EA001721B1 - Микрогранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие дилтиазем в качестве активного ингредиента - Google Patents
Микрогранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие дилтиазем в качестве активного ингредиента Download PDFInfo
- Publication number
- EA001721B1 EA001721B1 EA199800593A EA199800593A EA001721B1 EA 001721 B1 EA001721 B1 EA 001721B1 EA 199800593 A EA199800593 A EA 199800593A EA 199800593 A EA199800593 A EA 199800593A EA 001721 B1 EA001721 B1 EA 001721B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- microgranules
- layer
- surfactant
- diltiazem
- binder
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Описаны новые формы микрогранул с пролонгированным высвобождением активного ингредиента (ПВА), содержащие дилтиазем. Микрогранулы состоят из нейтрального гранулированного носителя, покрытого активным слоем, включающим дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, поверхностно-активное вещество и связующее, и внешним слоем, обеспечивающим пролонгированное высвобождение активного ингредиента (слой ПВА).
Description
Данное изобретение относится к новым формам микрогранул с пролонгированным высвобождением активного ингредиента (ПВА), содержащим Дилтиазем в качестве активного ингредиента.
Дилтиазем является производным бензотиазепина, антагонистом кальция, которое пригодно для применения при лечении артериальной гипертензии. Его можно вводить в различных формах, как-то: таблетки, растворы для инъекций или желатиновые капсулы, содержащие гранулы с пролонгированным высвобождением. Последние имеют преимущество, позволяющие назначать их для приема одной дозой, необходимой для суточного лечения.
Ранее описаны различные формы микрогранул ПВА Дилтиазема, наиболее предпочтительными являются описанные в патентной заявке ЕР-А-0149920, которые содержат сердцевину, объединяющую Дилтиазем с растворимой в воде органической кислотой, в частности с фумаровой кислотой. Причина этого заключается в том, что Дилтиазем или его фармацевтически приемлемые соли умеренно растворимы при нейтральных и основных значениях рН, и доказано, что присутствие растворимой в воде органической кислоты особенно важно, так как позволяет создать забуференную кислую микросреду, способствующую как растворению, так и абсорбции Дильтиазема в участках пищеварительного тракта, где рН слишком высок. Тем не менее наблюдается, что для этих форм ПВА солюбилизация и абсорбция Дилтиазема зависят от абсорбции пищи и различаются, когда микрогранулы принимают на пустой желудок или вместе с принятием пищи.
Микрогранулы ПВА без органической кислоты описаны в патентной заявке ЕР-А0613370. Сердцевина этих микрогранул состоит из нейтральной крупинки, покрытой следующими друг за другом слоями из растворимого в воде полимера, с одной стороны, и из Дилтиазема, с другой стороны.
Для этих различных форм пролонгированное высвобождение активного ингредиента обеспечивается одним или несколькими слоями, покрывающими сердцевину микрогранул, обычно сочетающими два типа пленкообразующего полимерного материала, один из которых является нерастворимым в воде, а другой растворимым в воде.
Данное изобретение относится к новой форме микрогранул ПВА, содержащих Дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль без растворимой в воде органической кислоты, эта форма позволяет достигнуть солюбилизации и абсорбции активного ингредиента, которые, по крайней мере, эквивалентны таковым, которые достигаются в присутствии кислоты. Кроме того, данное изобретение относится к простой новой форме микрогранул ПВА, содержащих Дилтиазем, которую легко приготовить.
Микрогранулы согласно изобретению содержат нейтральный гранулированный носитель, покрытый активным слоем, содержащим Дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль, поверхностно-активное вещество и связующее, и слоем, который обеспечивает пролонгированное высвобождение активного ингредиента (называемый здесь далее как слой ПВА).
Более конкретно, микрогранулы в соответствии с данным изобретением могут быть нескольких категорий.
Первая категория представлена микрогранулами, слой ПВА которых обеспечивает медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента.
Вторая категория представлена микрогранулами, слой ПВА которых обеспечивает быстрое пролонгированное высвобождение активного ингредиента.
Различие между этими двумя категориями однослойных микрогранул заключается по существу в толщине покрывающего вещества, содержащегося в слое ПВА. Действительно, чем толще этот слой ПВА, тем медленнее будет диффузия активного ингредиента.
Профиль растворения для каждого из этих двух типов микрогранул определяют ίη νίίτο, используя воду в качестве растворяющей среды и он имеет следующие особенности:
Быстрые микрогранулы
Часы | Растворение | Предпочтительное растворение |
2 ч | 0-45% | <30% |
6 ч | >50% | >65% |
Медленные микрогранулы
Часы | Растворение | Предпочтительное растворение |
12 ч | 0-60% | <30% |
20 ч | >50% | >45% |
Смесь
Часы | Растворение | Предпочтительное растворение |
1 ч | <15% | <15% |
6 ч | <55% | 25-55% |
10 ч | 30-70% | 30-60% |
16 ч | 30-85% | 55-85% |
22 ч | - | >80% |
Данное изобретение также относится к третьей категории микрогранул, являющейся результатом нанесения слоя ПВА, который обеспечивает медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента, то есть слоя ПВА микрогранул первой категории, упомянутой выше, наличия другого активного слоя, содержащего
- Дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента,
- поверхностно-активное вещество и
- связующее, который сам по себе покрыт внешним слоем, обеспечивающим быстрое пролонгированное высвобождение активного ингредиента, содержащегося в этом активном слое.
Иными словами, эти так называемые «двухслойные» микрогранулы состоят, от центра к периферии, из нейтрального гранулированного носителя, первого активного слоя, слоя ПВА, обеспечивающего медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента, заключенного в первом активном слое, из второго активного слоя и из слоя ПВА, обеспечивающего быстрое пролонгированное высвобождение активного ингредиента, заключенного во втором активном слое.
Понятно, что к так называемым «двухслойным» микрогранулам применимы только особенности, описанные выше и соответствующие медленным и смешанным микрогранулам.
Преимущественно, на микрогранулу между слоем ПВА, обеспечивающим медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента, и вторым слоем активного ингредиента наносят так называемое защитное покрытие или промежуточный слой (прослойку).
Действительно, было показано, что во время нанесения второго слоя Дилтиазема и/или во время растворения микрогранул происходят взаимодействия между Дилтиаземом и слоем ПВА, размещенным между двумя активными слоями, что приводит к модификации пролонгированного высвобождения Дилтиазема, заключенного в первом активном слое. Прослойка действует как изоляция между двумя слоями, защищая их друг от друга. Другие средства достижения того же результата могли бы заключаться в использовании для слоя ПВА, в этом аспекте, покрывающего вещества, которое не взаимодействует с Дилтиаземом.
Нейтральный гранулированный носитель состоит из какого-либо фармацевтически приемлемого нейтрального гранулированного носителя со средним диаметром крупинок между 0,4 и 0,9 мм, предпочтительно 0,4 и 0,6 мм. Предпочтительно, чтобы крупинки состояли из сахарозы и крахмала в массовом отношении порядка 75/25, так же как те, которые описаны под названием Сахарные сферы (НапйЬоок о! РНагтасеийса1 ΕχοίρίοηΙκ. 2пй Ей., ТНе Р11агтасси0са1 Ргекк, Ьопйоп, 1994).
Гидрохлорид является предпочтительным среди фармацевтически приемлемых солей Дилтиазема.
Поверхностно-активное вещество может быть анионоактивным, неионогенным, катионоактивным или амфотерным поверхностноактивным веществом. Из числа анионоактивных поверхностно-активных веществ - это (С10-С20) алкилсульфаты щелочных металлов, предпочтительно лаурилсульфат натрия, (С10-С20) алкилсульфонаты щелочных металлов или (С10-С20) алкилбензолсульфонаты щелочных металлов. Под термином щелочной металл предпочтительно подразумевается, что он относится к натрию или калию.
Связующее состоит из какого-либо фармацевтически приемлемого связующего, которое пригодно для использования для покрытия нейтральных гранулированных носителей, в частности из фармацевтически приемлемых полимеров, таких как поливинилпирролидоны, описанные под названием повидон (НапйЬоок о! Р11аппасеи0са1 Ехс1р1еп1к, 2пй Ей., ТНс РНагтасеийса1 Ргекк, Еопйоп, 1994), или гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), полиэтиленгликоли (ПЭГ) и т.п.
Активный слой, содержащий Дилтиазем, может также содержать другие обычные добавки, такие как пластификатор.
В основном, массовое отношение активный ингредиент/нейтральный гранулированный носитель равно около 4/1. Под термином активный ингредиент следует понимать, что он относится к Дилтиазему или его фармацевтически приемлемым солям.
Массовое отношение активный ингредиент/поверхностно-активное вещество находится преимущественно в интервале между 99/1 и 95/5, предпочтительно около 98/2.
Массовое отношение активный ингредиент/связующее находится в интервале между 99/1 и 90/10, предпочтительно около 97/3.
