przydatne do powlekania obojętnych granulowanych nośników, w szczególności polimery dopuszczalne farmaceutycznie, takie jak poliwinylopirolidony oraz korzystniej każda warstwa aktywna zawiera również plastyfikator, zwłaszcza ester kwasu ftalowego.
Korzystnie mieopgoanulki według wynalazku zawierają. poszczególne składniki w takim stosunku, że stosunek wagowy składnik aktywny/środek ppwidrzcCyipwo czynny wynosi od 99/1 do 95/5, zwłaszcza około 98/2 lub też stosunek wagowy składnik aktywny/spoiwo wynosi od 99/1 do 90/10, zwłaszcza około 97/3.
Korzystnie mikrogranulki według wynalazku zawierają następujące składniki dla nośnika i warstwy aktywnej, przy czym procentowość podana jest wagowo w stosunku do całości, stanowiącej 100%:
- obojętny granulowany nośnik 20-25%
- składnik aktywny 70-75%
- środek powierzchniowo czynny 0,5-5%
- spoiwo 0,5-10%u
- plastyfikator 0-5%
Korzystnie w odmianie wynalazku mikoogoayulki zawierają następujące składniki dla nośnika i warstw aktywnych, przy czym procentowość podana jest wagowo w stosunku do całości, stanowiącej 100%:
- obojętny granulowany nośnik 10-20%o
- składnik aktywny 75-85%
- środek powierzchniowo czynny 0,5-5%
- spoiwo 0,5-10%o
- plastyfikator 0,5-5%
Każda warstwa LP w mikrogranulkach według wynalazku jest utworzona przez środek powlekający, zapewniający przedłużone uwalnianie, ewentualnie połączony z jednym lub kilkoma zwykłymi dodatkami, w szczególności ze środkiem wspomagającym prcyswajalność i/lub plastyfikatorem i/lub środkiem poślizgowym, przy czym środkiem powlekającym, zapewniającym przedłużone uwalnianie, jest polimer błonotwórczy nierozpuszczalny w wodzie, taki jak polimetakrylany, a środkiem wspomagającym przyswajalność jest korzystnie ester kwasu tłuszczowego i polioksyetyldyu, w szczególności estry opisane pod nazwą polisorbat, natomiast środkiem poślizgowym jest talk.
186 621
Natomiast plastyfikatorem jest zwykły plastyfikator dopuszczalny farmaceutycznie, używany do wytwarzania mikrogranulek, w szczególności estry kwasu cytrynowego, ftalowego i sebacynowego, takie jak cytrynian trietylu, sebacynian dibutylu lub ftalan dietylu oraz ich mieszaniny.
Mikrogranulki według wynalazku mają następujący skład końcowy, przy czym procentowość jest wyrażona w procentach wagowych suchej masy w stosunku do całości stanowiącej 100%:
| - obojętny granulowany nośnik | 10-20% |
| • warstwa aktywna: | |
| - składnik aktywny | 45-65% |
| - spoiwo | 0,5-2% |
| - środek powierzchniowo czynny | 0,54% |
| -plastyfikator | 0,54% |
| o warstw a LP: | |
| - środek powlekający | 10-30% |
| - środek wspomagający przyswąjalność | 0,05-0-15% |
| - plastyfikator | 2--10% |
| - środek poślizgowy | 240% |
| Mikrogranulki według wynalazku mają następujący skład końcowy, przy czym procen- | |
| towość jest wyrażona w procentach wagowych suchej masy w stosunku do całości stanowią- | |
| cej 100%: | |
| - obojętny granulowany nośnik | 545% |
| • warstwy aktywne: | |
| - składnik aktywny | 45-60% |
| - spoiwo | 0,5-2,5% |
| - środek powierzchniowo czynny | 0,754,25% |
| - plastyfikator | 0,754,25% |
| • warstwy LP: | |
| - środek powlekający | 15-35% |
| - środek wspomagający przyswąjalność | 0,02-0-15% |
| - plastyfikator | 240% |
| - środek poślizgowy | 2-1(3% |
| Wynalazek dotyczy również kapsułek żelatynowych, które według wynalazku jako wy- |
pełnienie zawierają mikrogranulki składające się z obojętnego granulowanego nośnika powleczonego aktywną warstwą zawierającą:
• diltiazem lub sól dopuszczalną farmaceutycznie tego ostatniego jako składnik aktywny, • środek powierzchniowo czynny, • i spoiwo,
- oraz warstwę, zapewniającą przedłużone uwalnianie składnika aktywnego (warstwa LP).
Niniejszy wynalazek dotyczy nowej postaci mikrogranulek LP, zawierających diltiazem lub jego sól dopuszczalną farmaceutycznie bez organicznego kwasu rozpuszczalnego w wodzie, pozwalającej na uzyskanie solubilizacji i absorpcji składnika aktywnego co najmniej równoważnych do otrzymanych w obecności kwasu. Poza tym niniejszy wynalazek dotyczy nowej prostej postaci mikrogranulek LP, zawierających diltiazem, o łatwym wytwarzaniu.
Mikrogranulki według wynalazku zawierają zgranulowany obojętny nośnik otoczony warstwą aktywną, zawierającą diltiazem lub jego sól dopuszczalną farmaceutycznie, środek powierzchniowo czynny i spoiwo oraz warstwę zapewniającą przedłużone uwalnianie składnika aktywnego (dalej warstwa LP).
W szczególności mikrogranulki według niniejszego wynalazku mogą należeć do różnych odmian.
Pierwszą odmianę stanowią mikrogranulki, w których warstwa LP zapewnia powolne uwalnianie przedłużone składnika aktywnego.
186 621
Drugą odmianę stanowią mikrogranulki, w których warstwa LP zapewnia szybkie uwalnianie przedłużone składnika aktywnego.
Różnica między tymi dwiema odmianami mikrogranulek jednowarstwowych polega zasadniczo na grubości czynnika powlekającego, zawartego w warstwie LP. Istotnie, im warstwa LP jest grubsza, tym wolniejsza jest dyfuzja składnika aktywnego.
Profil rozpuszczania każdego z tych dwóch typów mikrogranulek określono in vitro, stosując wodę jako środowisko rozpuszczania, poniżej podaje się następujące specyfikacje:
Mikrogranulki szybkie
| Godziny | Rozpuszczanie | Rozpuszczanie zalecane |
| 2 h | 0 - 45% | < 30% |
| 6 h | > 50% | > 65% |
Mikrogranulki powolne
| Godziny | Rozpuszczanie | Rozpuszczanie zalecane |
| 12 h | 0 - 60% | < 30% |
| 20 h | > 50% | > 45% |
Mieszanina
| Godziny | Rozpuszczanie | Rozpuszczanie zalecane |
| 1h | < 15% | < 15% |
| 6 h | < 55% | 25 - 55% |
| 10 h | 30 - 70% | 30 - 60% |
| 16h | 30 - 85% | 55 - 85% |
| 22 h | - | > 80% |
Niniejszy wynalazek dotyczy też trzeciej odmiany mikrogranulek, otrzymanych przez powlekanie warstwy LP, zapewniającej powolne, przedłużone uwalnianie składnika aktywnego, to znaczy warstwy LP mikrogranulek powyższej pierwszej kategorii, drugą warstwą aktywną zawierającą:
- diltiazem lub jego sól dopuszczalną farmaceutycznie jako składnik aktywny,
- środek powierzchniowo czynny,
- oraz spoiwo, która sama jest powleczona zewnętrzną warstwą, zapewniającą szybkie uwalnianie przedłużone składnika aktywnego, zawartego w tej zewnętrznej aktywnej warstwie.
Inaczej mówiąc te mikrogranulki zwane „dwuwarstwowymi” są utworzone, od środka do obwodu, z obojętnego zgranulowanego nośnika, pierwszej warstwy aktywnej, warstwy LP, zapewniającej powolne uwalnianie przedłużone składnika aktywnego, zawartego w pierwszej warstwie aktywnej, drugiej warstwy aktywnej i warstwy LP, zapewniającej szybkie uwalnianie przedłużone składnika aktywnego, zawartego w drugiej warstwie aktywnej.
Rozumie się, że dla mikrogranulek zwanych „dwuwarstwowymi” jedynie specyfikacje opisane wyżej, a odpowiadające mikrogranulkom powolnym i mieszaninom, mogą być stosowane.
Korzystnie warstwa zwana otoczką ochronną lub wstawioną jest nakładana na mikrogranulki miedzy warstwą LP, zapewniającej powolne uwalnianie przedłużone składnika aktywnego i drugą warstwą składnika aktywnego.
186 621
Istotnie stwierdzono, że podczas nakładania drugiej warstwy diltiazemu i/lub podczas rozpuszczania mikrogranulek ustala się interakcja między diltiazemem i warstwą LP położoną między dwoma warstwami aktywnymi,' co pociąga za sobą modyfikację uwalniania przedłużonego diltiazemu zawartego w pierwszej warstwie aktywnej. Ta wstawiona warstwa odgrywa poniekąd rolę izolacji między dwoma wymienionymi warstwami, chroniąc jedną od drugiej. Inny sposób uzyskania tego samego wyniku polegałby na użyciu dla omawianej warstwy LP środka powlekającego, nie współdziałającego z diltiazemem.
Obojętny nośnik granulowany jest utworzony przez każdy obojętny nośnik granulowany dopuszczalny farmaceutycznie, o przeciętnej średnicy, wynoszącej 0,4-0,9 mm, korzystnie 0,4-0,6 mm. Chodzi korzystnie o ziarna utworzone z sacharozy i skrobi w stosunku wagowym około 75/25, jak opisano pod nazwą „Sugar Spheres” (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-gie wyd.,The Pharmaceutical Press, London, 1994).
Wśród soli diltiazemu farmaceutycznie dopuszczalnych korzystnie znajduje się chlorowodorek.
Środek powierzchniowo czynny może być środkiem powierzchniowo czynnym anionowym, niejonowym, kationowym lub amfeterycznym. Preferencyjnie chodzi o amonowy środek powierzchniowo czynny. Wśród anionowych środków powierzchniowo czynnych znajdują się alkilosiarczany metalu alkalicznego o C10-C20, korzystnie Iaurylosiarczan sodu, alkilosulfoniany metalu alkalicznego o C10-C20 lub też alkilobenzenosulfoniany metalu alkalicznego o C10-C20. Przez metal alkaliczny rozumie się korzystnie sód lub potas.
Spoiwo stanowi każdy środek wiążący dopuszczalny farmaceutycznie, przydatny do powlekania obojętnych nośników granulowanych, w szczególności polimery dopuszczalne farmaceutycznie, takie jak poliwinylopirolidony opisane pod nazwą powidon (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-gie wyd.,The Pharmaceutical Press, London, 1994) lub hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), glikole polietylenowe (PEG) itd.
Warstwa aktywna, zawierająca diltiazem, może też zawierać inne zwykłe dodatki, takie jak plastyfikatory.
Ogólnie biorąc stosunek wagowy składnik aktywny/obojętny nośnik granulowany wynosi około 4/1. Przez składnik aktywny rozumie się diltiazem lub sole tego ostatniego dopuszczalne farmaceutycznie.
Korzystnie stosunek wagowy składnik aktywny/środek powierzchniowo czynny wynosi od 99/1 do 95/5, korzystnie około 98/2.
Stosunek wagowy składnik aktywny/spoiwo wynosi ze swej strony od 99/1 do 90/10, korzystnie około 97/3.
Korzystnie mikrogranulki jednowarstwowe według wynalazku zawierają w nośniku i warstwie aktywnej następujące składniki, przy czym procentowość podano w procentach wagowych w stosunku do całości przyjmowanej za 100%:
- obojętny nośnik granulowany 20-25%
- składnik aktywny 70-75%
- środek powierzchniowo czynny 0,5-5%
- spoiwo 0,540%>
- plastyfikator 0-5 %>
Korzystnie mikrogranulki dwuwarstwowe według wynalazku zawierają w nośniku i warstwach aktywnych następujące składniki, przy czym procentowość podano w procentach wagowych w stosunku do całości przyjmowanej za 100%:
- obojętny nośnik granulowany 1040%
- składnik aktywny 75-850o
- środek powierzchniowo czynny 0,54%
- spoiwo 0,540%)
- plastyfikator 0,555%
Każda warstwa LP jest utworzona przez środek powlekający, zapewniający przedłużone uwalnianie, ewentualnie połączony z jednym lub kilkoma zwykłymi dodatkami, w szczególności ze środkiem wspomagającym przyswajalność i/lub plastyfikatorem i/lub środkiem poślizgowym.
186 621
Korzystnie środkiem powlekającym, zapewniającym przedłużone uwalnianie jest polimer błonotwórczy nierozpuszczalny w wodzie, taki jak polimetakrylany (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-gie wyd.,The Pharmaceutical Press, London, 1994), w szczególności poli(etyloakrylan, metylometakrylan, chlorek trimetylo-amonioetylometakrylan), komercjalizowane pod marką Eudragit® RS.
Środkiem wspomagającym przyswajalność jest korzystnie ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenu, w szczególności taki, jakie są opisane pod nazwą polisorbat (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2de Ed.,The Pharmaceutical Press, London, 1994), zwłaszcza komercjalizowane pod marką Montanox®.
Środek poślizgowy stanowi zwykły środek poślizgowy, dopuszczalny farmaceutycznie, stosowany przy wytwarzaniu mikrogranulek, w szczególności talk.
Plastyfikatorem jest zwykły plastyfikator dopuszczalny farmaceutycznie, stosowany do wytwarzania mikrogranulek, w szczególności estry kwasu cytrynowego, ftalowego i sebacynowego, zwłaszcza estry alifatyczne, takie jak cytrynian trietylu, sebacynian dibutylu lub ftalan dietylu i ich mieszaniny.
Preferencyjnie stosuje się w każdej warstwie aktywnej ester kwasu ftalowego i w każdej warstwie LP mieszaninę estrów kwasu cytrynowego i sebacynowego.
Powlekająca warstwa ochronna czyli wstawiona, gdy istnieje, jest utworzona przez polimer typu metakrylowy plastyfikator, środek poślizgowy i ewentualnie środek wspomagający przyswajalność.
Mikrogranulki jednowarstwowe według wynalazku mają korzystnie następujący końcowy skład, przy czym procentowość wyrażono w procentach wagowych w stosunku do cało-
| ści przyjmowanej za 100%: | |
| - obojętny nośnik granulowany | 10-20% |
| o warstwaaktywna: | |
| - składnik aktywny | 45-65% |
| - spoiwo | 0,5-2% |
| - środek powierzchniowo czynny | 0,5-1% |
| - plastyfikator | 0,51% |
| • warstwa LP: | |
| - środek powlekający | 10-30% |
| - środek wspomagający przyswajalność | 0,05-0,15% |
| - plastyfikator | 2-10% |
| - środek poślizgowy | 2-10% |
| Miarogranulki dwuwarstwowe według wynalazku mają korzystnie następujący końco- | |
| wy skład, przy czym procentowość wyrażono | w procentach wagowych suchej masy wobec |
| całości przyjmowanej za 100%: | |
| - obojętny nośnik granulowany | 5-15% |
| • warstwy aktywne: | |
| - składnik aktywny | 45-60% |
| - spoiwo | 0,5-2,5% |
| - środek powierzchniowo czynny | 0,75-1,25% |
| - plastyfikator | 0,75-1,25% |
| • warstwy LP: | |
| - środek powlekający | 15-35% |
| - środek pomocniczy biodostępny | 0,02-045% |
| - plastyfikator | 2-10% |
| - środek poślizgowy | 2-10% |
| Zawartość składnika aktywnego w każdej warstwie aktywnej może być jednakowa lub |
różna zależnie od szybkości i ilości składnika aktywnego, który należy uwolnić z upływem czasu. Potrzebne adaptacje w zależności od postawionego celu są możliwe dla każdego fachowca.
186 621
Mikrogranulki według wynalazku wytwarza się zwykłymi metodami przez nanoszenie składnika aktywnego na obojętny nośnik granulowany, a potem powlekanie warstwa LP, przy czym tę operację powtarza się dla mikrogranulek dwuwarstwowych.
Nanoszenie składnika aktywnego wykonuje się przez pulweryzację nieciągłą roztworem wodno-alkoholowym, zawierającym spoiwo, środek powierzchniowo czynny i ewentualnie plastyfikator, przemiennie z sekwencjami napylania składnika aktywnego i sekwencjami spoczynku.
Tak otrzymane mikrogranulki diltiazemu są następnie przesiewane i suszone.
Powlekanie każdą warstwą LP prowadzi się następnie przez pulweryzację wodną zawiesiną, zawierającą środek powlekający i zwykłe dodatki. Tak otrzymane mikrogranulki LP są następnie przesiewane i suszone.
Taką operację powlekania każdą warstwą LP powtarza się potrzebną ilość razy do otrzymania żądanej kinetyki uwalniania.
Inne cechy mikrogranulek według wynalazku uwidocznią się przy lekturze przykładów przytoczonych poniżej, w których stosuje się turbiny rotacyjne jako preferencyjne, przy czym można też stosować każdy inny aparat do powlekania, w szczególności dla złoża fluidalnego typu Glatt lub Niro, ze zwykłymi przestawieniami, znanymi fachowcowi.
Przykładl. Wytwarzanie mikrogranulek
1.1. Wytwarzanie roztworu do nanoszenia
Odważono nośniki do nanoszenia w następujących proporcjach:
50% VS całkoowtego 2^5% VS c^ł^oowit^e^o 22%VS ccakt^owit^i^o 50% % całkokritego 50% % całkowitwgo
PVP K 17* (powidon) Laurylosiarczan sodu Ftalan dietylu Woda oczyszczona Alkohol etylowy 95% * komercjalizowany przez Towarzystwo BASF
Do pierwszego nierdzewnego mieszalnika wlano 95% alkohol etylowy, po czym przy mieszaniu wprowadzono małymi porcjami PVP K 17. Utrzymywano mieszanie do shomogenizowania roztworu. Otrzymano 15% alkoholowy roztwór PVP K 17.
Do drugiego nierdzewnego mieszalnika wlano wodę oczyszczoną, po czym, mieszając, wprowadzono małymi porcjami laurylosiarczan sodu. Utrzymywano mieszanie do shomogenizowania roztworu. Otrzymano 7,5% wodny roztwór laurylosiarczanu sodu.
Następnie zmieszano oba powyższe roztwory i dodano przy mieszaniu ftalan dietylu.
1.2. Nanoszenie dtletazemu
Ziarna nośnika (Sugar Spheres) umieszczono w rotacyjnej turbinie do drażowania. Nanoszenie składnika aktywnego (chlorowodorku) na ziarna nośnika prowadzono przez pulweryzację nieciągłą zawiesiny do nanoszenia otrzymaną wyżej, przemiennie z sekwencjami napylania składnika aktywnego i sekwencjami spoczynku. Operację napylania powtarzano aż do otrzymania żądanej zawartości składnika aktywnego. Otrzymane mikrogranulki przesiano i następnie wysuszono.
Otrzymano mikrogranulki o uwalnianiu natychmiastowym o następującym składzie przy procentowości podanej wagowo:
d^azem 73,05% ziarna nośnika 22,55%
PVP K 17 2,20% laurylosiarczan sodu 1,10% ftalan dietylu 1,10% przy zawartości diltiazemu (chlorowodorek) 735,75% mg/g mikrogranulek.
186 621
1.3 Wytwarzanie roztworu do powlekania Odważono następujące nośniki otoczki w podanych proporcjach:
Eudragit RS 30 D* Sebacynian dibutylu Montanox 80 DF ** Talk
Cytrynian trietylu Woda oczyszczona
VSn = 30,0% odw<żóonej masyEudragitu VS = 4,0% VS Eudragdu
VS = 0,4% VS Eudragku
VS= 20,0% VS EudragUu VS = 16,0% VS
Sy = 50,0% (K^v^oż^(^i^ijj masy ΕυΟπίβύη * komercjalizowany przez Towarzystwo Rhom Pharma
VSn = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników) ** dostarczany przez Towarzystwo Seppic
Sy = rozpuszczalnik, w którym nośniki są rozpuszczane lub rozcieńczane
Do zlewki nierdzewnej wlano oczyszczoną wodę, po czym, mieszając, wprowadzono małymi porcjami Montanox 80 DF, cytrynian trietylu, potem sebacynian dibutylu. Utrzymywano mieszanie do shomogenizowania roztworu, ' po czym przy mieszaniu wprowadzono małymi porcjami talk. Na koniec dodano Eudragit RS 30 D, utrzymując mieszanie do shomogenizowania zawiesiny, a potem w ciągu całego czasu fazy powlekania.
1.4. Powlekanie mikrogranulek
Otrzymane poprzednio mikrogranulki umieszczono w rotacyjnej turbinie do drażowania, następnie prowadzono powlekanie mikrogranulek przez pulweryzacje ciągłą otrzymanej wyżej zawiesiny. Przesiano uzyskaną masę otoczonych mikrogranulek, po czym wysuszono je w turbinie rotacyjnej w temperaturze otoczenia lub przez nadmuch zimnego powietrza, jeśli temperatura otoczenia jest wyższa od 24°C.
Powtórzono ten ciąg operacji tyle razy, ile potrzeba, aby otrzymać żądaną kinetykę.
Na koniec otrzymanym mikrogranulkom LP nadawano poślizg, dodając talk w czasie fazy mieszania.
Przykład 2
Stosując sposób opisany w przykładzie 1 i zmieniając ilość Eudragitu RS 30 D i nośników, otrzymano mikrogranulki o składach opisanych w tabeli I poniżej.
Tabela I
| % | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| PA | 55,56 | 62,17 | 51,92 | 55,81 | 61,49 | 45,1 | 50,37 | 50,50 | 54,12 |
| N 30 | 17,08 | 19,19 | 16,03 | 17,23 | 18,98 | 13,92 | 15,55 | 15,59 | 16,71 |
| PVP | 1,86 | 1,87 | 1,56 | 1,98 | 1,85 | 1,36 | 1,52 | 1,52 | 1,63 |
| LAS | 0,93 | 0,94 | 0,78 | 0,84 | 0,93 | 0,68 | 0,76 | 0,76 | 0,81 |
| DP | 0,93 | 0,94 | 0,78 | 0,84 | 0,93 | 0,68 | 0,76 | 0,76 | 0,81 |
| E RS | 16,83 | 10,59 | 20,60 | 16,45 | 11,27 | 27,19 | 21,72 | 21,98 | 18,10 |
| DS | 2,73 | 0,42 | 0,83 | 0,66 | 0,44 | 1,12 | 0,88 | 0,88 | 0,72 |
| M 80 | 0,07 | 0,05 | 0,08 | 0,07 | 0,05 | 0,11 | 0,09 | 0,09 | 0,08 |
| Talk | 2,85 | 2,13 | 4,12 | 3,79 | 2,25 | 5,47 | 4,86 | 4,39 . | 4,11 |
| TC | 1,15 | 1,71 | 3,31 | 2,64 | 1,81 | 4,37 | 3,49 | 3,53 | 2,91 |
| Całość | 100% | ||||||||
| mg/g | 555,63 | 599,55 | 504,51 | 516,05 | 602,03 | 452,62 | 497,29 | 483,36 | 536,31 |
186 621
Procentowość podano w procentach wagowych suchej masy mikrogranulek, stosując następujące skróty:
PA = składnik aktywny - chlorowodorek d^iazemu;
N 30 = Neutres 30; nośnik granulowany utworzony z sacharozy i skrobi;
PVP = PVP K 17;
LAS = laurylosiarcz^ sodu;
DP = ftalan dietylu;
E RS = Eudragit rS 30 D;
DS = sebacynian dibutylu;
M 80 - MontanoK 80 DF;
TC = cytrynian trietylu;
mg/g = zawartość d^iazemu w mg na g mikrograyulek LP.
M^ogranulki 4 są utworzone przez zmieszanie mikrogranulek 2 i 3, smarowanych 0,5% talku (% = ciężar talku/ciężar mikrogranulek do smarowania).
Mikrogranulki 5 są utworzone przez drugie powlekanie 400 g mikrogranulek 2 zawiesiną z przykładu 1.1.
Mikrogrαyulki 6 są utworzone srcdc drugie powlekanie 500 g mikrogranulek 2 zawiesiną z przykładu 1.1.
Mikrogranulki 7 są utworzone przez zmidszahid mikrograhuldk 5 i 6, smarowanych 0,5% talku.
Mikrogranulki 8 są utworzone przez drugie powlekanie 400 g mikrogranulek 2 zawiesiną z przykładu 1.1.
Mikrogranulki 9 są utworzone przez zmieszanie mikrograyulek 5 i 8, smarowanych 0,5% talku.
Przykład3. Kinetyka rozpuszczania
Mikrogranulki powyższe poddano badaniu kinetycznemu rozpuszczania w wodzie przez 24 godziny. Otrzymane wyniki zestawiono poniżej w tabeli II i wyrażono w procencie składnika aktywnego w roztworze w stosunku do całości składnika aktywnego.
Tabela II
| t(h) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 2 | 2,2 | 12,7 | 0,8 | 4,9 | 3,1 | 1,2 | 2,1 | 1,1 | 1,7 |
| 4 | 29,6 | 82,9 | 1,1 | 36,4 | 37,0 | 1,4 | 19,9 | 1,7 | 20,2 |
| 6 | - | 94,1 | 1,4 | 41,1 | 85,7 | 1,9 | 38,0 | 1,8 | 36,5 |
| 8 | - | 97,2 | 1,9 | 42,2 | 90,8 | 2,3 | 39,9 | 2,1 | 38,2 |
| 10 | - | 98,8 | 3,8 | 43,6 | 92,8 | 2,6 | 40,9 | 2,5 | 39,0 |
| 12 | 50,6 | 100 | 30,9 | 56,2 | 94,1 | 3,0 | 41,5 | 3,2 | 39,7 |
| 14 | 63,3 | - | 74,8 | 82,8 | 94,9 | 3,4 | 42,0 | 18,7 | 45,5 |
| 16 | - | - | 88,9 | 92,0 | 95,4 | 4,4 | 43,6 | 63,7 | 68,3 |
| 18 | 94,4 | - | 93,7 | 95,0 | 95,7 | 12,5 | 50,7 | 84,6 | 83,4 |
| 20 | - | - | 96,5 | 96,7 | 96,0 | 55,7 | 65,9 | 91,0 | 88,1 |
| 22 | - | - | - | 97,7 | 96,1 | 85,2 | 80,7 | 94,4 | 90,3 |
| 24 | 98,0 | - | - | 98,7 | - | - | 92,3 | - | 91,5 |
186 621
Przykład 4. Równoważność biologiczna z preparatem Cardizem® CD Równoważność biologiczna kapsułek żelatynowych o dawce -00 mg diltiazemu, zawierających mikrogranulki o składzie 9 (Diltiazem CD) porównano in vivo z preparatem Cardizem® CD -00 mg, komercjalizowanym przez towarzystwo Marión Merrell Dow Inc. w Stanach Zjednoczonych.
Badania prowadzono na trzech grupach po 12 pacjentów przez pomiar stężenia w osoczu składnika aktywnego.
Pierwszej grupie podano Cardizem® CD na czczo (wzorzec).
Drugiej grupie podano na czczo Diltiazem CD („test-fast”).
Trzeciej grupie podano Diltiazem CD z towarzyszącym podaniem standardowego posiłku, „breakfeastu” amerykańskiego („test-fed”).
Krzywe średnich stężeń w osoczu podano na fig. 1 w załączniku.
Badanie to stwierdza bez dwuznaczności równoważność biologiczną Diltiazemu CD według wynalazku z preparatem Cardizem® CD, niezależnie od towarzyszącego przyjęcia pożywienia.
Przykład 5. Wytwarzanie mikrogr;aiulek dwuwarstwowych
5.1. Mikrogranulki dwuwarstwowe bez roztworu do wstępnego nanoszenia (partia YED
006 x 1-8-.1)
A) Nanoszenie pierwszej warstwy diltiazemu, wykonanie partii YED 006
a) Wytwarzanie roztworu do nanoszenia • Proporcje użytych nośników:
| PVPK 17 | 50% VSQ całkowitego |
| Laurylosiarczan sodu | 25% VS całkowitego |
| Ftalan dietylu | 25% VS całkowitego |
| Woda oczyszczona | 50% Sy całkowitego |
| Alkohol etylowy 95% | 50% S całkowitego |
VSn = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników) Sy = rozpuszczalnik, w którym nośniki są rozpuszczane lub rozcieńczane • Roztwór wytwarzano w pojemniku nierdzewnym.