Однослойные микрогранулы согласно изобретению предпочтительно содержат следующие компоненты для носителя и активного слоя, проценты даны на основе массы для общего содержания 100:
Нейтральный гранулированный носитель 20-25%
Активный ингредиент 70-75%
Поверхностно-активное вещество 0,5-5%
Связующее 0,5-10%
Пластификатор 0-5%
Двухслойные микрогранулы согласно изобретению предпочтительно содержат следующие компоненты для носителя и активных слоев, проценты даны на основе массы для общего содержания 100:
Нейтральный гранулированный носитель 10-20%
Активный ингредиент 75-85%
Поверхностно-активное вещество 0,5-5%
Связующее 0,5-10%
Пластификатор 0,5-5%
Каждый слой ПВА состоит из покрывающего вещества, которое обеспечивает пролонгированное высвобождение, необязательно, в комбинации с одной или несколькими обычными добавками, в частности вспомогательным веществом для улучшения биодоступности и/или пластификатором, и/или смазывающим веществом.
Покрывающее вещество, обеспечивающее пролонгированное высвобождение, является предпочтительно нерастворимым в воде пленкообразующим полимером, таким как полиметакрилаты (НаибЬоок оГ Ркагтасеибса1 ΕχοίρίспК 2пб Еб.. Тке Ркагтасеибса1 Рге55. Ьопбои, 1994), в частности, поли (этилакрилат, метилметакрилат, хлорид триметиламмонийметилметакрилата) , которые продаются под фирменным названием Еибтадй® К8.
Вспомогательным веществом для улучшения биодоступности является предпочтительно эфир жирной кислоты и полиоксиэтилена, в особенности такой как описанный под названием Ро1у8отЬа1е (НаибЬоок оГ Рйаттасеийса1 Ехс1р1еи18, 2пб Еб.. Тке Рйаттасеийса1 Рге55. Ьоибоп. 1994). в частности такой как продаваемый под фирменным названием Мойаиох®.
Смазывающее вещество состоит из фармацевтически приемлемого обычного смазывающего вещества, используемого при получении микрогранул, в особенности из талька.
Пластификатор является фармацевтически приемлемым обычным пластификатором, используемым для получения микрогранул, в частности, это эфиры лимонной, фталевой и себациновой кислот, в особенности алифатические сложные эфиры, такие как триэтилцитрат, дибутилсебацат или диэтилфталат и их смеси.
Предпочтительно, сложный эфир фталевой кислоты используют для каждого активного слоя и смесь сложных эфиров лимонной и себациновой кислот используют для каждого слоя ПВА.
Когда присутствует промежуточный слой (или прослойка), оно состоит из полимера метакрилового типа, пластификатора, смазывающего вещества и, необязательно, вспомогательного вещества для улучшения биодоступности.
Однослойные микрогранулы согласно изобретению предпочтительно имеют следующий окончательный состав, проценты даны на основе массы для общего содержания 100%:
Нейтральный гранулированный носитель 5-15%
Активный слой:
- активный ингредиент 45-65%
- связующее 0.5-2.5%
- поверхностно-активное вещество 0.75-1.25%
- пластификатор 0.75-1.25%
Слой ПВА:
- покрывающее вещество 15-35%
-вспомогательное вещество для улучшения биодоступности 0.02-0.15%
- пластификатор 2-10%
- смазывающее вещество 2-10%
Двухслойные микрогранулы согласно изобретению предпочтительно имеют следующий окончательный состав, проценты даны на основе сухой массы для общего содержания 100%:
Нейтральный гранулированный
носитель | 10-20% |
Активный слой: | |
- активный ингредиент | 45-60% |
- связующее | 0.5-2% |
- поверхностно-активное вещество | 0.5-1% |
- пластификатор | 0.5-1% |
Слой ПВА: | |
- покрывающее вещество | 10-30% |
- вспомогательное вещество для | |
улучшения биодоступности | 0.05-0.15% |
- пластификатор | 2-10% |
- смазывающее вещество | 2-10% |
Содержание активного ингредиента в каждом активном слое может быть идентичным или различным в зависимости от скорости и количества активного ингредиента, которые желательны для высвобождения в течение времени. Необходимые корректировки в зависимости от поставленной цели могут быть сделаны специалистом в этой области.
Микрогранулы согласно изобретению получают в соответствии с обычными методиками нанесения активного ингредиента на нейтральный гранулированный носитель с последующим покрытием слоем ПВА, операцию повторяют для получения двухслойных микрогранул.
Активный ингредиент наносят путем перемежающегося разбрызгивания водно-спиртового раствора, содержащего связующее, поверхностно-активное вещество и, необязательно, пластификатор, в чередовании с последовательностями распыления активного ингредиента и последовательностями выдерживания.
Полученные таким образом микрогранулы Дилтиазема затем просеивают и сушат.
Затем осуществляют покрытие каждым слоем ПВА путем разбрызгивания водной суспензии, содержащей покрывающее вещество и обычные добавки. Микрогранулы ПВА, полученные таким образом, затем просеивают и сушат.
Эту операцию покрытия каждым слоем ПВА повторяют столько раз, сколько требуется для получения желательной кинетики высвобождения. Другие характеристики микрогранул согласно изобретению станут очевидными при чтении следующих примеров, в которых предпочтительно используют вращающиеся турбомиксеры, возможно также использование любой другой покрывающей машины, в частности машины с псевдоожиженным слоем типа С1ай аиб Νπό. с обычными модификациями, известными специалистам.
Пример 1. Получение микрогранул.
1.1 Приготовление раствора для нанесения.
Закрепляющие разбавители взвешивают в следующих пропорциях:
РУР К 17* (повидон) Лаурилсульфат натрия Диэтилфталат Очищенная вода
50% от общего ОУ
25% от общего ОУ
25% от общего ОУ
50% от общего 8
Следующие покрывающие разбавители взвешивают в указанных пропорциях:
95%-ный этиловый спирт 50% от общего 8 * продаваемый компанией ΒΑ8Ρ
95%-ный этиловый спирт заливают в первый миксер из нержавеющей стали, затем по порциям вводят РУР К 17 при перемешивании. Перемешивание продолжают до тех пор, пока раствор не станет гомогенным. Получают спиртовой 15%-ный раствор РУР К 17.
Очищенную воду заливают во второй миксер из нержавеющей стали, затем порциями вводят лаурилсульфат натрия при перемешивании. Перемешивание продолжают до тех пор, пока раствор не станет гомогенным. Получают водный 7,5%-ный раствор лаурилсульфата наЕийгадП К8 30 Ώ*
Дибутилсебацат
Моп1апох 80 Ι)Ρ**
Тальк Триэтилцитрат Очищенная вода
ОУ* 30,0% от массы взвешенного ЕийгадП
ОУ = 4,0% от ОУ ЕийгадП
ОУ = 0,4% от ОУ ЕидгадП
ОУ = 20,0% от ОУ ЕидгадП
ОУ = 16,0% от ОУ ЕидгадП
8* = 50,0% от массы взвешенного ЕидгадП трия.
Указанные выше два раствора затем смешивают вместе и при перемешивании добавляют диэтилфталат.
1.2 Нанесение Дилтиазема.
Крупинки носителя (сахарные сферы) помещают во вращающийся покрывающий турбомиксер. Активный ингредиент (гидрохлорид) * продаваемый компанией К1от Рйагта;
БУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей);
** распространяется компанией 8еррю;
8* = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.
Очищенную воду заливают в химический стакан из нержавеющей стали, затем порциями при перемешивании вводят Мои1аиох 80 ΌΡ, триэтилцитрат и затем дибутилсебацат.
Перемешивание продолжают до тех пор, пока раствор не станет гомогенным, и затем вводят тальк порциями при перемешивании. Наконец, добавляют Еибгадй К8 30 Ό при пронаносят на крупинки носителя путем перемежающегося разбрызгивания закрепляющей суспензии, полученной как описано выше в чередовании с последовательностями распыления активного ингредиента и последовательностями выдерживания. Операцию распыления повторяют, пока не будет достигнуто желательное содержание активного ингредиента. Получендолжающемся перемешивании до тех пор, пока суспензия не станет гомогенной, и затем на протяжении фазы покрытия.
1.4 Покрытие микрогранул.
Полученные как описано выше микрогранулы помещают во вращающийся покрывающий турбомиксер и затем покрывают их путем непрерывного разбрызгивания полученного как описано выше раствора. Массу полученных поные микрогранулы просеивают и затем сушат.
Получают микрогранулы следующего состава с немедленным высвобождением активного ингрекрытых микрогранул пропускают через сито и затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре или путем обдувания диента, проценты даны на основе массы:
Дилтиазем | 73,05% |
Крупинки носителя | 22,55% |
РУР К 17 | 2,20% |
Лаурилсульфат натрия | 1,10% |
Диэтилфталат | 1,10% |
содержания Дилтиазема | (гидрохлорида) |
для
735,75 мг/г микрогранул.
1.3 Приготовление покрывающего раствора.
холодным воздухом, если комнатная температура выше 24°С.