• Alkohol etylowy 95% i potem wodę oczyszczoną wlano do pojemnika i następnie mieszano.
• PVP K 17 i potem laurylosiarczan wprowadzono kolejno i małymi porcjami.
• Mieszanie utrzymywano do całkowitego rozpuszczenia PVP K 17 i laurylosiarczanu.
• Następnie dodano ftalan dietylu i utrzymywano mieszanie do homogenizacji roztworu.
b) Nanoszenie diltiazemu na ziarna obojętnego nośnika • Ziarna nośnika Neutres -0 umieszczono w rotacyjnej turbinie do drażowania.
• Prowadzono nanoszenie składnika aktywnego na Neutres -0, przez nieciągłą pulweryzację zawiesiny opisanej wyżej, przemiennie z sekwencjami napylania diltiazemu i st^^e^i^cjtuni spoczynku.
• Przesiewano otrzymaną masę mikrogranulek przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 0,85-1,18 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej • w temperaturze otoczenia przez 2 godziny -0 minut między dwoma kolejnymi fazami, • w temperaturze -5°C przez 4-6 godzin dla ostatniej fazy nanoszenia każdego dnia. Przy końcu suszenia pozostawiono turbinę w ruchu przez 4 godziny bez dostarczania ciepła.
• Otrzymanej masie nadawano następnie poślizg talkiem.
c) Skład mikrogranulek po naniesieniu pierwszej warstwy diltiazemu:
186 621
| Skład VSo | Ilość w % |
| Diltiazem | 74,17 |
| Neutres 30 | 21,26 |
| PVPK 17 | 2,16 |
| Laurylosiarczan sodu | 1,08 |
| Ftalan dietylu | 1,08 |
| Talk | 0,24 |
| Zawartość teoretyczna | 741,7 mg/g |
| Zawartość otrzymana | 735,9 mg/g |
VSn = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników)
B) Powlekianiewewnętrzne patii YED 006,wykonariepartiiYED 006x11383
a) Wytwarzanie zawiesiny do powlekania © Proporcje użytych nośników:
| Aąuacoat ECD 30 | VSn =30, 0% odważonej masy Aąuacoatu |
| Sebacynian dibutylu | VS = 24, 0% VS Aąuacoatu |
Aąuacoat ECD 30 oznacza 30 procentową (wagowo) zawiesinę wodną polimeru etylocelulozowego. VSa = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników)
Wytworzono zawiesinę w pojemniku nierdzewnym, do którego wprowadzono Aąuacoat ECD 30.
• Do mieszanego Aąuacoatu wprowadzono małymi porcjami sebacynian dibutylu. o Utrzymywano mieszanie do shomogenizowania zawiesiny (około 15 minut).
b) Powlekanie wewnętrzne mikrogranulek diltiazemu • Mikrogranulki do powlekania (pochodzące z partii YED 006) umieszczono w turbinie do drażowania.
• Przeprowadzono powlekanie mikrogranulek przez ciągłą pulweryzację zawiesiną opisaną wyżej.
• Przesiano otrzymaną masę mikrogranulek przez siatkę o rozpiętości oczek 1,25 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze 40°C przez 2 godziny, potem 7 godzin w temperaturze otoczenia.
b) Skład patii YED006 x 1383 popowlekaniu wewnętrznymi
| Skład VSa | Ilość w % |
| Diltiazem | 56,61 |
| Neutres 30 | 16,22 |
| PVPK17 | 1,65 |
| Laurylosiarczan sodu | 0,83 |
| Ftalan dietylu | 0,83 |
| Aąuacoat ECD 30 | 19,10 |
| Sebacynian dibutylu | 5,59 |
| Talk | 0,18 |
| Zawartość teoretyczna | 566,1 mg/g |
VSn = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników)
186 621
C) Nanoszenie drugiej powłoki diltiazemu w partii YED 006x1383, wykonanie partii YED 006x1383.1
a) Wytwarzanie roztworu do nanoszenia • Odwołać się do paragrafu A)a).
b) Nanoszenie diltiazemu • Nanoszenie składnika aktywnego przeprowadzono na mikrogranulkach, pochodzących z powlekania partii YED006xl383 przez nieciągłą pulweryzację zawiesiną opisaną wyżej, przemiennie z sekwencjami napylania diltiazemem i sekwencjami spoczynku.
• Przesiano otrzymaną masę mikrogranulek przez siatkę o rozpiętości oczek 1,50 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze otoczenia przez 8 godzin.
c) Skład partii YED 006x1383.1 po naniesieniu drugiej warstwy diltiazemu
| Skład VSa | Ilość w % |
| Diltiazem | 67,14 |
| Neutres 30 | 11,54 |
| PVP 17 | 2,17 |
| Laurylosiarczan sodu | 1,09 |
| Ftalan dietylu | 1,09 |
| Aquacoat ECD 30 | 13,59 |
| Sebacynian dibutylu | 3,26 |
| Talk | 0,13 |
| Zawartość teoretyczna | 674,1 mg/g |
VSn = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników)
D) Powlekanie zewnętrzne partii YED 006x1383.1
a) Wytwarzanie zawieśmy do powlekania o Proporcje użytych składników:
| Eudragit RS 30 D | VSa = 30,0% odważonej masy Eudragitu |
| Sebacynian dibutylu | VS =4,0% VS Eudragitu |
| Polisorbat 80 | VS =0,4% VS Eudragitu |
| Cytrynian trietylu | VS =16, 0% VS Eudragitu |
| Talk | VS =10,0% VS Eudragitu |
| Woda oczyszczona | Sy = 50,0% odważonej masy Eudragitu |
VSn - suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników)
Sy = rozpuszczalnik, w którym nośniki są rozpuszczane lub rozcieńczane • Zawiesinę wytworzono w pojemniku nierdzewnym, do którego wprowadzono wodę oczyszczoną.
• Polisorbat 80, cytrynian trietylu i sebacynian dibutylu (USP) wprowadzono kolejno i małymi porcjami przy mieszaniu do wody oczyszczonej.
• Mieszanie utrzymywano do homogenizacji roztworu (około 15 minut), o Następnie dodano Eudragit RS 30 D i talk.
186 621 • Mieszanie utrzymywano do homogenizacji mieszaniny (około 15 minut), potem przez cały czas powlekania.
b) Powlekanie zewnętrzne mikrogranulek diltiazemu • Mikrogranulki do powlekania umieszczono w turbinie do drażowania.
• Powlekanie mikrogranulek przeprowadzono przez ciągłą pulweryzację zawiesiną opisaną wyżej.
o Przesiano otrzymaną masę mikrogranulek przez siatkę o rozpiętości oczek 1,40 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze 40°C przez 1 godzinę, a potem przez 8 godzin w temperaturze 30°C.
c) Skład partii YED 006x1383.1 po powlekaniu zewnętrznym
| Skład VSp | Ilość w % |
| Diltirodm | 58,99 |
| Ndutrek 30 | 10,14 |
| PVPK 17 | 1,91 |
| Lauryl<tsiαecoαa sodu | 0,95 |
| Ftalan dietylu | 0,95 |
| Eudragit RS 30 D | 8,62 |
| Aąuacoat ECD 30 | 11,94 |
| Se^cjmin diUutylu | 3,22 |
| PolisceUpt 80 | 0,04 |
| Talk | 1,84 |
| Cytrynian trietylu | 1,40 |
| Zawartość teoretyczna | 589,9 mg/g |
VSa = scchylalderlubsuchy ekstrakt (to,cooozostaj e oo dpparowaiuuroppuscczalników)
E) Wynikirozknszczpmizpopowlekoniu wewnęteznym, namesieniu drugiej waestwy diltiazemu i powlekaniu zewnętrznym
| YED 006x1383 | YED 006x1383,1 | YED 006x1383,1 |
| Powlekanie wewnętrzne | Npaoszdaid drugiej warstwy diltipoemu | Powlekanie zewaęteoad |
| l | 2 | 3 |
| 1h 1,38% | 38,87 % | 0,68% |
| 2h 9,45 % | 42,38% | 1,82% |
| 3h 20,33% | 51,98% | 8,49% |
| 4h 28,82% | 58,82% | 28,41% |
| 5h 34,99% | 63,15% | 37,67% |
| 6h 39,84% | 66,26% | 41,68% |
| 7h 43,92% | 68,66% | 45,31% |
| 8h 47,37% | 70,64% | 48,64% |
| 9h 50,58% | 72,23% | 51,51% |
186 621 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 10h 53,27% | 73,75% | 54,00% |
| l lh 55,77% | 74,92% | 56,12% |
| 12h 57,96% | 76,21% | 58,23% |
| 13h 59,96% | 77,27% | 59,89% |
| 14h 61,94% | 78,18% | 61,63% |
| 15h 63,62% | 78,97% | 63,14% |
| 16h 65,30% | 79,80% | 64,56% |
| 17h 66,62% | 80,56% | 66,06% |
| 18h 68,25% | 81,32% | 67,42% |
| 19h 69,52% | 82,15% | 63,78% |
| 20h 70,79% | 82,88% | 70,21% |
| 21h 71,95% | 83,36% | 71,57% |
| 22h 73,12% | 72,85% | |
| 23h 74,13% | 74,02% | |
| 24h 75,10% | 75,19% | |
| Procent rozpuszczonego diltiazemu w każdej godzinie pobierania |
F) Składy partii YED 006 x 1383.1
- procentowość podana w procentach wagowych w stosunku do całości, stanowiącej 100% (poza powłoką):
| YED 006 x 1383.1 | |
| Nanoszenie | |
| Składnik aktywny | 80,87% |
| Obojętny nośnik | 13,90% |
| Spoiwo | 2, 61% |
| Środek powierzchniowo czynny | 1,31% |
| Plastyfikator | 1,31% |
- procentowość podana w procentach wagowych suchej masy w stosunku do całości, stanowiącej 100% (skład końcowy):
| YED 006 x 1383.1 | |
| l | 2 |
| Obojętny nośnik | 10,14% |
| Nanoszenie | |
| Składnik aktywny | 58,99% |
186 621 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 |
| Spoiwo | 1,91% |
| Środek powierzchniowo czynny | 0,95% |
| Plastyfikator | 0,95% |
| Powłoka | |
| Środek powlekający | 20,56% |
| Środek wspomagający przyswajalność | 0,04% |
| Plastyfikator | 4,62% |
| Środek poślizgowy | 1,84% |
5.2 Mikrogranulki dwuwarstwowe z roztworem do powlekania ochronnego
I- Partia YED 005Bxl-50
A) Nanoszenie pierwszej warstwy diltiazemu, wykonanie partii YED 005
a) Wytwarzanie roztworu do nanoszenia • Odwołać się do paragrafu 5.1 A)a).
b) Nanoszenie diltiazemu na ziarna obojętnego nośnika • Odwołać się do paragrafu 5.1 A)b).
c) Skład partii YED 005 po nanoszeniu
| Skład VSp | Ilość w % |
| Diltirojm | 74,65 |
| Neutres 30 | 21,37 |
| PVPK17 | 1,99 |
| Lpue^lρuiarczan sodu | 1,00 |
| Ftalan dietylu | 1,00 |
| Zawartość tjprjtyzonp | 746,50 mg/g |
| Zawartość otrzymana | 711,00 mg/g |
VSa = sucyy latóerlbbsucyy ekstrak((to, copozostaje po dpparowamurozpuzzzaalmóów)
B) Powlekanie wewnętrznepartii. YED 005, wykonanie partii YED 005B
a) Wytwarzanie zawiesiny do powlekania ® Proporcje użytych nośników:
| Eudragit RS 30 D | VSn = Kf 0% oówaPonaj m^ Edepagisu |
| Sebrzhnian dibutylu | VS = 4, 0% VS Eudragitu |
| Pplisprbrt 80 | VS = 0,4% VS Eudragitu |
| Talk | VS = 10, 0% VS Eudragitu |
| Cytrynian trietylu | VS = 16,0% VS Eudragitu |
| Woda oczyszczona | Sy = 50, 0% odważonej masy Eudragitu |
VSn = sucyylekjer ^bucchy ekrPekt(to,copoposlaje oo dPparówaIPurozpkozoaalreóów) Sy = rozpuszczalnik, w którym nośniki są rozpuszczane lub rozcieńczane
186 621 • Zawiesinę wytworzono w pojemniku nierdzewnym, do którego wprowadzono wodę oczyszczoną.
• Polisorbat 80, cytrynian trietylu i sebacynian dibutylu (USP) wprowadzono kolejno małymi porcjami przy mieszaniu do wody oczyszczonej.
• Mieszanie utrzymywano do homogenizacji roztworu (około 15 minut).
• Następnie dodano Eudragit RS 30 D.
• Do zawiesiny wprowadzono talk małymi porcjami.
• Mieszanie utrzymywano do homogenizacji mieszaniny (około 15 minut), potem przez cały czas powlekania.
• Przygotowano talk w ilości równoważnej do zawartej w zawiesinie w celu napylenia masy podczas powlekania.
b) Powlekanie wewnętrzne mikrogranulek diltiazemu • Mikrogranulki do powlekania (pochodzące z partii YED 005) umieszczono w turbinie perforowanej.
• Powlekano mikrogranulki w temperaturze 30°C przez ciągłą pulweryzację zawiesiną opisaną wyżej, przemiennie z sekwencjami napylania talkiem (taką samą ilością jak zawarta w zawiesinie).
• Otrzymaną masę mikrogranulek przesiano przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,18-1,25 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze 30°C przez 1 godzinę, potem w temperaturze 40°C przez 2 godziny.
• Temperaturę doprowadzono do 30°C przed przystąpieniem do drugiego przesiewania przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,18-1,25 mm.
• Następnie znów umieszczono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze 30°C podczas całego odstępu czasu między skoń<^:^<^^^ fazą powlekania i następną.
• Powtarzano ten ciąg operacji aż do uzyskania żądanej kinetyki.
• Na końcu etapu powlekania przesiano mikrogranulki przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 0,60 mm.