Эту технологическую последовательность повторяют столько раз, сколько необходимо для достижения желательных кинетических свойств.
Наконец, полученные микрогранулы ПВА смазывают путем добавления талька во время фазы смешивания.
Пример 2.
Путем проведения процесса, описанного в примере 1, варьируя количества Еибгадй К8 30 Ό и разбавителей, получают микрогранулы с составами, описанными в таблице I ниже.
Таблица I
% | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |||||||||
АР | 55,56 | 62,17 | 51,92 | 55,81 | 61,49 | 45,1 | 50,37 | 50,50 | 54,12 | |||||||||
N 30 | 17,08 | 19,19 | 16,03 | 17,23 | 18,98 | 13,92 | 15,55 | 15,59 | 16,71 | |||||||||
РУР | 1,86 | 1,87 | 1,56 | 1,98 | 1,85 | 1,36 | 1,52 | 1,52 | 1,63 | |||||||||
ЬА8 | 0,93 | 0,94 | 0,78 | 0,84 | 0,93 | 0,68 | 0,76 | 0,76 | 0,81 | |||||||||
ОР | 0,93 | 0,94 | 0,78 | 0,84 | 0,93 | 0,68 | 0,76 | 0,76 | 0,81 | |||||||||
Е К8 | 16,83 | 10,59 | 20,60 | 16,45 | 11,27 | 27,19 | 21,72 | 21,98 | 18,10 | |||||||||
Ό 8 | 2,73 | 0,42 | 0,83 | 0,66 | 0,44 | 1,12 | 0,88 | 0,88 | 0,72 | |||||||||
N 80 | 0,07 | 0,05 | 0,08 | 0,07 | 0,05 | 0,11 | 0,09 | 0,09 | 0,08 | |||||||||
Та1с | 2,85 | 2,13 | 4,12 | 3,79 | 2,25 | 5,47 | 4,86 | 4,39 | 4,11 | |||||||||
ТС | 1,15 | 1,71 | 3,31 | 2,64 | 1,81 | 4,37 | 3,49 | 3,53 | 2,91 | |||||||||
То1а1 | 100% | |||||||||||||||||
тд/д | | 555,63 | | 599,55 | | 504,51 | | 516,05 | | 602,03 | | 452,62 | | 497,291 | 482,36 | | 536,31 |
Проценты даны на основе массы сухих микрогранул со следующими аббревиатурами:
АР = активный ингредиент - гидрохлорид Дилтиазема;
N 30 = нейтральный 30;
РУР = ΡΥΡ К 17;
ЬА8 = лаурилсульфат натрия;
ΌΡ = диэтилфталат;
Е КБ = Еибгадй К8 30 Ό;
Ό8 = дибутилсебацат;
М 80 = Мои1аиох 80 ΌΕ;
Та1с - тальк;
ТС = триэтилцитрат;
То1а1 = Общее;
тд/д = мг/г -содержание Дилтиазема в мг на г микрогранул ПВА.
Микрогранулы 4 состоят из смеси микрогранул 2 и 3, смазанных 0,5% талька (% = масса талька/масса микрогранул, которые должны быть смазаны).
Время (ч) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
2 | 2,2 | 12,7 | 0,8 | 4,9 | 3,1 | 1,2 | 2,1 | 1,1 | 1,7 |
4 | 29,6 | 82,9 | 1,1 | 36,4 | 37,0 | 1,4 | 19,9 | 1,7 | 20,2 |
6 | - | 94,1 | 1,4 | 41,1 | 85,7 | 1,9 | 38,0 | 1,8 | 36,5 |
8 | - | 97,2 | 1,9 | 42,2 | 90,8 | 2,3 | 39,9 | 2,1 | 38,2 |
10 | - | 98,8 | 3,8 | 43,6 | 92,8 | 2,6 | 40,9 | 2,5 | 39,0 |
12 | 50,6 | 100 | 30,9 | 56,2 | 94,1 | 3,0 | 41,5 | 3,2 | 39,7 |
14 | 63,3 | 74,8 | 82,8 | 94,9 | 3,4 | 42,0 | 18,7 | 45,5 | |
16 | - | 88,9 | 92,0 | 95,4 | 4,4 | 43,6 | 63,7 | 68,3 | |
18 | 94,4 | 93,7 | 95,0 | 95,7 | 12,5 | 50,7 | 84,6 | 83,4 | |
20 | - | 96,5 | 96,7 | 96,0 | 55,7 | 65,9 | 91,0 | 88,1 | |
22 | - | - | 97,7 | 96,1 | 85,2 | 80,7 | 94,4 | 90,3 | |
24 | 98,0 | - | 98,7 | - | - | 92,3 | - | 91,5 |
изобретению с СагЛ/еш® СИ независимо от
Пример 4. Биоэквивалентность с СагбБ хет® СО.
Биоэквивалентность желатиновых капсул с дозой Дилтиазема 300 мг, содержащих микрогранулы состава 9 (Дилтиазем СО) сравнивают ίη νίνο с СагЛ/еш® СО 300 мг, продаваемым компанией Мапоп Мегге11 Όο\ν Шс. в Соединенных Штатах.
Исследования проводят на трех группах из 12 пациентов путем измерения концентрации активного ингредиента в плазме.
Первой группе вводят СагЛ/еш® СИ на пустой желудок (сравнение).
Второй группе вводят Дилтиазем СИ на пустой желудок (тест-быстрый).
Третьей группе вводят Дилтиазем СИ с одновременным введением стандартизированной пищи, американского завтрака (тестпитание).
Кривые средних концентраций в плазме представлены на прилагаемой фиг.1.
Это исследование однозначно распознает биоэквивалентность Дилтиазема СИ согласно
Микрогранулы 5 получают вторым покрытием 400 г микрогранул 2 суспензией из примера 1.1.
Микрогранулы 6 получают вторым покрытием 500 г микрогранул 2 суспензией из примера 1.1.
Микрогранулы 7 состоят из смеси микрогранул 5 и 6, смазанных 0,5% талька.
Микрогранулы 8 получают вторым покрытием 400 г микрогранул 2 суспензией из примера 1.1.
Микрогранулы 9 состоят из смеси микрогранул 5 и 8, смазанных 0,5% талька.
Пример 3. Кинетические характеристики растворения.
Указанные выше микрогранулы подвергают исследованию кинетических характеристик растворения в воде в течение 24 ч. Полученные результаты, выраженные как процентные доли активного ингредиента в растворе по отношению к общему количеству активного ингредиента, суммированы в таблице II ниже.
Таблица II одновременного приема пищи.
Пример 5. Получение двухслойных микрогранул 5.1 - Двухслойные микрогранулы без раствора для предварительного нанесения (партия ΎΕΌ 006 х 1383.1).
А) Нанесение (прикрепление) первого слоя Дилтиазема, производство партии ΎΕΌ 006.
а) Приготовление раствора для нанесения.
• Используемые соотношения разбавителей РУР К 17 50% от общего ΌΥ*
Лаурилсульфат натрия
Диэтилфталат
Очищенная вода
25% от общего ИУ
25% от общего ΌΥ
50% от общего 8°
95%-ный этиловый спирт 50% от общего 8 ЭУ* = сухой лак или сухой экстракт, который остается после испарения растворителей;
8° = растворители, которыми разбавители (наполнители) растворены или разбавлены.
- Раствор готовят в контейнере из нержавеющей стали,
- 95%-ный этиловый спирт и затем очищенную воду вливают в контейнер и затем пе- ремешивают,
- РУР К 17 и затем лаурилсульфат вводят последовательно и порциями,
- перемешивание продолжают, пока РУР К 17 и лаурилсульфат полностью не растворятся,
- затем добавляют диэтилфталат и перемешивание продолжают до тех пор, пока раствор не станет гомогенным.
Ь) Нанесение Дилтиазема на крупинки нейтрального носителя.
- крупинки носителя Нейтральный 30 помещают во вращающийся покрывающий турбомиксер,
- активный ингредиент наносят на крупинки Нейтрального 30 перемежающимся разбрызгиванием суспензии, описанной выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания,
- полученную массу микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 0,85 до 1,18 мм,
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере * при комнатной температуре и в течение 2 ч 30 между двумя последовательными фазами.
* при 35°С и в течение от 4 до 6 ч для конечной фазы нанесения каждого дня. После сушки турбомиксер оставляют вращающимся на 4 ч без какого-либо нагревания.
- полученную массу затем смазывают тальком.
с) Состав микрогранул после нанесения первого слоя Дилтиазема:
Состав ОУ* | Количество в % |
Дилтиазем | 74,17 |
Нейтральный 30 | 21,26 |
РУР К 17 | 2,16 |
Лаурилсульфат натрия | 1,08 |
Диэтилфталат | 1,08 |
Тальк | 0,24 |
Теоретическое содержание | 741,7 мг/г |
Полученное содержание | 735,9 мг/г |
ΌΥ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
В) Внутреннее покрытие партии ΎΕΌ 006, производство партии ΎΕΌ 006 х 1383.