• Następnie nadano im poślizg talkiem w ilości równoważnej 0,75% otrzymanej powlekanej masy
c) Skład partii YED 005B po powlekaniu wewnętrznym
| Skład VSn | Ilość w % |
| Diltiazem | 53,20 |
| Neutres 30 | 15,23 |
| PVPK 17 | 1,42 |
| Laurylosiarczan sodu | 0,71 |
| Ftalan dietylu | 0,71 |
| Eudragit RS 30 D | 19,96 |
| Sebacynian dibutylu | 0,80 |
| Polisorbat 80 | 0,08 |
| Talk | 4,70 |
| Cytrynian trietylu | 3,19 |
| Zawartość teoretyczna | 532,0 mg/g |
| Zawartość znaleziona | 537,3 mg/g |
VSa = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników)
186 621
C) Wstępne nanoszenie w partii YED 005B, wykonanie partii YED 005B x 1350
a) Wytwarzanie zawiesiny do wstępnego nanoszenia • Proporcje użytych nośników:
| Eudragit L 30 D | VSa = 30,0% o0waPanej mayy Ederggilu |
| Talk | VS = 10,0% VS Eudragitu |
| Cytrynian trietylu | VS = 10,0% VS Eudragitu |
| Woda oczyszczona | Sy = 50,0% odważonej masy Eudragitu |
VSa = suchy lakier lbbsucyy ekstrakt(to, co pozostaj e po opparowamurozpuszcaalników) Sy = rozpuszczalnik, w którym nośniki są rozpuszczane lub rozzieńccpnj • Zawiesinę wytworzono w pojemniku nierdzewnym, do którego wprowadzono wodę oczyszczoną.
• Cytrynian trietylu wprowadzono małymi porcjami przy mieszaniu do wody oczyszczonej.
• Mieszanie utrzymywano do homogenizacji roztworu (około 15 minut).
• Następnie dodano Eudragit L 30 D.
• Do zawiesiny wprowadzono talk małymi porcjami.
© Mieszanie utrzymywano do homogenizacji mieszaniny (około 15 minut), potem przez cały czas wstępnego nanoszenia.
b) Wstępne nanoszenie na mikrogranulki diltiazemu • Mikrogranulki do powlekania (pochodzące z partii YED 005B) umieszczono w turbinie do drażowania.
• Wstępne nanoszenie na mikrogranulki wykonano przez ciągłą pulweryzację zawiesiną opisaną wyżej.
• Otrzymaną masę mikrogranulek przesiano przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,50 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze 40°C przez 1 godzinę, potem 7 godzin w temperaturze otoczenia.
c) Skład partii YED 005B x 1350 po powlekaniu ochronnym
| Skład VSa | Ilość w % |
| l | 2 |
| Diltiazem | 50,19 |
| Neutres 30 | 14,36 |
| PVPK 17 | 1,34 |
| Laurylosiaecoan sodu | 0,67 |
| Ftalan dietylu | 0,67 |
| Eudragit RS 30 D | 18,83 |
| Eudragit L 30 D | 4,72 |
| Sebachnira dibutylu | 0,75 |
| Poliaoebat 80 | 0,08 |
| Talk | 4,91 |
| Cytrynian trietylu | 3,19 |
186 621 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 |
| Zawartość teoretyczna | 501,9 mg/g |
| Zawartość znaleziona | 521,0 mg/g |
VSn = suchy lakierlbbsuchy ekstrakt(to,c opzzostaj epo dpparowarnurozuuszcaalników)
D) Nanoszenie drugiej warstwy diltiacemu w partii YED 005Bxl350
a) Wytwarzanie roztworu do nanoszenia • Odwołać się do paragrafu 5.1 A)a).
b) Nanoszenie diltiazemu • Nanoszenie składnika aktywnego przeprowadzono na mikrogrαhulkach, pochodzących ze wstępnego nanoszenia, przez nieciągłą pulweryzację zawiesiny opisanej wyżej, przemiennie z sekwencjami napylania diltiazemem i sekwencjami spoczynku.
• Przesiano otrzymaną masę mikrogranulek przez siatkę o rozpiętości oczek 1,50 mm.
• Następnie suszono mikrograhulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze otoczenia przez 8 godzin.
c) Skład partii YED 005 x 1350 po naniesieniu drugiej warstwy diltiazemu
| Skład VSa | Ilość w % |
| Diltiazem | 61,40 |
| Ne^res 30 | 10,60 |
| PVPK 17 | 1,91 |
| Laurylosiarezan sodu | 0,95 |
| Ftalan dietylu | 0,95 |
| Eudragit RS 30 D | 13,90 |
| Eudragit L 30 D | 3,48 |
| Sebacynian dibutylu | 0,56 |
| Polksprbat 80 | 0,06 |
| Talk | 3,62 |
| Cytrynian trietylu | 2,57 |
| Zawartość teoretyczna | 614,0 mg/g |
VSn= suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rpopuszcoalaikkw)
E) Powlekanie zewnętrzne partii YED 005B x 1350
a) Wywarzanie zawiesiny do powiekami!
• Proporcje użytych nośników:
| Eudragit RS 30 D | VSu= 30,0% odważonej masy Eudragitu |
| Sebacynian dibutylu | VS = 4,0% VS Eudragitu |
| Pρlisprbat 80 | VS = 0,4% VS Eudragitu |
| Cytrynian trietylu | VS = 16,0% VS Eudragitu |
186 621 ciąg dalszy tabeli
| Talk | VS = 10,0% VS Eudragitu |
| Woda oczyszczona | Sy = 50,0% odważonej masy Eudragitu |
VSb = sucyylalde r lubsuchy ekstrak((to, c opozostaj e p o opparowaniurozpuszczalmóów) Sy = eozzusozza]aie, w którym nośniki są roczpsczspaj lub roczieńzcrne • Zawiesinę wytworzono w pojemniku nierdzewnym, do którego wprowadzono wodę oczyszczoną.
• Polisorbat 80, cytrynian trietylu i sebacynian dibutylu (USP) wprowadzono kolejno małymi porcjami przy mieszaniu do wody oczyszczonej.
• Mieszanie utrzymywano do homogenizacji roztworu (około 15 minut).
• Następnie dodano Eudragit RS 30 D.
• Mieszanie utrzymywano do homogenizacji mieszaniny (około 15 minut), potem przez cały czas powlekania.
b) Powlekanie zewnętrzne mikrogranulek diltiazemu • Mikrogranulki do powlekania umieszczono w turbinie do drażowania.
• Powlekano mikrogranulki przez ciągłą pulweryzacj ę zawiesiną opisaną wyżej.
• Otrzymaną masę mikrogranulek przesiano przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,50 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze 40°C przez 1 godzinę, potem w temperaturze otoczenia przez 7 godzin.
c) Skład partii YED 005Bx1350 po powlekaniu zewnętrznym
| Skład VSa | Ilość w % |
| Diltirojm | 53,28 |
| Neutres 30 | 9,20 |
| PVPK17 | 1,65 |
| Lppeylcsirecopa sodu | 0,83 |
| Ftalan dietylu | 0,83 |
| Eudragit RS 30 D | 21,48 |
| Eudragit L 30 D | 3,02 |
| SeUrzyaira dibutylu | 0,86 |
| Pobsorbrt 80 | 0,08 |
| Talk | 5,03 |
| Cytrynian trietylu | 3,74 |
| Zawartość teoretyczna | 532,8 mg/g |
VSn = sucyy leiderlubsuchy ekstrek((to, ropoooPtaje oo dPparowaiuurzzpuszcαalnikOw)
186 621
F) Wyniki rozpuszczania po powlekaniu wewnętrznym, naniesieniu drugiej warstwy diltiezumu i powlekaniu zewnętrznym
| YED 005 B | YED 005B x 1350 | YED 005Bx 1350 |
| Powlekanie wewnętrzne | Nanoszenie drugiej warstwy diltiazemu powlekanie zewnętrzne | Powlekanie zewnętrzne |
| 1h 0,23% | 13,11% | 1,90% |
| 2h 0,51% | 34,61% | 10,53% |
| 3h 0,65% | 36.33% | 35,30% |
| 4h 0,83% | 37,55% | 38,56% |
| 5h 0,93% | 38,78% | 41,59% |
| 6h 0,97% | 40,03% | 44,92% |
| 7h 1,25% | 41,29% | 48,11% |
| 8h 1,53% | 42,63% | 51,59% |
| 9h 2,31% | 44,12% | 55,45% |
| 10h 4,44% | 45,82% | 59,30% |
| 11h 9,02% | 47,93% | 63,07% |
| 12h 17,11% | 50,71% | 67,30% |
| 13h 28,43% | 54,39% | 71,45% |
| 14h 42,29% | 58,89% | 75,45% |
| 15h 55,17% | 63,93% | 78,63% |
| 16h 64,91% | 69,10% | 81,57% |
| 17h 71,75% | 74,04% | 84,01% |
| 18h 76,41% | 78,45% | 86,43% |
| 19h 79,59% | 82,02% | |
| 20h 81,65% | 84,85% | |
| 21h 83,31% | 86,97% | |
| 22h 84,69% | 88,66% | |
| 23h 85,85% | 89,94% | |
| 24h 86,81% | 90,98% | |
| Procent rozpuszczonego diltia^mu w każdej godzinie pobierania |
186 621
G) Składy partii YED 005B x 1350
- procentowość podana w procentach wagowych w stosunku do całości, stanowiącej 100% (poza powłoką):
| YED 005B x 1350 | |
| Nanoszenie | |
| Składnik aktywny | 80,99% |
| Obojętny nośnik | 13,98% |
| Spoiwo | 2,52% |
| Środek powierzchniowo czynny | 1,26% |
| Plastyfikator | 1,26% |
- procentowość podana w procentach wagowych suchej masy w stosunku do całości, stanowiącej 100% (skład końcowy):
| YED 005Bx 1350 | |
| Obojętny nośnik | 9,20% |
| Nanoszenie | |
| Składnik aktywny | 53,28% |
| Spoiwo | 1,65% |
| Środek powierzchniowo czynny | 0,83% |
| Plastyfikator | 0,83% |
| Powłoka | |
| Środek powlekający | 24,50% |
| Środek wspomagający przyswajalność | 0,08% |
| Plastyfikator | 4,60% |
| Środek poślizgowy | 5,03% |
II - Partia YED 006 x 1392.2
A) Nanoszenie pierwszej warstwy diltiazemu, wykonanie partii YED 006
a) Wytwarzanie roztworu do nanoszenia • Odwołać się do paragrafu 5.1 A)a).
b) Nanoszenie d^iazemu na ziarna obojętnego nośnika • Odwołać się do paragrafu 5.1 A)b).
• Następnie otrzymanej masie nadano poślizg talkiem.
c) Skład partii YED 006 po nanoszeniu pierwszej warstwy diltiazemu • Odwołać się do paragrafu 5.1 B)a).
B) Powlekanie wewnętrzne w partii YED 006, wykonanie partii YED 006B
a) Wytwarzanie zawiesiny do powlekania • Odwołać się do paragrafu 5.2 B)a).
b) Powlekanie wewnętrzne mikrogranulek d^iazemu (pierwszy etap) • Mikrogranulki do powlekania (pochodzące z partii YED 006) umieszczono w turbinie perforowanej.
186 621 • Powlekano mikrogranulki w temperaturze 30°C przez ciągłą pulweryzację zawiesiną opisaną wyżej, przemiennie z sekwencjami napylania talkiem (taką samą ilością jak zawarta w zawiesinie).
© Otrzymaną masę mikrogranulek przesiano przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,18-1,25 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze 30°C przez 1 godzinę, potem w temperaturze 40°C przez 2 godziny.
• Temperaturę doprowadzono do 30°C przed przystąpieniem do drugiego przesiewania przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,18-1,25 mm.
• Następnie mikrogranulki znów umieszczono w turbinie rotacyjnej w temperaturze 30°C podczas całego odstępu czasu między skończoną fazą powlekania i następną.
• Powtarzano ten ciąg operacji aż do uzyskania żądanej kinetyki.
• Na końcu etapu powlekania przesiano mikrogranulki przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 0,60 mm.
® Następnie nadano im poślizg talkiem w ilości równoważnej 0,75% otrzymanej powlekanej masy.
c) Skład partii YED 006B po powlekaniu wewnętrznym
| Skład VSa | Ilość w % |
| Diltiroem | 69,18 |
| Neutres 30 | 19,83 |
| PVP K 17 | 2,02 |
| LaPΓylosiprczrn sodu | 1,01 |
| Ftalan dietylu | 1,01 |
| Eudragit RS 30 D | 4,66 |
| Sebacynian dbutylu | 0,19 |
| Poliso^at 80 | 0,02 |
| Talk | 1,35 |
| Cytrynian trietylu | 0,75 |
| Zawartość teoretyczna | 691,8 mg/g |
VSa = sucyy laidrrlbbsuchy ekstrak((to, copozostaj epo opprrowaniurozpuszcaalnióów)
C) Powlekanie wewnętrzne w partii YED 006B, wykonanie partii YED 006B x 1392
a) Wytwarzanie zawiesiny do powlekania • Odwołać się do paragrafu 5.1 B)a).
b) Powlekanie wewnętrzne mikrogranulek diltiazemu (drugi etap) • Mikrogranulki do powlekania (pochodzące z partii YED 006B) umieszczono w turbinie perforowanej.
• Powlekano mikrogranulki przez ciągłą pulweryzacj ę zawiesiną opisaną wyżej.
• Otrzymaną masę mikrogranulek przesiano przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,18-1,25 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze 30°C przez 1 godzinę, potem w temperaturze 40°C przez 2 godziny.
• Temperaturę doprowadzono do 30°C przed przystąpieniem do drugiego przesiewania przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,18-1,25 mm.
• Następnie mikrogranulki znów umieszczono w turbinie rotacyjnej w temperaturze 30°C podczas całego odstępu czasu między skończoną fazą powlekania i następną.
• Powtarzano ten ciąg operacji aż do uzyskania żądanej kinetyki.
186 621 • Na końcu etapu powlekania przesiano mikrogranulki przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 0,60 mm.
c) Sldad partu YED 006B x 1192 popowlekaniuwewnęttznym
| Skład VSa | Ilość w % |
| Diltirojm | 52,29 |
| ^utres 30 | 14,99 |
| PVPK 17 | 1,53 |
| Lrueylpsiaeczan sodu | 0,76 |
| Ftalan dietylu | 0,76 |
| Eudragit RS 30 D | 20,91 |
| Se^cy^nim dibutylu | 0,84 |
| Ppliupebrt 80 | 0,08 |
| Talk | 4,49 |
| Cytrynian trietylu | 3,35 |
| Zawartość teoretyczna | 522,9 mg/g |
VSn = u^yy hUrT ^bundiy ekstrekt(ro,copopostaje oo opparowaipurzzpuozoaalnióów)
D) Wstępne nanoszenie w partii YED 0068 x 1-92, wykonanie partii YED 006B xl-92.2
a) Wytwarzanie znwiesinydo wstępnego nanoszenia o Proporcje użytych nośników:
| Eudragit L 30 D | VS n = 30,0% odważonej masy Eudragitu |
| Cytrynian trietylu | VS = 10, 0% VS Eudragitu |
| Woda oczyszczona | Sy = 20, 0% odważonej masy Eudragitu |
VSn = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników) Sy = rozpuszczalnik, w którym nośniki są roopukozopnj lub rozcieńczane • Zawiesinę wytworzono w pojemniku nierdzewnym, do którego wprowadzono wodę oczyszczoną.
• Cytrynian trietylu wprowadzono małymi porcjami przy mieszaniu do wody oczyszczonej.
• Mieszanie utrzymywano do homogenizacji roztworu (około 15 minut).
• Następnie dodano Eudragit L -0 D.
• Mieszanie utrzymywano do homogenizacji mieszaniny (około 15 minut), potem przez cały czas wstępnego nanoszenia.
b)Wstępne nanoszenie na mikrogranulki diltiazemu • Mikrogranulki do powlekania umieszczono w turbinie perforowanej, • Wstępne nanoszenie na mikrogranulki wykonano w temperaturze -0°C przez ciągłą pulweryzację zawiesiną opisaną wyżej.
• Otrzymaną masę mikrogranulek przesiano przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,40 mm.
186 621 • Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze 35°C przez 10 godzin.
c) Skład partii YED 0068 x 131392.2 po wstępnym nanoszeniu
| Skład VSp | Ilość w % |
| Diltipsjm | 50,19 |
| Neutres 30 | 14,36 |
| PVP K 17 | 1,34 |
| Lpueylosiarccan sodu | 0,67 |
| Ftalrn dietylu | 0,67 |
| Eudragit RS 30 D | 18,83 |
| Eudragit L 30 D | 4,72 |
| Se^cy^n dibutylu | 0,75 |
| Poliscrbrt 80 | 0,08 |
| Talk | 4,91 |
| Chtehaira trietylu | 3,19 |
| Zawartość tjceethzoaα | 501,9 mg/g |
VSa = sucyyleijar lubsuchyakstrek((to,r opocostaj eoo oPρatowaIUurozuuszcaaaekOw)
E) Nanoszenie drugiej warstwy diltiazemu w partii YED 006B x 1392.2
a) Wytwarzanie roztworu do nanoszenia • Odwołać się do paragrafu 5.2 A)a).
b) Nanoszenie diltiazemu • Nanoszenie składnika aktywnego przeprowadzono na mikrogranulkach, pochodzących z powlekania ochronnego partii YED 006B x 1392.2, przez pulweryzację nieciągłą zawiesiny opisanej wyżej, przemiennie z sekwencjami napylania diltiazemem i sekwencjami spoczynku.
• Przesiano otrzymaną masę mikrogranulek przez siatkę o rozpiętości oczek 1,50 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze otoczenia przez 8 godzin.
c) Skład partii YED 006B x 13912.2 po naniesieniu drugiej warstwy diltiazemu
| Skład VSp | Ilość w % |
| l | 2 |
| Diltirojm | 58,75 |
| Neutres 30 | 10,11 |
| PVPK 17 | 1,85 |
| Lrurylosipι·czpa sodu | 0,93 |
| Ftalan dietylu | 0,92 |
| Eudragit RS 30 D | 14,11 |
| Eudragit L 30 D | 6,75 |
| Se^cjmin dibutylu | 0,56 |
| PolisceUat 80 | 0,06 |
186 621 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 |
| Talk | 3,03 |
| Cytrynian trietylu | 2,93 |
| Zawartość teoretyczna | 587,5 mg/g |
VSa = suchy leiαerlubsuchy eatrpek((to, o opooopaj e o o oPperowaiUurozuaszopalrkóów)
F) Powlekanie zewnętrzne partii YED 0068x1392.2
a) Wytwarzanie zawiesiny do powlekania • Odwołać się do paragrafu 5.2 B)a)
b) Powlekanie zewnętrzne mikrogranulek diltiazemu • Mikrogranulki do powlekania umieszczono w turbinie perforowanej.
• Powlekano mikrogranulki przez ciągłą pulweryzację zawiesiną, opisaną wyżej.
® Otrzymaną masę mikrogranulek przesiano przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,18-1,25 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze 30°C przez 1 godzinę, potem w temperaturze 40°C przez 2 godziny.
e Temperaturę doprowadzono do 30°C przed przystąpieniem do drugiego przesiewania przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,18-1,25 mm.
• Następnie mikrogranulki znów umieszczono w turbinie rotacyjnej w temperaturze 30°C podczas całego odstępu czasu między skończoną fazą powlekania i następną.
• Powtarzano ten ciąg operacji aż do uzyskania żądanej kinetyki.
Na końcu etapu powlekania przesiano mikrogranulki przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 0,60 mm.
® Następnie nadano im poślizg talkiem w ilości równoważnej 1,5% otrzymanej powlekanej masy.
c) Skład partii YED 006Bxl392.2 po powlekaniu zewnętrznym
| Skład VSa | Ilość w % |
| D^azem | 49,71 |
| Neutres 30 | 8,56 |
| PYPK17 | 1,57 |
| Laurylcaiaeczan sodu | 0,78 |
| Ftalan dietylu | 0,78 |
| Eudragit RS 30 D | 21,89 |
| Eudragit L 30 D | 5,71 |
| Sjbαzhaiαa dibutylu | 0,88 |
| Polisorbat 80 | 0,09 |
| Talk | 5,97 |
| Cytrynian trietylu | 4,08 |
| Zawartość tjoejthzona | 497,1 mg/g |
VSn = sucyy leϋeΓ lubsuchy ekserek((to,copoposaj e oPperówaiUurozpuzzoaalmków)
186 621
G) Wynikiryzpusopkania an powtekaniu wewnętennym n yowiopawu aewnęteęne,m (w dwóch środowiskach)
| Środowisko H20 | Środowiska H20 pH 7 | ||
| YED 006B x 1392 | YED 006B x 1392.2 | ||
| Pcwldeaaid wewnętrzne | Powlekanie zewnętrzne | ||
| 1h | 0,61% | 1,08% | 1,46% |
| 2h | 0,84% | 3,37% | 5,60% |
| 3h | 0,99% | 12,73% | 16,72% |
| 4h | 1,14% | 25,42% | 21,59% |
| 5h | 1,29% | 31,93% | 22,82% |
| 6h | 1,44% | 34,07% | 23,43% |
| 7h | 1,67% | 35,09% | 23,85% |
| 8h | 1,90% | 35,78% | 24,31% |
| 9h | 2,66% | 36,47% | 24,62% |
| lOh | 4,63% | 37,02% | 25,04 % |
| 11h | 10,38% | 37,42% | 25,53% |
| 12h | 22,73% | 37,96% | 26,07% |
| 13h | 40,08% | 38,41% | 26,83% |
| 14h | 57,50% | 38,93% | 27,71% |
| 15h | 71,26% | 39,39% | 28,93% |
| 16h | 80,11% | 39,79% | 30,34% |
| 17h | 85,78% | 40,17?% | 32,39% |
| 18h | 89,03% | 40,62% | 35,14% |
| 19h | 91,07% | 41,22% | 38,47% |
| 20h | 92,65% | 41,77% | 42,07% |
| 21h | 93,65% | 42,38% | 45,81% |
| 22h | 43,22% | 49,47% | |
| 23h | 43,84% | 52,74% | |
| 24h | 44,74% | 55,79% | |
| Procent rozpuszczonego diltirzdmu w każdej gcdoLaie pobierania |
186 621
H) Składy partii YED 006 x 1392.2
- procentowość podana w procentach wagowych w stosunku do całości, stanowiącej 100% (poza powłoką):
| YED 006 x 1392.2 | |
| Nanoszenie | |
| Składnik aktywny | 80,96% |
| Obojętny nośnik | 13,93% |
| Spoiwo | 2,55% |
| Środek powierzchniowo czynny | 1,28% |
| Plastyfikator | 1,27% |
- procentowość podana w procentach wagowych suchej masy w stosunku do całości, stanowiącej 100% (skład końcowy):
| YED 006 x 1392.2 | |
| Obojętny nośnik | 8,56% |
| Nanoszenie | |
| Składnik aktywny | 49,71% |
| Spoiwo | 1,57% |
| Środek powierzchniowo czynny | 0,78% |
| Plastyfikator | 0,78% |
| Powłoka | |
| Środek powlekający | 27,59% |
| Środek wspomagający przyswajalność | 0,09% |
| Plastyfikator | 4,96% |
| Środek poślizgowy | 5,97% |
Przykład 6. Wytwarzanie mikrogranulek jednowarstwowych
A) Nanoszenie diltiizemUiwykonanie pjrtii YED 001
a) Wywarrzmie roztworu do nnooseemc • Proporcje użytych nośników:
| PVPK 17 | 50% VS* całkowitego | VS = 15% ciężaru roztworu |
| Laurylosiarczan sodu | 25% VS całkowitego | |
| Ftalan dietylu | 25% VS całkowitego | |
| Woda oczyszczona | 50% Sy całkowitego | S = 85% ciężaru roztworu |
| Alkohol etylowy 95% | 50% S całkowitego |
VS* = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników) Sy = rozpuszczalnik, w którym nośniki są rozpuszczane lub rozcieńczane
186 621 • Roztwór wytwarzano w pojemniku nierdzewnym.
• Alkohol etylowy 95% i potem wodę oczyszczoną wlano do pojemnika i następnie mieszano.
• PVP K 17 i potem lauryloiiαrcaay wprowadzono kolejno i małymi porcjami.
• Mieszanie utrzymywano do całkowitego rozpuszczenia PVP K 17 i lauryloiiarcaayu.
• Następnie dodano ftalan di«^^^l^u i utrzymywano do homogenizacji roztworu,
b) Nanoszenie diittiazemu na ziarna obo^nego ηι^ί^ι^ϋ^α • Ziarna nośnika Neutres 30 umieszczono w rotacyjnej turbinie do drażowania.
• Prowadzono nanoszenie składnika aktywnego na Neutres 30, przez nieciągłą pulweryzację zawiesiny opisanej wyżej, przemiennie z sekwencjami napylania diltiazemu i sekwencjami spoczynku.
• Przesiewano otrzymaną masę mikrogranulek przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 0,71-1,00 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze otoczenia przez 3-8 godzin.
b) SWad j^^rtii YED 001 ροηΜ^^η^
| Skład VS* | Ilość w % |
| Diltiazem | 73,05 |
| Neutres 30 | 22,55 |
| PVPK 17 | 2,20 |
| Laurylosiaecoan sodu | 1,10 |
| Ftalan dietylu | 1,10 |
| Zawartość teoretyczna | 730,50 mg/g |
| Zawartość otrzymana | 735,75 mg/g |
VSn = sucyy lakjerlbbsuchy eksttekt(to, copocostaj e oo oZparowanlurzzuksuozahików)
B) Powlekanie partii YED 001, wykonanie partii YED 001 Al i YED 001B1 Po rozdzieleniu masy otrzymanych mikrogranulek do nanoszenia (stosunek:
45%/55% m/m), obie masy powlekano oddzielnie różnymi ilościami nośników,
a) Wytwarzaniezawiesiny do powlekimia • Proporcje użytych składników:
| Eudragit RS 30 D | VS* = 30,0% odważonej masy Eudragitu |
| Sebacynian dibutylu | VS = 4,0% VS Eudragitu |
| Polispebat 80 | VS = 0,4% VS Eudragitu |
| Cytrynian trietylu | VS = 16,0% VS Eudragitu |
| Talk | VS = 10,0% VS Eudragitu |
| Woda oczyszczona | Sy = 50,0% odważonej masy Eudragitu |
VS* = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po, odparowaniu rozpuszczalników) Sy = rozpuszczalnik, w którym nośniki są epzpukoczaaj lub rozcieńczane
186 621 • Zawiesinę wytworzono w pojemniku nierdzewnym, do którego wprowadzono wodę oczyszczoną.
• Polisorbat 80, cytrynian trietylu i sebacynian dibutylu (USP) wprowadzono kolejno i małymi porcjami przy mieszaniu do wody oczyszczonej.
• Mieszanie utrzymywano do homogenizacji zawiesiny (około 15 minut).
• Następnie dodano Eudragit RS 30 D i talk.
• Mieszanie utrzymywano do homogenizacji mieszaniny (około 15 minut), potem przez cały czas powlekania.
b) Powlekanie mikrogranulek diltiazemu • Mikrogranulki do powlekania (pochodzące z partii YED 001) umieszczono w turbinie do drażowania.
• Powlekanie mikrogranulek przeprowadzono w temperaturze 30°C przez ciągł^_ pulweryzację zawiesiną opisaną wyżej, przemiennie z sekwencjami napylania talkiem (VS = 20% VS Eudragitu).
• Przesiano otrzymaną masę mikrogranulek przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,00-1,12 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze otoczenia i podczas całego odstępu czasu między ukończoną fazą powlekania i następną.