а) Приготовление покрывающей суспензии.
Порции используемых разбавителей:
Ацнасоа! ΕΟΌ 30 | □У* = 30,0 % от массы взвешенного Ацнасоа! |
Дибутилсебацат | ОУ = 24,0% от ОУ Асщасоа! |
БУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят Ацнасоа! ΕΟΌ 30;
-дибутилсебацат вводят порциями в перемешиваемый Лс.|иасоа1;
- перемешивание продолжают, пока суспензия не станет гомогенной (около 15 мин).
Ь) Внутреннее покрытие микрогранул Дилтиазема.
- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии ΎΕΌ 006) помещают в покрывающий турбомиксер;
- Микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;
- Массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,25 мм;
- Микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 7 ч.
с) Состав партии ΎΕΌ 006 х 1383 после внутреннего покрытия:
Состав ОУ* | Количество в % |
Дилтиазем | 56,61 |
Нейтральный 30 | 16,22 |
РУР К 17 | 1,65 |
Лаурилсульфат натрия | 0,83 |
Диэтилфталат | 0,83 |
Асщасоа! ΕΟΌ 30 | 19,10 |
Дибутилсебацат | 5,59 |
Тальк | 0,18 |
Теоретическое содержание | 566,1 мг/г |
ΌΥ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
С) Нанесение второго слоя Дилтиазема на партию ΎΕΌ 006 х 1383, производство партии ΎΕΌ 006 х 1383.1
a) Приготовление раствора для нанесения.
- Ссылка на параграф А)а).
b) Нанесение Дилтиазема.
- Активный ингредиент наносят на микрогранулы, полученные после покрытия партии ΎΕΌ 006 х 1383, путем перемежающегося разбрызгивания суспензии, описанной выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания;
- полученную массу микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 1,50 мм;
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре в течение 8 ч.
с) состав партии ΎΕΌ 006 х 1383.1 после нанесения второго слоя Дилтиазема:
Состав ОУ* | Количество в % |
Дилтиазем | 67,14 |
Нейтральный 30 | 11,54 |
РУР К 17 | 2,17 |
Лаурилсульфат натрия | 1,09 |
Диэтилфталат | 1,09 |
Асщасоа! ΕΟΌ 30 | 13,59 |
Дибутилсебацат | 3,26 |
Тальк | 0,13 |
Теоретическое содержание | 674,1 мг/г |
Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
Ό) Внешнее покрытие партии ΥΕΌ 006 х
1383.1.
а) Приготовление покрывающей суспензии.
- Соотношения используемых разбавителей:
Еибгадй К8 30 Ό* | Όν* = 30,0% от массы взвешенного Еибгадй |
Дибутилсебацат | Όν = 4,0% от Όν Еибгадй |
Полисорбат 80 | Όν = 0,4% от Όν Еибгадй |
Т риэтилцитрат | Όν = 16,0% от Όν Еибгадй |
Тальк | Όν = 10,0% от Όν Еибгадй |
Очищенная вода | 8° = 50,0% от массы взвешенного Еибгадй |
Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей)
8° = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.
- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят очищенную воду;
- Полисорбат 80, Триэтилцитрат и дибутилсебацат (И8Р) последовательно вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;
- перемешивание продолжают, пока раствор не станет гомогенным (около 15 мин);
- затем добавляют Еибгадй К8 30 Ό;
- перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин), и затем на протяжении нанесения покрытия.
Ь) Внешнее покрытие микрогранул Дилтиазема.
- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, помещают в покрывающий турбомиксер;
- микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,40 мм;
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40°С в течение 1 ч и затем при 30°С в течение 8 ч.
с) Состав партии ΥΕΌ 006 х 1383.1 после внешнего покрытия:
Состав Όν* | Количество в % |
Дилтиазем | 58,99 |
Нейтральный 30 | 10,14 |
РУР К 17 | 1,91 |
Лаурилсульфат натрия | 0,95 |
Диэтилфталат | 0,95 |
Еибгадй К8 30 Ό | 8,62 |
Ациасоа! ЕСЭ 30 | 11,94 |
Дибутилсебацат | 3,22 |
Полисорбат 80 | 0,04 |
Тальк | 1,84 |
Т риэтилцитрат | 1,40 |
Теоретическое содержание | 589,9 мг/г |
Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
Е) Результаты растворения после нанесения внутреннего покрытия, второго слоя Дилтиазема и внешнего покрытия:
ΥΙ·'.Ι > 006 х 1383 | ΥΙ-'.Ι) 006 х 1381.1 | ΥΤ.Ι) 006 х 1383.1 | |
Внут пок | реннее рытие | Нанесение второго слоя Дилтиазема | Внешнее покрытие |
1 ч | 1,38% | 38,87% | 0,68% |
2 ч | 9,45% | 42,38% | 1,82% |
3 ч | 20,33% | 51,98% | 8,49% |
4 ч | 28,82% | 58,82% | 28,41% |
5 ч | 34,99% | 63,15% | 37,67% |
6 ч | 39,84% | 66,26% | 41,68% |
7 ч | 43,92% | 68,66% | 45,31% |
8 ч | 47,37% | 70,64% | 48,64% |
9 ч | 50,58% | 72,23% | 51,51% |
10 ч | 53,27% | 73,75% | 54,00% |
11 ч | 55,77% | 74,92% | 56,12% |
12 ч | 57,96% | 76,21% | 58,23% |
13 ч | 59,96% | 77,27% | 59,89% |
14 ч | 61,94% | 78,18% | 61,63% |
15 ч | 63,62% | 78,97% | 63,14% |
16 ч | 65,30% | 79,80% | 64,56% |
17 ч | 66,62% | 80,56% | 66,06% |
18 ч | 68,25% | 81,32% | 67,42% |
19 ч | 69,52% | 82,15% | 68,78% |
20 ч | 70,79% | 82,88% | 70,21% |
21 ч | 71,95% | 83,36% | 71,57% |
22 ч | 73,12% | 72,85% | |
23 ч | 74,13% | 74,02% | |
24 ч | 75,10% | 75,19% | |
Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробе, отбираемой через каждый час |
Е) Состав партии ΥΕΌ 006 х 1383.1.
- проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие):
ΥΠΙ) 006 х 1383.1 | |
Нанесенное | |
Активный ингредиент | 80,87% |
Нейтральный носитель | 13,90% |
Связующее | 2,61% |
Поверхностно-активное вещество | 1,31% |
Пластификатор | 1,31% |
- процентный состав на основе сухой массы для общего 100% (конечный состав):
ΥΤ4) 006 х 1383.1 | |
Нейтральный носитель | 10,14% |
Нанесенное | |
Активный ингредиент | 58,99% |
Связующее | 1,91% |
Поверхностно-активное вещество | 0,95% |
Пластификатор | 0,95% |
Покрытие | |
Покрывающее вещество | 20,56% |
Вспомогательное вещество, улучшающее биодоступность | 0,04% |
Пластификатор | 4,62% |
Смазывающее вещество | 1,84% |
5.2 - Бислойные микрогранулы с раствором для защитного покрытия.
- Партия ΥΕΌ 005В х 1350.
А) Нанесение (прикрепление) первого слоя Дилтиазема, производство партии ΎΕΌ 005.
a) Приготовление раствора для нанесения ссылка на параграф 5.1 А)а).
b) Нанесение Дилтиазема на крупинки нейтрального носителя - ссылка на параграф 5.1 А)Ь).
c) Состав партии ΥΕΌ 005 после нанесе- ния:
Состав Όν* | Количество в % |
Дилтиазем | 74,65 |
Нейтральный 30 | 21,37 |
ΡνΡ К 17 | 1,99 |
Лаурилсульфат натрия | 1,00 |
Диэтилфталат | 1,00 |
Теоретическое содержание | 746,50 мг/г |
Полученное содержание | 711,00 мг/г |
Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
В) Внутреннее покрытие партии ΥΕΌ 005, производство партии ΥΕΌ 005 В.
а) Приготовление покрывающей суспензии.
- Используемые соотношения разбавителей:
Еибгадй К.8 30 Ό | Όν* = 30,0% от массы взвешенного Еибгадй |
Дибутилсебацат | Όν=4,0% от Όν Еибгадй |
Полисорбат 80 | Όν=0,4% от Όν Еибгадй |
Тальк | Όν=10,0% от Όν Еибгадй |
Т риэтилцитрат | Όν=16,0% от Όν Еибгадй |
Очищенная вода | 8°=50,0% от массы взвешенного Еибгадй |
Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
8° = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.
- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят очищенную воду;
- полисорбат 80, триэтилцитрат и дибутилсебацат (И8Р) последовательно вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;
- перемешивание продолжают, пока раствор не станет гомогенным (около 15 мин);
- затем добавляют Еибгадй К8 30 Ό;
- тальк вводят порциями в суспензию;
- перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин), и затем на протяжении покрытия.