• Ten ciąg operacji powtarzano aż do uzyskania żądanej kinetyki w partiach Al i B1.
c) Skład partii YED 001 Al, YED 001B1 po powlekaniu, mieszaniny YED 001M3 • W końcu etapów powlekania frakcję granulek, pochodzących z partii YED 001 Al i frakcję granulek pochodzących z partii YED 001B1 zmieszano i nadano im poślizg talkiem (VS talku = 0,50% zmieszanej masy całkowitej).
o Mieszanie prowadzono tak, aby ilość składnika aktywnego wprowadzona przez partię YED 001 Al była równa 40% całkowitej ilości składnika aktywnego w mieszaninie. Pozostałe 60% zostało wprowadzone przez partię YED 001B1.
| Partia | YET 001A1 | YED 001B1 | YED 001M3 |
| Skład VS* | Ilość w % | ||
| Diltiroem | 61,5 | 45,1 | 50,4 |
| Neutres 30 | 19,0 | 13,9 | 15,5 |
| PVPK 17 | 1,9 | 1,4 | 1,5 |
| Lrprylpsirrcoαn sodu | 0,9 | 0,7 | 0,8 |
| Ftalan dietylu | 0,9 | 0,7 | 0,8 |
| Eudragit RS 30 D | 11,3 | 27,2 | 21,7 |
| Sebacynian dibutylu | 0,4 | 1,1 | 0,9 |
| Pplisorbrt 80 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Talk | 2,3 | 5,5 | 4,9 |
| Cytrynian trietylu | 1,8 | 4,4 | 3,5 |
| Zawartość teoretyczna | 615 mg/g | 451 mg/g | 504 mg/g |
| Zawartość znaleziona | 602 mg/g | 453 mg/g | 497 mg/g |
VS* = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników)
186 621
C) Wyniki rozpuszczania partii YED 001A1, YED 001B1, YED 001M3, 8175 (kapsułki żelatynowe, zawierające partię YED 001M3, o dawce 300 mg)
| YED 001 Al | YED 001B1 | YED 001M3 | 8175 (YED 001M3) | |
| lh | 0,60% | 0,75% | 0,50% | 1,01% |
| 2h | 3,06% | 1,20% | 2,10% | 3,36% |
| 3h | 10,69% | 1,27% | 6,70% | 12,37% |
| 4h | 37,01% | 1,42% | 19,90% | 26,77% |
| 5 h | 72,92% | 1,71% | 33,80% | 37,05% |
| 6h | 85,68% | 1,93% | 38,00% | 40,37% |
| 7h | 89,04% | 2,15% | 39,20% | 41,49% |
| 8h | 90,77% | 2,29% | 39.90% | 42,19% |
| 9h | 91,97% | 2,43% | ' 40,50% | 42,69% |
| lOh | 92,79% | 2,57% | 40,90% | 43,10% |
| 1lh | 93,61% | 2,72% | 41,20% | 43,62% |
| 12h | 94,14% | 3,00% | 41,50% | 44,18% |
| 13h | 94,53% | 3,21% | 41,70% | 44,72% |
| 14h | 94,90% | 3,43% | 42,00% | 45,30% |
| 15h | 95,12% | 3,78% | 42,50% | 46,06% |
| 16h | 95,35% | 4,43% | 43,60% | 46,81% |
| 17h | 95,50% | 6,24% | 45,60% | 47,91% |
| 18h | 95,65% | 12,46% | 50,70% | 50,80% |
| 19h | 95,73% | 31,04% | 58,00% | 57,72% |
| 20h | 95,95% | 55,72% | 65,90% | 69,03% |
| 21h | 96,03% | 75,14% | 73,20% | 81,44% |
| 22h | 96,10% | 85,19% | 80,70% | 90,49% |
| 23h | 87,50% | 95,46% | ||
| 24h | 92,30% | 98,12% | ||
| Peozjnt rozpuszczonego 0iltipcemu w każdej godzinie pobrania |
D) Składy partii YED 001 M3
- procentowość podana w procentach wagowych w stosunku do całości, stanowiącej 100% (poza powłoką):
| YED 001 M3 | |
| Nraoszeaij | |
| Składnik retyoay | 73,05% |
| Obojętny acśaie | 22,55% |
186 621 ciąg dalszy tabeli
| Spoiwo | 2,20% |
| Środek powierzchniowo czynny | 1,10% |
| Plastyfikator | 1,10% |
- procentowość podana w procentach wagowych suchej masy w stosunku do całości, stanowiącej 100% (skład końcowy):
| YED 001 M3 | |
| Obojętny nośnik | 15,55% |
| Nanoszenie | |
| Składnik aktywny | 50,37% |
| Spoiwo | 1,52% |
| Środek powierzchniowo czynny | 0,76% |
| Plastyfikator | 0,76% |
| Powłoka | |
| Środek powlekający | 21,72% |
| Środek wspomagający peoyswąjalność | 0,09% |
| Plastyfikator | 4,37% |
| Środek poślizgowy | 4,86% |
Przykład 7. Wytwarzanie mikrogranulek jednowarstwowych
A) Nanoszenie diltiazemu, wykonanie p^^r^t^ii YED 004 i YED 005
a) Wytwarzniie roztwonedo nnnosznnia • Proporcje użytych nośników:
| PVPK17 | 50% VS* całkowitego | |
| Lrueylcsiarcoan sodu | 25% VS całkowitego | VS = 20% ciężaru roztworu |
| Ftalan dietylu | 25% VS całkowitego | |
| Woda ozzhszzzpaa | 50% Sy całkowitego | S = 20% ciężaru rootwceu |
| Alkohol etylowy 95% | 50% S całkowitego |
VS* = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników) Sy = rozpuszczalnik, w którym nośniki są rozpuszczane lub eoocijńcoaae • Roztwór wytwarzano w pojemniku nierdzewnym.
• Alkohol etylowy 95% i potem wodę oczyszczoną wlano do pojemnika i następnie mieszano.
• PVP K 17 i potem laurylosiarczan wprowadzono kolejno i małymi porcjami, • Mieszanie utrzymywano do całkowitego rozpuszczenia PVP K 17 i laurylosiarczanu.
• Następnie dodano ftalan dietylu i utrzymywano mieszanie do homogenizacji roztworu,
b) Nanoszenie na ziarna oboóętnego nośnika • Ziarna nośnika Neutres 30 umieszczono w rotacyjnej turbinie do drażowania.
186 621 • Prowadzono nanoszenie składnika aktywnego na Neutres -0, przez nieciągłą pulweryzac^ zawiesiny opisanej wyżej, przemiennie z sekwencjami napylania diltiazemu i sekwencjami spoczynku.
• Przesiano otrzymaną masę mikrogranulek przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 0,85-1,18 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej • YED 004: w temperaturze -5°C przez 12-14 godzin, • YED 005: y w temperaturze otoczenia przez 2 godziny -0 minut między dwiema kolejnymi fazami, y w temperaturze -5°C przez 4-6 godzin dla ostatniej fazy nanoszenia każdego dnia, y na końcu suszenia pozostawiono turbinę w ruchu obrotowym przez 4 godziny bez dostarczania ciepła.
c) Słcłł^cl partu YED 004 i YED 005 pomaioszemu
| Pn-tia | YED 004 | YED 005 |
| Skład VS* | Ilość w % | Ilość w % |
| Diltiroem | 73,94 | 74,65 |
| Neutres 30 | 21,20 | 21,37 |
| PVPK17 | 2,43 | 1,99 |
| LapryIouiarczan sodu | 1,21 | 1,00 |
| Ftalan dietylu | 1,21 | 1,00 |
| Zawartość teoretyczna | 739,4 mg/g | 746,5 mg/g |
| Zawartość otrzymana | 727,8 mg/g | 711,0 mg/g |
VSn = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników)
B) Powlekanie partii YED 004 i YED 005, wykonanie partii YED 004A i YED 005B Po rozdzieleniu masy otrzymanych mikrogranulek do nanoszenia (stosunek:
40%/60% m/m), obie masy YED 004A (40% YED 004) i YED 005B (60% YED 005) powlekano oddzielnie różnymi ilościami nośników,
a) Wytwarzanie zawieśmy do poweekania • Proporcje użytych składników:
| Eudragit RS 30 D | VS* = 30,0% odważonej masy Eudragitu |
| Sebacynian dibutylu | VS = 4,0% VS Eudragitu |
| Pplisρrbat 80 | VS = 0,4% VS Eudragitu |
| Talk | VS = 10,0% VS Eudragitu |
| Cytrynian trietylu | VS = 16,0% VS Eudragitu |
| Woda oczyszczona | Sy = 50,0% odważonej masy Eudragitu |
VS* = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników) Sy = rozpuszczalnik, w którym nośniki są rozpuszczane lub rozcieńczane • Zawiesinę wytworzono w pojemniku nierdzewnym, do którego wprowadzono wodę oczyszczoną.
• Polisorbat 80, cytrynian trietylu i sebacynian dibutylu (USP) wprowadzono kolejno i małymi porcjami przy mieszaniu do wody oczyszczonej.
186 621 • Mieszanie utrzymywano do homogenizacji zawiesiny (około 15 minut).
• Następnie dodano Eudragit RS 30 D.
• Talk wprowadzono do zawiesiny małymi porcjami.
• Mieszanie utrzymywano do homogenizacji mieszaniny (około 15 minut), potem przez cały czas powlekania.
b) Powlekanie mikrogranulek diltiazemu • Mikrogranulki do powlekania (pochodzące z partii YED 004 i YED 005) umieszczono w turbinie perforowanej.
• Powlekanie mikrogranulek przeprowadzono w temperaturze 30°C przez pulworysację ciągłą zawiesiny opisanej wyżej.
• Przesiano otrzymaną, masę mikrogranulek przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,18-1,25 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze 30°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze 40°C przez 2 godziny.
• Temperaturę doprowadzono do 30°C przed przystąpieniem do drugiego przesiewania przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,18-1,25 mm.
• Następnie znów umieszczono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze 30°C przez cały odstęp czasu między skończoną fazą powlekania i następną.
• Ten ciąg operacji powtarzano aż do uzyskania żądanej kinetyki.
® Na końcu etapu powlekania przesiano mikrogranulki przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 0,60 mm.
© Następnie nadano im poślizg talkiem w ilości równoważnej 0,75°% otrzymanej powlekanej masy.
c) Skład partii YED 004A i YED 005B po powlekaniu, mieszaniny YED 005M o Zmieszano frakcję granulek, pochodzących z partii YED 004A i frakcję granulek pochodzących z partii YED 005B.
• Mteszanto prowadzono tak, aby ilość składnika aktywnego wprowadzona przez partię YED 004A była równa 40% całkowitej ilości składnika aktywnego w mieszaninie. Pozostałe 60% zostało wprowadzone przez partie YED 005B.
| Partia | YED 004A | YED 005B | YED 005M |
| Skład VS* | Ilość w % | Ilość w % | Ilość w % |
| Diltiazem | 65,37 | 53,20 | 57,43 |
| Neutres 30 | 18,75 | 15,23 | 16,45 |
| PYPK17 | 2,15 | 1,42 | 1,68 |
| Laurylosiarczan sodu | 1,07 | 0,71 | 0,84 |
| Ftalan dietylu | 1,07 | 0,71 | 0,84 |
| Eudragit RS 30 D | 7,74 | 19,96 | 15,67 |
| Sebacynian dibutylu | 0,31 | 0,80 | 0,63 |
| Polisorbat 80 | 0,04 | 0,08 | 0,07 |
| Talk | 2,27 | 4,70 | 3,91 |
| Cytrynian trietylu | 1,24 | 3,19 | 2,51 |
| Zawartość teoretyczna | 654 mg/g | 532 mg/g | 574 mg/g |
| Zawartość znaleziona | 656 mg/g | 537 mg/g | 540 mg/g |
VS* = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników)
186 621
C) Wyniki rozkuszcze.ma partii YED 004A, YED 005B, YED 005M, 8394 (kapsułki żelatynowe, zawierające partię YED 005M, o dawce 300 mg)
| YED 004A | YED 005B | YED 005M | 8394 | |
| lh | 3,99 | 0,26 | 2,15 | 2,31 |
| 2h | 11,32 | 0,56 | 6,25 | 6,85 |
| 3h | 32,46 | 0,72 | 16,70 | 19,15 |
| 4h | 65,74 | 0,92 | 30,03 | 33,44 |
| 5h | 85,57 | 1,02 | 35,81 | 39,44 |
| 6h | 92,79 | 1,07 | 37,60 | 41,49 |
| 7h | 95,83 | 1,3S | 38,52 | 42,54 |
| 8h | 97,58 | 1,69 | 39,18 | 43,24 |
| 9h | 99,07 | 2,55 | 39,84 | 43,98 |
| lOh | 100,21 | 4,90 | 40,61 | 44,83 |
| 1lh | 100,98 | 9,96 | 42,40 | 46,23 |
| 12h | 101,80 | 18,90 | 45,62 | 48,74 |
| 13h | 102,26 | 31,41 | 51,18 | 52,71 |
| 14h | 102,77 | 46,73 | 58,46 | 58,53 |
| 15h | 103,08 | 60,96 | 67,33 | 65,63 |
| 16h | 103,23 | 71,72 | 75,60 | 73,50 |
| 17h | 103,70 | 79,27 | 82,28 | 80,27 |
| 18h | 103,69 | 84,42 | 87,18 | 85,46 |
| 19h | 103,90 | 87,94 | 90,44 | 89,21 |
| 20h | 103,90 | 90,21 | 92,66 | 97,83 |
| 21h | 103,90 | 92,05 | 94,39 | 93,75 |
| 22h | 103,95 | 93,58 | 95,67 | 95,15 |
| 23h | 103,89 | 94,85 | 96,73 | 96,30 |
| 24h | 103,94 | 95,92 | 97,70 | 97,29 |
| Procent rozpuszczonego diatiαodmu w każdej godzinie pobierania |
D) Składy partit YED 005 M
- procentowo^ pwdana od peaoęntachwagownch w ^θ8ΐιιΛη^οααΟοέ(0, slanowiącel 100% (poza powłoką):
| YED 005M | |
| 1 | 2 |
| Nanoszenie | |
| Składnik aktywny | 74,37% |
| Obojętny nośnik | 21,30% |
186 621 ciąg dalszy tabeli'
| 1 | 2 |
| Spoiwo | 2,17% |
| Środek powierzchniowo czynny | 1,08% |
| Plastyfikator | 1,08% |
- procentowość poośinaw procentach wagowychsuyhej mcsy w atosunkudocałości, stanowiącej 100% (skład końcowy):
| YED 005M | |
| Obojętny nośnik | 16,45% |
| Nanoszenie | |
| Składnik aktywny | 57,43% |
| Spoiwo | 1,68% |
| Środek powierzchniowo czynny | 0,84% |
| Plastyfikator | 0,84% |
| Powłoka | |
| Środek powlekający | 15,67% |
| Środek wspomagający przyswajalność | 0,07% |
| Plastyfikator | 3,13% |
| Środek poślizgowy | 3,91% |
Przykład 8. Wytwarzanie m^ogra^^ dwuwarstwowych
A) Nanoszenie pierwszej warstwy diltiazemu, wykonanie partii YED 005 o Odwołać się do paragrafu A) z przykładu 5.