Количество талька, эквивалентное помещенному в суспензию, должно быть подготовлено для распыления на массу во время покрытия,
Ь) Внутреннее покрытие микрогранул Дилтиазема.
- микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии ΎΕΌ 005) помещают в перфорированный турбомиксер;
- микрогранулы покрывают при температуре 30°С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше, при чередовании с последовательностями опыления тальком (количество идентичное введенному в суспензию);
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек от 1,18 до
1,25 мм;
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 30°С в течение 1 ч и затем при 40°С в течение 2 ч;
- температуру снижают до 30°С перед вторым пропусканием через решетку с размером ячеек от 1,18 до 1,25 мм;
- микрогранулы затем возвращают во вращающийся турбомиксер при температуре 30°С на период между завершенной фазой покрытия и следующей фазой;
- эту последовательность операций повторяют, пока не будут достигнуты желательные кинетические характеристики;
- после стадии покрытия микрогранулы пропускают через решетку с размером ячеек 0,60 мм;
- затем их смазывают количеством талька, эквивалентным 0,75% полученной покрытой массы.
с) Состав партии ΥΕΌ 005 В после внутреннего покрытия:
Состав Όν* | Количество в % |
Дилтиазем | 53,20 |
Нейтральный 30 | 15,23 |
РУР К 17 | 1,42 |
Лаурилсульфат натрия | 0,71 |
Диэтилфталат | 0,71 |
Еибгадй К8 30 Ό | 19,96 |
Дибутилсебацат | 0, 80 |
Полисорбат 80 | 0, 08 |
Тальк | 4,70 |
Т риэтилцитрат | 3,19 |
Теоретическое содержание | 532,0 мг/г |
Обнаруженное содержание | 537,3 мг/г |
Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
С) Предварительное приготовление партии ΥΕΌ 005 В, производство партии ΥΕΌ 005 В х 1350.
а) Приготовление суспензии для предварительного нанесения.
- Соотношения используемых разбавителей:
Еибгадй Ь 30 Ό | Όν* = 30,0% от массы взвешенного Еибгадй |
Тальк | Όν=10,0% от Όν Еибгадй |
Т риэтилцитрат | Όν=10,0% от Όν Еибгадй |
Очищенная вода | 8° = 50,0% от массы взвешенного Еибгадй |
Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
8° = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.
- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят очищенную воду;
- триэтилцитрат вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;
- перемешивание продолжают, пока раствор не станет гомогенным (около 15 мин);
- затем добавляют Еибгадй Ь 30 Ό;
- тальк вводят порциями в суспензию;
- перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин), и затем на протяжении предварительного нанесения.
Ь) Предварительное приготовление микрогранул Дилтиазема.
- микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии ΎΕΌ 005 В) помещают в покрывающий турбомиксер;
- микрогранулы предварительно покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм;
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 7 ч.
с) Состав партии ΥΕΌ 005 В х 1350 после защитного покрытия:
Состав Όν* | Количество в % |
Дилтиазем | 50,19 |
Нейтральный 30 | 14,36 |
ΡνΡ К 17 | 1,34 |
Лаурилсульфат натрия | 0,67 |
Диэтилфталат | 0,67 |
Еибгадй К8 30 Ό | 18,83 |
Еибгадй Ь 30 Ό | 4,72 |
Дибутилсебацат | 0,75 |
Полисорбат 80 | 0,08 |
Тальк | 4,91 |
Т риэтилцитрат | 3,19 |
Теоретическое содержание | 501,9 мг/г |
Обнаруженное содержание | 521,0 мг/г |
Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
Ό) Нанесение второго слоя Дилтиазема на партию ΥΕΌ 005 В х 1350.
a) Приготовление раствора для нанесения ссылка на параграф 5.1 А)а).
b) Нанесение Дилтиазема.
- Активный ингредиент наносят на микрогранулы, полученные после предварительного приготовления, путем перемежающегося разбрызгивания суспензии, описанной выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания;
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм,
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре в течение 8 ч.
с) Состав партии ΥΕΌ 005 В х 1350 после нанесения второго слоя Дилтиазема:
Состав Όν* | Количество в % |
Дилтиазем | 61,40 |
Нейтральный 30 | 10,60 |
ΡνΡ К 17 | 1,91 |
Лаурилсульфат натрия | 0,95 |
Диэтилфталат | 0,95 |
Еибгадй К8 30 Ό | 13,90 |
Еибгадй Ь 30 Ό | 3,48 |
Дибутилсебацат | 0,56 |
Полисорбат 80 | 0,06 |
Тальк | 3,62 |
Т риэтилцитрат | 2,57 |
Теоретическое содержание | 614,0 мг/г |
Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). Е) Внешнее покрытие партии ΥΕΌ 005 В х 1350.
а) Приготовление покрывающей суспензии.
- Используемые соотношения разбавителей:
Еибгадй К8 30 Ό* | Όν*=30,0% от массы взвешенного Еибгадй |
Дибутилсебацат | Όν = 4,0% от Όν Еибгадй |
Полисорбат 80 | Όν = 0,4% от Όν Еибгадй |
Т риэтилцитрат | Όν = 16,0% от Όν Еибгадй |
Тальк | Όν = 10,0% от Όν Еибгадй |
Очищенная вода | 8° =50,0% от массы взвешенного Еибгадй |
ΌΥ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
8° = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.
- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят очищенную воду;
- полисорбат 80, Триэтилцитрат и дибутилсебацат (И8Р) последовательно вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;
- перемешивание продолжают, пока раствор не станет гомогенным (около 15 мин);
- затем добавляют Еибгадй К8 30 Ό,
- перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин), и затем на протяжении покрытия.
Ь) Внешнее покрытие микрогранул Дилтиазема.
- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, помещают в покрывающий турбомиксер,
- микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше,
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм,
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 7 ч.
с) Состав партии УЕБ 00 В х 1350 после внешнего покрытия:
Состав БУ* | Количество в % |
Дилтиазем | 53,28 |
Нейтральный 30 | 9,20 |
РУР К 17 | 1,65 |
Лаурилсульфат натрия | 0,83 |
Диэтилфталат | 0,83 |
Еибгадй К8 30 Б | 21,48 |
Еибгадй Ь 30 Б | 3,02 |
Дибутилсебацат | 0,86 |
Полисорбат 80 | 0,08 |
Тальк | 5,03 |
Т риэтилцитрат | 3,74 |
Теоретическое содержание | 532,8 мг/г |
БУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
Р) Результаты растворения после нанесения внутреннего покрытия, второго слоя Дилтиазема и внешнего покрытия:
УЕО 005 В | УЕО 005 В х 1350 | УЕП 005 В х 1350 | |
Внут пок | реннее рытие | Нанесение второго слоя Дилтиазема | Внешнее покрытие |
1 ч | 0,23% | 13,11% | 1,90% |
2 ч | 0,51% | 34,61% | 10,53% |
3 ч | 0,65% | 36,33% | 35,30% |
4 ч | 0,83% | 37,55% | 38,56% |
5 ч | 0,93% | 38,78% | 41,59% |
6 ч | 0,97% | 40,03% | 44,92% |
7 ч | 1,25% | 41,29% | 48,11% |
8 ч | 1,53% | 42,63% | 51,59% |
9 ч | 2,31% | 44,12% | 55,45% |
10 ч | 4,44% | 45,82% | 59,30% |
11 ч | 9,02% | 47,93% | 63,07% |
12 ч | 17,11% | 50,71% | 67,30% |
13 ч | 28,43% | 54,39% | 71,45% |
14 ч | 42,29% | 58,89% | 75,45% |
15 ч | 55,17% | 63,93% | 78,63% |
16 ч | 64,91% | 69,10% | 81,57% |
17 ч | 71,75% | 74,04% | 84,01% |
18 ч | 76,41% | 78,45% | 86,43% |
19 ч | 79,59% | 82,02% | |
20 ч | 81,65% | 84,85% | |
21 ч | 83,31% | 86,97% | |
22 ч | 84,69% | 88,66% | |
23 ч | 85,85% | 89,94% | |
24 ч | 86,81% | 90,98% | |
Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробе, отбираемой через каждый час |
6) Составы партии УЕБ 005 В х 1350, проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие):
УЕБ 005 В х 1350 | |
Нанесенное | |
Активный ингредиент | 80,99% |
Нейтральный носитель | 13,98% |
Связующее | 2,51% |
Поверхностно-активное вещество | 1,26% |
Пластификатор | 1,26% |
- процентный состав на основе сухой массы для общего 100% (конечный состав):
УЕБ 005 В х 1350 | |
Нейтральный носитель | 9,20% |
Нанесенное | |
Активный ингредиент | 53,28% |
Связующее | 1,65% |
Поверхностно-активное вещество | 0,83% |
Пластификатор | 0, 83% |
Покрытие | |
Покрывающее вещество | 24,50% |
Вспомогательное вещество, улучшающее биодоступность | 0,08% |
Пластификатор | 4,60% |
Смазывающее вещество | 5,03% |
II - Партия УЕБ 006 х 1392.2.
А) Нанесение первого слоя Дилтиазема, производство партии УЕБ 006.
a) Приготовление раствора для нанесения ссылка на параграф 5.1 А)а).
b) Нанесение Дилтиазема на крупинки нейтрального носителя - ссылка на параграф 5.1 А)Ь), полученную массу затем смазывают тальком.
c) Состав партии УЕБ 006 после нанесения первого слоя Дилтиазема - ссылка на параграф
5.1 В)а).
В) Внутреннее покрытие партии УЕБ 006, производство партии УЕБ 006 В.
a) Приготовление покрывающей суспензии ссылка на параграф 5.2 В)а).
b) Внутреннее покрытие микрогранул Дилтиазема (первая стадия).
- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии УЕБ 006) помещают в перфорированный турбомиксер;
- микрогранулы покрывают при температуре 30°С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше, при чередовании с последовательностями опыления тальком (количество идентичное введенному в суспензию);
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек от 1,18 до
1,25 мм;
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 30°С в течение 1 ч и затем при 40°С в течение 2 ч;
- температуру снижают до 30°С перед вторым пропусканием через решетку с размером ячеек от 1,18 до 1,25 мм;
- микрогранулы затем возвращают во вращающийся турбомиксер при температуре 30°С на период между завершенной фазой покрытия и следующей фазой;
- эту последовательность операций повторяют, пока не будут достигнуты желательные кинетические характеристики;
- после стадии покрытия микрогранулы пропускают через решетку с размером ячеек 0,60 мм;
- затем их смазывают количеством талька, эквивалентным 0,75% полученной покрытой массы.
с) Состав партии ΥΕΌ 006 В после внутреннего покрытия:
Состав ЭУ* | Количество в % |
Дилтиазем | 69,18 |
Нейтральный 30 | 19,83 |
РУР К 17 | 2,02 |
Лаурилсульфат натрия | 1,01 |
Диэтилфталат | 1,01 |
ΕιιάπίβίΙ Р8 30 Ό | 4,66 |
Дибутилсебацат | 0,19 |
Полисорбат 80 | 0,02 |
Тальк | 1,35 |
Т риэтилцитрат | 0,75 |
Теоретическое содержание | 691,8 мг/г |
БУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
С) Внутреннее покрытие партии ΥΕΌ 006 В, производство партии ΥΕΌ 006 В х 1392.
a) Приготовление покрывающей суспензии ссылка на параграф 5.1 В)а).
b) Внутреннее покрытие микрогранул Дилтиазема (вторая стадия).
- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии ΥΕΌ 006 В) помещают в перфорированный турбомиксер;
- микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек от 1,18 до
1,25 мм;
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 30°С в течение 1 ч и затем при 40°С в течение 2 ч;
- температуру снижают до 30°С перед вторым пропусканием через решетку с размером ячеек в диапазоне от 1,18 до 1,25 мм;
- микрогранулы затем возвращают во вращающийся турбомиксер при температуре 30°С на период между завершенной фазой покрытия и следующей фазой;
- эту последовательность операций повторяют, пока не будут достигнуты желательные кинетические характеристики,
- после стадии покрытия микрогранулы пропускают через решетку с размером ячеек 0,60 мм.
с) Состав партии ΥΕΌ 006 В х 1392 после внутреннего покрытия:
Состав ОУ* | Количество в % |
Дилтиазем | 52,29 |
Нейтральный 30 | 14,99 |
РУР К 17 | 1,53 |
Лаурилсульфат натрия | 0,76 |
Диэтилфталат | 0,76 |
Ειιάπι^ίΙ Р8 30 Ό | 20,91 |
Дибутилсебацат | 0, 84 |
Полисорбат 80 | 0, 08 |
Тальк | 4,49 |
Т риэтилцитрат | 3,35 |
Теоретическое содержание | 522,9 мг/г |
БУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
Ό) Предварительное приготовление партии ΥΕΌ 006 В х 1392, производство партий ΥΕΌ 006 В х 1392.2.
а) Приготовление предварительно наносимой суспензии.
- Соотношения используемых разбавителей:
ΕιιάπίβίΙ Ь 30 Ό* | □У* = 30,0% от массы взвешенного ΕιιάπίβίΙ |
Т риэтилцитрат | ОУ = 10,0% от ОУ Ειιώ;ιοιΐ |
Очищенная вода | 8° = 20,0% от массы взвешенного Ειιάπι^ίΙ |
БУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
8° = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.
- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят очищенную воду;
- триэтилцитрат вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;
- перемешивание продолжают, пока раствор не станет гомогенным (около 15 мин);
- затем добавляют ΕιιάπίβίΙ Ь 30 Ό;
- перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин), и затем на протяжении предварительного нанесения.
Ь) Предварительное приготовление микрогранул Дилтиазема.
- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, помещают в перфорированный турбомиксер;
- микрогранулы предварительно покрывают при температуре 30°С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,40 мм;
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 35°С в течение 10 ч.
с) Состав партии ΥΕΌ 006 В х 1392.2 после предварительного приготовления:
Состав ОУ* | Количество в % |
Дилтиазем | 50,19 |
Нейтральный 30 | 14,36 |
РУР К 17 | 1,34 |
Лаурилсульфат натрия | 0,67 |
Диэтилфталат | 0,67 |
Ειιάπι^ίΙ Р8 30 Ό | 18,83 |
Ειιάπι^ίΙ Ь 30 Ό | 4,72 |
Дибутилсебацат | 0,75 |
Полисорбат 80 | 0,08 |
Тальк | 4,91 |
Т риэтилцитрат | 3,19 |
Теоретическое содержание | 501,9 мг/г |
Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
Е) Нанесение второго слоя Дилтиазема на партию ΥΕΌ 006 В х 1392.2.
a) Приготовление раствора для нанесения ссылка на параграф 5.2 А)а).
b) Нанесение Дилтиазема.
- Активный ингредиент наносят на микрогранулы, полученные после защитного покрытия партии ΥΕΌ 006 В х 1392.2, путем перемежающегося разбрызгивания суспензии, описанной выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания;
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм;
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре в течение 8 ч.
с) Состав партии ΥΕΌ 006 В х 1392.2 после нанесения второго слоя Дилтиазема
Состав Όν* | Количество в % |
Дилтиазем | 58,75 |
Нейтральный 30 | 10,11 |
ΡνΡ К 17 | 1,85 |
Лаурилсульфат натрия | 0,93 |
Диэтилфталат | 0,92 |
Вибгадй К8 30 Ό | 14,11 |
Вибгадй Ь 30 Ό | 6,75 |
Дибутилсебацат | 0,56 |
Полисорбат 80 | 0,06 |
Тальк | 3,03 |
Т риэтилцитрат | 2,93 |
Теоретическое содержание | 587,5 мг/г |
Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
Е) Внешнее покрытие партии ΥΕΌ 006 В х
1392.2.
a) Приготовление покрывающей суспензии ссылка на параграф 5.2 В)а).
b) Внешнее покрытие микрогранул Дилтиазема.
- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, помещают в перфорированный турбомиксер;
- микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек от 1,18 до
1,25 мм;
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 30°С в течение 1 ч и затем при 40°С в течение 2 ч;
- температуру снижают до 30°С перед вторым пропусканием через решетку с размером ячеек от 1,18 до 1,25 мм;
- микрогранулы затем возвращают во вращающийся турбомиксер при температуре 30°С на период между завершенной фазой покрытия и следующей фазой;
- эту последовательность операций повторяют, пока не будут достигнуты желательные кинетические характеристики;
- после стадии покрытия микрогранулы пропускают через решетку с размером ячеек 0,60 мм;
- затем их смазывают количеством талька, эквивалентным 1,5% полученной покрытой массы.