B) Powlekanie wewnętrzne partii YED 005, wykonanie partii YED 005x1406
a) Wytwarzanie zawiesiny do powlekania e Odwołać się do paragrafu B) a) z przykładu 5.
b) Powlekanie wewnętrzne mikrogranulek diltiazemu • Mikrogranulki do powlekania umieszczono w turbinie do drażowania.
• Powlekano mi^ogra^l^ przez ciągłą pulweryzację zawiesiną opisaną wyżej.
o Otrzymaną masę mikrogranulek przesiano przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,50 mm.
• Następnie suszono mtCrogrαnulCt w turbinie rotacyjnej w temperaturze 40°C przez 2 godziny.
b) Skaad partii YED 00C x 140C po powlckćmu wewnutrć.nym
| Skład VSa | Ilość w % |
| i | 2 |
| Diltiroem | 58,12 |
| Neutres 30 | 16,63 |
| PVPK 17 | 1,55 |
| Laurylosirrczαn sodu | 0,78 |
186 621 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 |
| Ftalan dietylu | 0,78 |
| Eudragit RS 30 D | 15,61 |
| Sjbazyniaa dibutylu | 0,62 |
| Poliacrbat 80 | 0,06 |
| Talk | 3,35 |
| Cytrynian trietylu | 2,50 |
| Zawartość teoretyczna | 581,2 mg/g |
VSn = suchyleideΓlubsuchy eSa>trekt(ro, copocostaj e oo oPperówaniurzzuaszcαalreków)
C) Wstępne nanoszenie w partii YED 005 x 1406
a) Wytwarzanie zawiesiny do wstępnego nanoszenia o Odwołać się do paragrafu II D)a) z przykładu 5.2.
b) Wstępne nanoszenie na mikrogranulki diltiazemu • Mikrogranulki do wstępnego nanoszenia umieszczono w turbinie do drażowania..
• Wstępne nanoszenie na mikrogranulki przeprowadzono w temperaturze 30°C przez ciągłą pulweryzację zawiesiną opisaną wyżej.
• Otrzymaną masę mikrogranulek przesiano przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,50 mm.
e Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze 35°C przez 2 godziny.
c) Skład partii YED 005x1406 po wstępnym nanoszeniu
| Skład VS* | Ilość w % |
| Diltiazem | 52,36 |
| Neutres 30 | 14,98 |
| PVPK 17 | 1,40 |
| LαuΓyloaiαrcoan sodu | 0,70 |
| Ftalan dietylu | 0,70 |
| Eudragit RS 30 D | 14,06 |
| Eudragit L 30 D | 9,01 |
| Sjbrchaiaa dibutylu | 0,56 |
| Polisorbat 80 | 0,06 |
| Talk | 3,02 |
| Cytrynian trietylu | 3,16 |
| Zawartość teoretyczna | 523,6 mg/g |
VS* = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników)
186 621
D) Nanoiaeyid drugiej warstwy diltitTemu w YED 005x1406
a) Wytwarzanie roztworu do nanoszenia o Odwołać się do paragrafu A)a) z przykładu 8.
b) Nanoszenie diltiacemu © Nanoszenie składnika aktywnego przeprowadzono na mikrogranulkach, pochodzących z powlekania ochronnego partii YED 005x1406, przez pulweryzację nieciągłą zawiesiny opisanej wyżej, przemiennie z sekwencjami napylania dtttiacemem i sekwencjami spoczynku.
• Otrzymaną masę mikrogranulek prcdsiayo przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,60-1,80 mm.
® Następnie suszono mikrograhulkt w turbinie rotacyjnej w temperaturze otoczenia przez 12 godzin.
c) Skład partii YED 005x1406 po naniesieniu drugiej warstwy diltiαcemu.
| Skład VS* | Ilość w % |
| Diltiazem | 62,58 |
| Neutres 30 | 11,08 |
| PVPK17 | 2,13 |
| Laurhlosiaeczan sodu | 1,06 |
| Ftalan dietylu | 1,06 |
| Eudragit RS 30 D | 10,40 |
| Eudragit L 30 D | 6,66 |
| Sjbacynkaa dibutylu | 0,41 |
| PolisOTbat 80 | 0,04 |
| Talk | 2,23 |
| Cytrynian trietylu | 2,33 |
| Zawartość teoretyczna | 625,8 mg/g |
VS* = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników)
E) Powlekanie zewnętrzne w partii YED 005 x 1406
a) Wytwarzanie zawiesiny do powlekania • Odwołać się do paragrafu B)a) z przykładu 8.
b) Powlekanie zewnętrzne mikrogranulek diltiazdmu • Mikrogrαyulkt do powlekania umieszczono w turbinie do drażowania.
• Wstępne nanoszenie na mikrogrαyulkt przeprowadzono przez pulweryzację ciągłą zawiesiny opisanej’ wyżej.
• Otrzymaną masę mikrogranulek przesiano przez siatkę o rozpiętości oczek, wynoszącej 1,50 mm.
• Następnie suszono mikrogranulki w turbinie rotacyjnej w temperaturze 40°C przez 1 godzinę, a potem przez 7 godzin w temperaturze otoczenia.
186 621
c) Sł^ł^d p^ir^ti-YłE^ 005 x 1406 po powlekaniu zewnętrznym
| Skład VS* | Ilość w % |
| Diltiazem | 55, 46 |
| Ν^ϋ^ 30 | 9, 82 |
| PVPK 17 | 188 |
| Laurylpsiaeczan sodu | 0,94 |
| Ftalan dietylu | 0, 94 |
| Eudragit RS 30 D | 16, 30 |
| Eudragit L 30 D | 5,91 |
| Sebacynian dibutylu | 0, 65 |
| Ppliuprbat 80 | 0, 07 |
| Talk | 4, 82 |
| Cytrynian trietylu | 3,20 |
| Zawartość teoretyczna | 554,6 mg/g |
VS* = suchy lakier lub suchy ekstrakt (to, co pozostaje po odparowaniu rozpuszczalników)
F) Wyniki rozpuszczania po powlekaniu wewnętrznym i powlekaniu zewnętrznym w 2 środowiskach
| YED 005 x 1406 | YED 005 x1406 | YED 005 x1406 | YED 005 x1406 | YED 005 x 1406 | YED 005 x 1406 | |
| Powlekanie wewnętrzne (w%) | Nanoszenie wstępne (w %) | Powlekanie zewnętrzne (w %) | Nanoszenie wstępne (w %) | Nanoszenie drugiej warstwy diltiazemu (w %) | Powlekanie zewnętrzne (w %) | |
| pH 20 | pH 7 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| lh | 0,08 | 0,35 | 7,35 | 0,40 | 39,51 | 16,72 |
| 2h | 0,35 | 0,46 | 32,78 | 0,66 | 39,67 | 31,36 |
| 3h | 0,53 | 0,51 | 36,32 | 0,81 | 39,76 | 32,44 |
| 4h | 0,70 | 0,55 | 37,09 | 1,01 | 39,85 | 32,61 |
| 5h | 1,20 | 0,61 | 37,39 | 1,21 | 39,93 | 32,84 |
| 6h | 2,53 | 0,66 | 37,76 | 1,61 | 40,15 | 33,13 |
| 7h | 5,96 | 0,70 | 38,06 | 2,42 | 40,45 | 33,36 |
| 8h | 15,30 | 0,81 | 38,17 | 6,81 | 40,77 | 33,93 |
| 9h | 38,46 | 1,06 | 38,41 | 21,45 | 41,83 | 34,84 |
| 10h | 67,09 | 1,91 | 38,72 | 39,58 | 44,51 | 36,50 |
186 621 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| llh | 84,19 | 5,19 | 39,04 | 51,16 | 50,59 | 39,63 |
| 12h | 91,67 | 13,24 | 39,63 | 57,65 | 62,44 | 44,44 |
| 13h | 95,19 | 22,93 | 40,53 | 62,19 | 75,44 | 50,52 |
| 14h | 97,22 | 30,22 | 41,72 | 65,61 | 83,95 | 56,66 |
| 15h | 98,59 | 35,49 | 43,21 | 68,12 | 87,96 | 62,41 |
| 16h | 99,99 | 35,96 | 44,99 | 70,28 | 89,97 | 67,04 |
| 17h | 100,84 | 42,77 | 46,91 | 71,89 | 90,94 | 70,91 |
| 18h | 101,59 | 45,36 | 49,49 | 73,18 | 91,69 | 74,04 |
| 19h | 102,34 | 47,84 | 52,20 | 74,75 | 92,29 | 76,36 |
| 20h | 102,89 | 50,05 | 55,51 | 75,80 | 92,95 | 78,34 |
| 21h | 103,34 | 51,88 | 58,72 | 76,84 | 93,40 | 79,91 |
| 22h | 103,81 | 53,78 | 62,01 | 77,69 | 93,78 | 81,11 |
| 23h | 104,29 | 55,59 | 65,15 | 78,70 | 94,14 | 82,28 |
| 24h | 104,69 | 57,19 | 68,06 | 79,50 | 94,37 | 83,04 |
| Procent diltiazjmu rozpuszczonego w każdej go0oiaij pobrania |
G) SkłaSk partu YED 005 0 540 6
- procentowość podana w procentach wagowych w stosunku do całości, stanowiącej 100% (poza powłoką):
| YED 005 x 1406 | |
| Naaoszeaij | |
| Seładaie aktywny | 80,32% |
| Obojętny acśaie | 14,22% |
| Spoiwo | 2,73% |
| Środek powierzchniowo czynny | 1,36% |
| Plastyfikator | 1,36% |
- procentowość podana w procentach wagowych suchej masy w stosunku do całości, stanowiącej 100% (skład końcowy):
| YED 005 x 1406 | |
| i | 2 |
| Obojętny nośnik | 9,82% |
| Nanoszenie | |
| Składnik aktywny | 55,46% |
| Spoiwo | 1,88% |
| Środek zcwieeocCniowo czynny | 0,94% |
186 621 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 |
| Plastyfikator | 0,94% |
| Powłoka | |
| Środek powlekający | 22,21% |
| Środek wspomagający przyswajalność | 0,07% |
| Plastyfikator | 3,85% |
| Środek poślizgowy | 4,82% |
186 621
(fui/6u) nzooso m OTUszsgg
Czas (godziny
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe1. Mikrogranulki o przedłużonym uwalnianiu (LP), zawierające diltiazem, wolne od kwasu organicznego rozpuszczalnego w wodzie, znamienne tym, że zawierają:- obojętny granulowany nośnik powleczony aktywną warstwą, zawierającą:• diltiazem lub sól dopuszczalną farmaceutycznie tego ostatniego jako składnik aktywny, o środek powierzchniowo czynny, • i spoiwo,- oraz warstwę, zapewniającą przedłużone uwalnianie składnika aktywnego (warstwa LP).
- 2. Mikrogranulki według zastrz. 1, znamienne tym, że warstwa LP zapewnia powolne uwalnianie przedłużone składnika aktywnego.
- 3. Mikrogranulki według zastrz. 1, znamienne tym, że warstwa LP zapewnia szybkie uwalnianie przedłużone składnika aktywnego.
- 4. Mikrogranulki według zastrz. 2, znamienne tym, że warstwa LP zapewniająca powolne uwalnianie przedłużone składnika aktywnego jest z kolei sama powleczona inną warstwą, zawierającą:o diltiazem lub sól dopuszczalną farmaceutycznie tego ostatniego jako składnik aktywny, o środek powierzchniowo czynny, ® oraz spoiwo, przy czym jest ona powleczona zewnętrzną warstwą, zapewniającą szybkie uwalnianie przedłużone składnika aktywnego, zawartego w tej warstwie aktywnej.
- 5. Mikrogranulki według zastrz. 4, znamienne tym, że zawierają poza tym warstwę wstawioną między warstwę LP, zapewniającą powolne uwalnianie przedłużone składnika aktywnego i warstwę aktywną powlekającą tę warstwę LP.
- 6. Mikrogranulki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest środek powierzchniowo czynny anionowy, niejonowy, kationowy lub amfoteryczny.
- 7. Mikrogranulki według zastrz. 6, znamienne tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest anionowy środek powierzchniowo czynny, zwłaszcza wybrany spośród alkilosiarczanów metalu alkalicznego o C10-C20, korzystnie laurylosiarczanu sodu, alkilosulfonianów metalu alkalicznego o C10-C20, lub też alkilobenzenosulfonianów metalu alkalicznego o C10-C20·
- 8. Mikrogranulki według zastrz. 7, znamienne tym, że spoiwo jest utworzone przez każde spoiwo dopuszczalne farmaceutycznie, przydatne do powlekania obojętnych granulowanych nośników, w szczególności polimery dopuszczalne farmaceutycznie, takie jak poliwinylopirolidony.
- 9. Mikrogranulki według zastrz. 8, znamienne tym, że każda warstwa aktywna zawiera również plastyfikator, korzystnie ester kwasu ftalowego.
- 10. Mikrogranulki według zastrz. 9, znamienne tym, że stosunek wagowy składnik aktywny/środek powierzchniowo czynny wynosi od 99/1 do 95/5, korzystnie około 98/2.
- 11. Mikrogranulki według zastrz. 10, znamienne tym, że stosunek wagowy składnik aktywny/spoiwo wynosi od 99/1 do 90/10, korzystnie około 97/3.
- 12. Mikrogranulki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że zawierają następujące składniki dla nośnika i warstwy aktywnej, przy czym procentowość podana jest wagowo w stosunku do całości, stanowiącej 100%:- obojętny granulowany nośnik 20-25%- składnik aktywny 70-75%- środek powierzchniowo czynny 0,5-5%- spoiwo 0,5-10%- plastyfikator 0-5%186 621
- 13. Mikrogranulki według zastrz. 4, znamienne tym, że zawierają następujące składniki dla nośnika i warstw aktywnych, przy czym procentowość podana jest wagowo w stosunku do całości, stanowiącej 100%:- obojętny granulowany nośnik 10-20%- składnik aktywny 75-85%- środek powierzchniowo czynny 0,5-5%- spoiwo 0,5-10%- plastyfikator 0,5-5%
- 14. Mikrogranulki według jednego z zastrz. 1 albo 11, albo 13, znamienne tym, że każda warstwa LP jest utworzona przez środek powlekający, zapewniający przedłużone uwalnianie, ewentualnie połączony z jednym lub kilkoma zwykłymi dodatkami, w szczególności ze środkiem wspomagającym przyswajalność i/lub plastyfikatorem i/lub środkiem poślizgowym.