с) Состав партии ΥΕΌ 006 В х 1392.2 после внешнего покрытия:
Состав Όν* | Количество в % |
Дилтиазем | 49,71 |
Нейтральный 30 | 8,56 |
ΡνΡ К 17 | 1,57 |
Лаурилсульфат натрия | 0,78 |
Диэтилфталат | 0,78 |
Вибгадй К8 30 Ό | 21,89 |
ВибгадИ Ь 30 Ό | 5,71 |
Дибутилсебацат | 0,88 |
Полисорбат 80 | 0,09 |
Тальк | 5,97 |
Т риэтилцитрат | 4,08 |
Теоретическое содержание | 497,1 мг/г |
Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
С) Результаты растворения после внутреннего покрытия и внешнего покрытия (среднее из двух):
Среда Н2О | Среда Н2О рН 7 | ||
ΥΕΏ 006 В х 1392 | ΥΕΏ 006 В х 1392.2 | ||
Внутреннее покрытие | Внешнее покрытие | ||
1 ч | 0,61% | 1,08% | 1,46% |
2 ч | 0,84% | 3,37% | 5,60% |
3 ч | 0,99% | 12,73% | 16,72% |
4 ч | 1,14% | 25,42% | 21,59% |
5 ч | 1,29% | 31,93% | 22,82% |
6 ч | 1,44% | 34,07% | 23,43% |
7 ч | 1,67% | 35,09% | 23,85% |
8 ч | 1,90% | 35,78% | 24,31% |
9 ч | 2,66% | 36,47% | 24,62% |
10 ч | 4,63% | 37,02% | 25,04% |
11 ч | 10,38% | 37,42% | 25,53% |
12 ч | 22,73% | 37,96% | 26,07% |
13 ч | 40,08% | 38,41% | 26,83% |
14 ч | 57,50% | 38,93% | 27,71% |
15 ч | 71,26% | 39,39% | 28,93% |
16 ч | 80,11% | 39,79% | 30,34% |
17 ч | 85,78% | 40,17% | 32,39% |
18 ч | 89,03% | 40,62% | 35,14% |
19 ч | 91,07% | 41,22% | 38,47% |
20 ч | 92,65% | 41,77% | 42,07% |
21 ч | 93,65% | 42,38% | 45,81% |
22 ч | 43,22% | 49,47% | |
23 ч | 43,84% | 52,74% | |
24 ч | 44,74% | 55,79% | |
Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробе, отбираемой через каждый час |
Н) Составы партии ΥΕΌ 006 В х 1392.2, проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие):
УЕИ 006 х 1392.2 | |
Нанесенное | |
Активный ингредиент | 80,96% |
Нейтральный носитель | 13,93% |
Связующее | 2,55% |
Поверхностно-активное вещество | 1,28% |
Пластификатор | 1,27% |
- процентный состав на основе сухой массы для общего 100% (конечный состав):
ΎΕΌ 006 х 1392.2 | |
Нейтральный носитель | 8,56% |
Нанесенное | |
Активный ингредиент | 49,71% |
Связующее | 1,57% |
Поверхностно-активное вещество | 0,78% |
Пластификатор | 0,78% |
Покрытие | |
Покрывающее вещество | 27,59% |
Вспомогательное вещество, улучшающее биодоступность | 0,09% |
Пластификатор | 4,96% |
Смазывающее вещество | 5,97% |
Пример 6. Получение однослойных микрогранул.
А) Нанесение Дилтиазема, производство партии УЕЭ 001.
а) Приготовление раствора для нанесения.
- Используемые соотношения разбавителей:
РУР К 17 | 50% от общего ОУ* | ОУ = 50% от массы раствора |
Лаурилсульфат натрия | 25% от общего ОУ | |
Диэтилфталат | 25% от общего ОУ | |
Очищенная вода | 50% от общего 8° | 8 = 85% от мас- сы раствора |
95%-ный этиловый спирт | 50% от общего 8 |
ИУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
8° = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.
- Раствор получают в контейнере из нержавеющей стали;
- 95%-ый этиловый спирт и затем очищенную воду заливают в контейнер и затем перемешивают;
- РУР К 17 и затем лаурилсульфат вводят последовательно порциями;
- перемешивание продолжают до тех пор, пока РУР К 17 и лаурилсульфат не растворятся полностью;
- затем добавляют диэтилфталат и перемешивание продолжают до тех пор, пока раствор не станет гомогенным.
Ь) Нанесение Дилтиазема на крупинки нейтрального носителя.
- Крупинки носителя Нейтральный 30 помещают во вращающийся покрывающий турбомиксер;
- активный ингредиент наносят на крупинки Нейтрального 30 путем перемежающегося разбрызгивания раствора, описанного выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания.
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 0,71 до 1,00 мм,
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре в течение от 3 до 8 ч.
с) Состав партии УЕЭ 001 после нанесения:
Состав ЭУ* | Количество в % |
Дилтиазем | 73,05 |
Нейтральный 30 | 22,55 |
РУР К 17 | 2,20 |
Лаурилсульфат натрия | 1,10 |
Диэтилфталат | 1,10 |
Теоретическое содержание | 730,50 мг/г |
Полученное содержание | 735,75 мг/г |
ИУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
В) Покрытие партии УЕЭ 001, производство партий УЕЭ 001 А1 и УЕЭ 001 В1.
После разделения массы микрогранул, полученных при нанесении (пропорции: 45%/55% мас./мас.), две массы покрывают раздельно различными количествами разбавителей (наполнителей).
а) Приготовление покрывающей суспензии - соотношения используемых разбавителей
Еибгадй И8 30 Ό | ЭУ* = 30,0% от массы взвешенного Еибгадй |
Дибутилсебацат | ИУ = 4,0% от ИУ Еибгадй |
Полисорбат 80 | ИУ = 0,4% от ИУ Еибгадй |
Т риэтилцитрат | 1)У = 16,0% от ИУ Еибгадй |
Тальк | ИУ = 10,0% от ИУ Еибгадй |
Очищенная вода | 8° = 50,0% от массы взвешенного Еибгадй |
ИУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
8° = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.
- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят очищенную воду;
- полисорбат 80, триэтилцитрат и дибутилсебацат (И8Р) последовательно вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;
- перемешивание продолжают, пока суспензия не станет гомогенной (около 15 мин);
- затем добавляют Еибгадй Я8 30 Ό и тальк;
- перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин), и затем на протяжении покрытия.
Ь) Покрытие микрогранул Дилтиазема.
- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии ΎΕΌ 001) помещают в покрывающий турбомиксер;
- микрогранулы покрывают при температуре 30°С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше, при чередовании с последовательностями опыления тальком (БУ = 20% от БУ Еибгадй);
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 1,00 до 1,12 мм;
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре на протяжении периода между завершенной фазой покрытия и следующей фазой;
- эту последовательность операций повторяют, пока не будут достигнуты желательные кинетические характеристики для партий А1 и В1;
с) составы партий УЕБ 001 А1 и УЕБ 001 В1 после покрытия, смесь УЕБ 001 М3;
- после стадий покрытия фракцию гранул, полученных из партии УЕБ 001 А1, и фракцию гранул, полученных из партии УЕБ 001 В1, смешивают вместе и смазывают тальком (БУ талька = 0,50% от общей смешанной массы);
- смесь готовят так, что количество активного ингредиента, обеспечиваемое партией УЕБ 001 А1 равно 40% общего количества активного ингредиента в смеси.
Остальные 60% обеспечивают партией УЕБ 001 В1.
Партия | ΥΞΏ 001 А1 | ΥΞΏ 001 В1 | ΥΙ'.Ι) 001 М3 |
Состав ΏΥ* | Количество в % | ||
Дилтиазем | 61,5 | 45,1 | 50,4 |
Нейтральный 30 | 19,0 | 13,9 | 15,5 |
РУР К 17 | 1,9 | 1,4 | 1,5 |
Лаурилсульфат натрия | 0,9 | 0,7 | 0,8 |
Диэтилфталат | 0,9 | 0,7 | 0,8 |
ЕийгадЦ К8 30 Ώ | 11,3 | 27,2 | 21,7 |
Дибутилсебацат | 0,4 | 1,1 | 0,9 |
Полисорбат 80 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
Тальк | 2,3 | 5,5 | 4,9 |
Триэтилцитрат | 1,8 | 4,4 | 3,5 |
Теоретическое содержание | 615 мг/г | 451 мг/г | 504 мг/г |
Обнаруженное содержание | 602 мг/г | 453 мг/г | 497 мг/г |
БУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
С) Результаты растворения партий УЕБ 001 А1, УЕБ 001 В1, УЕБ 001 М3, 8175 (желатиновые капсулы партии УЕБ 001 М3, содержащие дозу 300 мг)
ΥΞΏ 001 А1 ΥΞΏ 001В1 | ΥΞΏ 001М3 8175(ΥΞΠ 001М3) | |||
1 ч | 0,60% | 0,75% | 0,50% | 1,01% |
2 ч | 3,06% | 1,20% | 2,10% | 3,36% |
3 ч | 10,69% | 1,27% | 6,70% | 12,37% |
4 ч | 37,01% | 1,42% | 19,90% | 26,77% |
5 ч | 72,92% | 1,71% | 33,80% | 37,05% |
6 ч | 85,68% | 1,93% | 38,00% | 40,37% |
7 ч | 89,04% | 2,15% | 39,20% | 41,49% |
8 ч | 90,77% | 2,29% | 39,90% | 42,19% |
9 ч | 91,97% | 2,43% | 40,50% | 42,69% |
10 ч | 92,79% | 2,57% | 40,90% | 43,10% |
11 ч | 93,61% | 2,72% | 41,20% | 43,62% |
12 ч | 49,14% | 3,00% | 41,50% | 44,18% |
13 ч | 94,53% | 3,21% | 41,70% | 44,72% |
14 ч | 94,90% | 3,43% | 42,00% | 45,30% |
15 ч | 95,12% | 3,78% | 42,50% | 46,06% |
16 ч | 95,35% | 4,43% | 43,60% | 46,81% |
17 ч | 95,50% | 6,24% | 45,60% | 47,91% |
18 ч | 95,65% | 12,46% | 50,70% | 50,80% |
19 ч | 95,73% | 31,04% | 58,00% | 57,72% |
20 ч | 95,95% | 55,72% | 65,90% | 69,03% |
21 ч | 96,03% | 75,14% | 73,20% | 81,44% |
22 ч | 96,10% | 85,19% | 80,70% | 90,49% |
23 ч | 87,50% | 95,46% | ||
24 ч | 92,30% | 98,12% | ||
Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробах, отбираемых через каждый час |
Ό) Составы партии УЕБ 001 М3
- проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие):
УЕБ 001 М3 | |
Нанесенное | |
Активный ингредиент | 73,05% |
Нейтральный носитель | 22,55% |
Связующее | 2,20% |
Поверхностно-активное вещество | 1,10% |
Пластификатор | 1,10% |
- процентный состав на основе сухой массы для общего 100% (конечный состав):
УЕБ 001 М3 | |
Нейтральный носитель | 15,55% |
Нанесенное | |
Активный ингредиент | 50,37% |
Связующее | 1,52% |
Поверхностно-активное вещество | 0,76% |
Пластификатор | 0,76% |
Покрытие | |
Покрывающее вещество | 21,72% |
Вспомогательное вещество, улучшающее биодоступность | 0,09% |
Пластификатор | 4,37% |
Смазывающее вещество | 4,86% |
Пример 7. Получение однослойных микрогранул.