- 15. Mikrogranulki według zastrz. 14, znamienne tym, że środkiem powlekającym, zapewniającym przedłużone uwalnianie, jest polimer błonotwórczy nierozpuszczalny w wodzie, taki jak polimetakrylany.
- 16. Mikrogranulki według zastrz. 15, znamienne tym, że środkiem wspomagającym przyswajalność jest korzystnie ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenu, w szczególności est^ opisane pod nazwą polisorbat.
- 17. Mikrogranulki według zastrz. 16, znamienne tym, że środkiem poślizgowym jest talk.
- 18. Mikrogranulki według zastrz. 17, znamienne tym, że plastyfikatorem jest zwykły plastyfikator dopuszczalny farmaceutycznie, używany do wytwarzania mikrogranulek, w szczególności estry kwasu cytrynowego, ftalowego i sebacynowego, takie jak cytrynian trietylu, sebacynian dibutylu lub ftalan dietylu oraz ich mieszaniny.
- 19. Mikrogranulki według jednego z zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że mają następujący skład końcowy, przy czym procentowość jest wyrażona w procentach wagowych suchej masy w stosunku do całości stanowiącej 100%:
- obojętny granulowany nośnik 10-20% • warstwa aktywna: - składnik aktywny 45-65% - spoiwo 0,5-2% - środek powierzchniowo czynny 0,5-1% - plastyfikator 05>-l% • warstwa LP: - środek powlekający 10-30% - środek wspomagający przyswajalność 0,05-0,15% - plastyfikator 2-10% - środek poślizgowy 2-10% 20. Mikrogranulki według zastrz.4, znamienne tym, że mają następujący skład końco- wy, przy czym procentowość jest wyrażona w procentach wagowych suchej masy w stosunku do całości stanowiącej 100%:- obojętny granulowany nośnik 5*15% • warstwy aktywne: - składnik aktywny 45-64% - spoiwo 0,5-2,5% - środek powierzchniowo czynny 0,75-1,25% - plastyfikator 0,75-1,25% • warstwy LP: - środek powlekający 15-31% - środek wspomagający przyswajalność 0,02-0,15% - plastyfikator 2-10% - środek poślizgowy 2-10% 186 621 - 21. Zastosowanie mikrogranulek składających się z obojętnego granulowanego nośnika powleczonego aktywną warstwą zawierającą:© diltiazem lub sól dopuszczalną farmaceutycznie tego ostatniego jako składnik aktywny, © środek powierzchniowo czynny, © i spoiwo,- oraz warstwę, zapewniającą przedłużone uwalnianie składnika aktywnego (warstwa LP) jako wypełnienia kapsułek żelatynowych.Niniejszy wynalazek dotyczy nowych postaci mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu (LP), zawierających związek o wzorze (2S-cis)-3-(acetyloksy)-5-[2-(dimetyloamino)etylo]-2,3-dihydro-2(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on czyli diltiazem jako składnik aktywny.Diltiazem jest pochodną benzotiazepiny, antagonistą wapnia, przydatnym do leczenia nadciśnienia tętniczego. Można go podawać w różnych postaciach, w tabletkach, w roztworach do wstrzyknięć lub kapsułkach żelatynowych, zawierających granulki o przedłużonym uwalnianiu. Te ostatnie są korzystne dlatego, że umożliwiają podawanie w jednym pobraniu dawki potrzebnej na dzień leczenia.W stanie techniki opisano różne postacie mikrogranulek (LP) diltiazemu, przy czym najbardziej interesującą opisano w zgłoszeniu patentowym EP-A-0 149 920; zawierała ona rdzeń, w którym diltiazem był połączony z kwasem organicznym rozpuszczalnym w wodzie, w szczególności kwasem fumarowym.Istotnie diltiazem lub jego sole dopuszczalne farmaceutycznie są mało rozpuszczalne w wodzie przy pH obojętnym lub zasadowym i obecność organicznego kwasu rozpuszczalnego w wodzie okazuje się szczególnie ważna, umożliwiając stworzenie buforowanego kwaśnego mikrośrodowiska i sprzyjając jednocześnie rozcieńczeniu i absorpcji diltiazemu w strefach przewodu pokarmowego, gdzie pH jest zbyt wysokie. Jednakże zaobserwowano, że dla tych postaci LP, rozpuszczanie i absorpcja diltiazemu były zależne od absorpcji pożywienia, różniąc się, gdy przyjęcie mikrogranulek miało miejsce na czczo lub w czasie posiłku.Mikrogranulki LP bez kwasu organicznego opisano w zgłoszeniu patentowym EP-A-0 613 370. Rdzeń mikrogranulek jest tu utworzony z obojętnego ziarna otoczonego kolejnymi warstwami z jednej strony polimeru rozpuszczalnego w wodzie i z drugiej strony diltiazemu.W tych różnych postaciach przedłużone uwalnianie składnika aktywnego jest zapewnione przez jedną lub kilka warstw powłoki rdzenia mikrogranulek, łączących generalnie dwa typy polimerowego materiału błonotwórczego, przy czym jeden jest nierozpuszczalny w wodzie, a drugi jest w niej rozpuszczalny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9515361A FR2742660B1 (fr) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
| PCT/FR1996/002040 WO1997023219A1 (fr) | 1995-12-22 | 1996-12-23 | Microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327567A1 PL327567A1 (en) | 1998-12-21 |
| PL186621B1 true PL186621B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=9485856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96327567A PL186621B1 (pl) | 1995-12-22 | 1996-12-23 | Mikrogranulki o przedłużonym uwalnianiu zawierające diltiazem jako składnik aktywny |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6228395B1 (pl) |
| EP (1) | EP0868184B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000506500A (pl) |
| KR (1) | KR100354054B1 (pl) |
| CN (1) | CN1145488C (pl) |
| AR (1) | AR004410A1 (pl) |
| AT (1) | ATE238798T1 (pl) |
| AU (1) | AU721949B2 (pl) |
| BG (1) | BG63770B1 (pl) |
| BR (1) | BR9612225A (pl) |
| CA (1) | CA2242224C (pl) |
| DE (1) | DE69627880T2 (pl) |
| DK (1) | DK0868184T3 (pl) |
| EA (1) | EA001721B1 (pl) |
| EE (1) | EE04045B1 (pl) |
| ES (1) | ES2198505T3 (pl) |
| FR (1) | FR2742660B1 (pl) |
| GE (1) | GEP20022629B (pl) |
| HK (1) | HK1018400A1 (pl) |
| HU (1) | HU224214B1 (pl) |
| IL (1) | IL125047A (pl) |
| NO (1) | NO324680B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ324739A (pl) |
| PL (1) | PL186621B1 (pl) |
| PT (1) | PT868184E (pl) |
| WO (1) | WO1997023219A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9610776B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2742660B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-04-03 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
| US6162463A (en) * | 1997-05-01 | 2000-12-19 | Dov Pharmaceutical Inc | Extended release formulation of diltiazem hydrochloride |
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| EP1064938A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
| EP1064937A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| US7179483B2 (en) | 2000-04-26 | 2007-02-20 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
| FR2831546B1 (fr) * | 2001-10-31 | 2007-03-23 | Atofina | Materiau polymere thermoplastique pour supports d'enregistrement d'informations audio et/ou optiques |
| BRPI0415242B8 (pt) * | 2003-10-10 | 2021-05-25 | Ethypharm Sa | microgrânulos de liberação gradual contendo extrato de gingko biloba e o processo para fabricar estes |
| US20070122471A1 (en) * | 2003-12-25 | 2007-05-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of improving suitability for granulation |
| JP2005306778A (ja) * | 2004-04-21 | 2005-11-04 | Basf Ag | 徐放性製剤及びその製造方法 |
| WO2006013431A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-09 | Pfizer Limited | Stable controlled-release pharmaceutical formulation of eletriptan |
| US8778395B2 (en) * | 2005-08-11 | 2014-07-15 | Andrx Labs, Llc | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
| KR20140079441A (ko) * | 2006-06-19 | 2014-06-26 | 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 | 약제학적 조성물 |
| ITFI20110172A1 (it) | 2011-08-08 | 2013-02-09 | Valpharma Sa | Formulazione multiparticolata a rilascio modificato di diltiazem hcl. |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE56999B1 (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-11 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulation |
| IT1200217B (it) * | 1986-09-30 | 1989-01-05 | Valducci Roberto | Membrana per uso farmaceutico ed industriale |
| DK173505B1 (da) * | 1987-02-20 | 2001-01-15 | Pharmatec Internat S R L | Fremgangsmåde til fremstilling af en diltiazempellet med langsom afgivelse og anvendelse af således fremstillede pelleter t |
| JPH07552B2 (ja) * | 1987-11-06 | 1995-01-11 | 田辺製薬株式会社 | 持効性製剤 |
| FR2623714B1 (fr) * | 1987-11-26 | 1990-04-20 | Ethypharm Sa | Forme a liberation prolongee du diltiazem, et son medicament ainsi obtenu |
| FR2624732B1 (fr) * | 1987-12-21 | 1991-02-15 | Synthelabo | Formulation pharmaceutique a liberation prolongee |
| FR2630647B1 (fr) * | 1988-04-27 | 1991-08-16 | Sanofi Sa | Microbilles de diltiazem, leur procede de fabrication et compositions pharmaceutiques a liberation prolongee les contenant |
| US5288505A (en) | 1991-06-26 | 1994-02-22 | Galephar P.R., Inc., Ltd. | Extended release form of diltiazem |
| US5229135A (en) * | 1991-11-22 | 1993-07-20 | Prographarm Laboratories | Sustained release diltiazem formulation |
| US5376384A (en) | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
| US5834024A (en) * | 1995-01-05 | 1998-11-10 | Fh Faulding & Co. Limited | Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation |
| FR2742660B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-04-03 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
-
1995
- 1995-12-22 FR FR9515361A patent/FR2742660B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-20 ZA ZA9610776A patent/ZA9610776B/xx unknown
- 1996-12-23 AU AU11983/97A patent/AU721949B2/en not_active Expired
- 1996-12-23 AT AT96943156T patent/ATE238798T1/de active
- 1996-12-23 AR ARP960105884A patent/AR004410A1/es unknown
- 1996-12-23 DE DE69627880T patent/DE69627880T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 EE EE9800197A patent/EE04045B1/xx unknown
- 1996-12-23 EA EA199800593A patent/EA001721B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 US US09/091,646 patent/US6228395B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 JP JP9523365A patent/JP2000506500A/ja active Pending
- 1996-12-23 KR KR10-1998-0704833A patent/KR100354054B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 EP EP96943156A patent/EP0868184B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 NZ NZ324739A patent/NZ324739A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 GE GEAP19964360A patent/GEP20022629B/en unknown
- 1996-12-23 WO PCT/FR1996/002040 patent/WO1997023219A1/fr active IP Right Grant
- 1996-12-23 CN CNB961997648A patent/CN1145488C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 IL IL12504796A patent/IL125047A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 HU HU9904129A patent/HU224214B1/hu active IP Right Grant
- 1996-12-23 PT PT96943156T patent/PT868184E/pt unknown
- 1996-12-23 BR BR9612225A patent/BR9612225A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 CA CA002242224A patent/CA2242224C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 DK DK96943156T patent/DK0868184T3/da active
- 1996-12-23 PL PL96327567A patent/PL186621B1/pl unknown
- 1996-12-23 ES ES96943156T patent/ES2198505T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-12 NO NO19982738A patent/NO324680B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 BG BG102555A patent/BG63770B1/bg unknown
-
1999
- 1999-08-10 HK HK99103442A patent/HK1018400A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 US US09/757,628 patent/US6383516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 US US09/998,911 patent/US6660296B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6066339A (en) | Oral morphine multiparticulate formulation | |
| KR101563390B1 (ko) | 감마-하이드록시부티르산을 주성분으로 하는 신규 조성물 | |
| CN103211779B (zh) | 包含弱碱性选择性5-羟色胺5-ht3阻断剂和有机酸的药物递送系统 | |
| EP0342522B1 (en) | Peroral preparation of an acid-unstable compound | |
| EP0142561B1 (en) | Long-acting nifedipine preparation | |
| KR101632368B1 (ko) | 미소 과립을 함유하는 알코올 저항성 서방형 경구 의약 제형 | |
| PL186621B1 (pl) | Mikrogranulki o przedłużonym uwalnianiu zawierające diltiazem jako składnik aktywny | |
| JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
| PL212082B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca poddany mikronizacji fenofibrat i sposób jej wytwarzania | |
| NZ201008A (en) | Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient | |
| CZ284924B6 (cs) | Prostředek s řízeným uvolňováním, který obsahuje morfinovou sůl | |
| US6733789B1 (en) | Multiparticulate bisoprolol formulation | |
| JP2002501895A (ja) | 胃において保護されるオメプラゾール微粒子、その製造方法および医薬製剤 | |
| JPH05178747A (ja) | ジルチアゼム処方剤 | |
| JP4296562B2 (ja) | 硫酸モルヒネ微小顆粒、その調製方法およびそれを含有する組成物 | |
| EP1143963B1 (en) | Multiparticulate bisoprolol formulation | |
| JP2004505034A (ja) | 制御された放出のシグモイドパターンを示すエレトリプタンの粒状組成物 | |
| CN102247366B (zh) | 包括依那普利和非洛地平的药物组合物缓释制剂 | |
| CZ277593A3 (en) | Pharmaceutical preparation for peroral administration | |
| CA2558783C (en) | Oral morphine multiparticulate formulation | |
| US20040185099A1 (en) | Multiparticulate bisoprolol formulation | |
| KR0177191B1 (ko) | 테르페나딘 함유 펠렛 조성물 | |
| WO2005016317A1 (en) | Process for manufacture of extended release pellets containing diltiazem hci | |
| IE990048A1 (en) | Multiparticulate bisoprolol formulation |