А) Нанесение Дилтиазема, производство партий УЕБ 004 и УЕБ 005.
а) Приготовление раствора для нанесения.
- Используемые соотношения разбавителей:
РУР К 17* | 50% от общего ОУ* | ПУ = 20% от массы раствора |
Лаурилсульфат натрия | 25% от общего ОУ | |
Диэтилфталат | 25% от общего ОУ | |
Очищенная вода | 50% от общего 8° | 8 = 20% от мас- сы раствора |
95%-ный этиловый спирт | 50% от общего 8 |
БУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
8° = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.
- Раствор получают в контейнере из нержавеющей стали;
- 95%-ый этиловый спирт и затем очищенную воду заливают в контейнер и перемешивают;
- РУР К 17 и затем лаурилсульфат вводят последовательно порциями;
- перемешивание продолжают до тех пор, пока РУР К 17 и лаурилсульфат не растворятся полностью.
- затем добавляют диэтилфталат и перемешивание продолжают до тех пор, пока раствор не станет гомогенным.
b) Нанесение Дилтиазема на крупинки нейтрального носителя.
- Крупинки носителя Нейтральный 30 помещают во вращающийся покрывающий турбомиксер;
- активный ингредиент наносят на крупинки Нейтрального 30 путем перемежающегося разбрызгивания раствора, описанного выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания;
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 0,85 до 1,18 мм;
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере;
- ΥΕΌ 004: при 35°С в течение от 12 до 14 ч;
- ΥΕΌ 005:
при комнатной температуре в течение 2 ч 30 между двумя последовательными фазами, при 35° в течение от 4 до 6 ч для конечной закрепляющей фазы каждого дня, после сушки турбомиксер оставляют вращаться на 4 ч без какого-либо нагревания.
c) Состав партий ΥΕΌ 004 и ΥΕΌ 005 после нанесения:
Партия | ΥΕΏ 004 | ΥΕΏ 005 |
Состав 1)У* | Количество в % | Количество в % |
Дилтиазем | 73,94 | 74,65 |
Нейтральный 30 | 21,20 | 21,37 |
РУР К 17 | 2,43 | 1,99 |
Лаурилсульфат натрия | 1,21 | 1,00 |
Диэтилфталат | 1,21 | 1,00 |
Теоретическое содержание | 739,4 мг/г | 746,5 мг/г |
Полученное содержание | 727,8 мг/г | 711,0 мг/г |
Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
В) Покрытие партий ΥΕΌ 004 и ΥΕΌ 005, производство партий ΥΕΌ 004А и ΥΕΌ 005В.
После разделения масс микрогранул, полученных при приготовлении (пропорции: 40%/60% мас./мас.), две массы ΥΕΌ 004А (40% ΥΕΌ 004) и ΥΕΌ 005В (60% ΥΕΌ 005) покрывают раздельно различными количествами разбавителей (наполнителей).
а) Приготовление покрывающей суспензии
- соотношения используемых разбавителей:
ΕιιάπίβίΙ К8 30 Ό | ОУ* = 30,0% от массы взвешенного ΕιιάπίβίΙ |
Дибутилсебацат | Όν= 4,0% от Όν ΕιιάπίβίΙ |
Полисорбат 80 | Όν = 0,4% от Όν ΕιιάπίβίΙ |
Тальк | Όν = 10,0% от Όν Ειιώ’αμιΐ |
Т риэтилцитрат | Όν = 16,0% от Όν Ειιώ’αμιΐ |
Очищенная вода | 8° = 50,0% от массы взвешенного ΕιιάπίβίΙ |
Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
8° = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.
- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят очищенную воду;
- полисорбат 80, Триэтилцитрат и дибутилсебацат (И8Р) последовательно вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;
- перемешивание продолжают, пока суспензия не станет гомогенной (около 15 мин);
- затем добавляют Еибгадй К.8 30 Ό;
- тальк вводят порциями в суспензию;
- перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин) и затем на протяжении покрытия;
b) Покрытие микрогранул Дилтиазема.
- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партий ΥΕΌ 004 и ΥΕΌ 005) помещают в перфорированный турбомиксер;
- микрогранулы покрывают при температуре 30°С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 1,18 до 1,25 мм;
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 30°С в течение 1 ч и затем при 40°С в течение 2 ч;
- температуру снижают до 30°С перед вторым пропусканием через решетку с размером ячеек в диапазоне от 1,18 до 1,25 мм;
- микрогранулы затем возвращают во вращающийся турбомиксер при температуре 30°С на период между завершенной фазой покрытия и следующей фазой;
- эту последовательность операций повторяют, пока не будут достигнуты желательные кинетические характеристики;
- после стадии покрытия микрогранулы пропускают через решетку с размером ячеек 0,60 мм;
- затем их смазывают количеством талька, эквивалентным 0,75% полученной покрытой массы.
c) Составы партий ΥΕΌ 004А и ΥΕΌ 005В после покрытия, смесь ΥΕΌ 005М.
- фракцию гранул, полученных из партии ΥΕΌ 004А, и фракцию гранул, полученных из партии ΥΕΌ 005В, смешивают вместе;
- смесь готовят так, что количество активного ингредиента, обеспечиваемое партией ΥΕΌ 004А равно 40% общего количества активного ингредиента в смеси. Остальные 60% обеспечивают партией ΥΕΌ 005В.
Партия | ΥΕΏ 004А | ΥΕΏ 005В | ΥΕΏ 005М |
Состав ΏΥ* | Количество в % | Количество в % | Количество в % |
Дилтиазем | 65,37 | 53,20 | 57,43 |
Нейтральный 30 | 18,75 | 15,23 | 16,45 |
РУР К 17 | 2,15 | 1,42 | 1,68 |
Лаурилсульфат натрия | 1,07 | 0,71 | 0,84 |
Диэтилфталат | 1,07 | 0,71 | 0,84 |
БийгадП К8 30 Ώ | 7,74 | 19,96 | 15,67 |
Дибутилсебацат | 0,31 | 0,80 | 0,63 |
Полисорбат 80 | 0,04 | 0,08 | 0,07 |
Тальк | 2,27 | 4,70 | 3,91 |
Триэтилцитрат | 1,24 | 3,19 | 2,51 |
Теоретическое содержание | 654 мг/г | 532 мг/г | 574 мг/г |
Обнаруженное содержание | 656 мг/г | 537 мг/г | 540 мг/г |
БУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
С) Результаты растворения партий ΥΕΌ 004А, ΥΕΌ 005В, ΥΕΌ 005М, 8394 (желатиновые капсулы партии ΥΕΌ 005М, содержащие дозу 300 мг):
ΥΕΏ 004А | ΥΕΏ 005В | ΥΕΏ 005М | 8394 | |
1 ч | 3,99 | 0,26 | 2,15 | 2,31 |
2 ч | 11,32 | 0,56 | 6,25 | 6,85 |
3 ч | 32,46 | 0,72 | 16,70 | 19,15 |
4 ч | 65,74 | 0,92 | 30,03 | 33,44 |
5 ч | 85,57 | 1,02 | 35,81 | 39,44 |
6 ч | 92,79 | 1,07 | 37,60 | 41,49 |
7 ч | 95,83 | 1,38 | 38,52 | 42,54 |
8 ч | 97,58 | 1,69 | 39,18 | 43,24 |
9 ч | 99,07 | 2,55 | 39,84 | 43,98 |
10 ч | 100,21 | 4,90 | 40,61 | 44,83 |
11 ч | 100,98 | 9,96 | 42,40 | 46,23 |
12 ч | 101,80 | 18,90 | 45,62 | 48,74 |
13 ч | 102,26 | 31,41 | 51,18 | 52,71 |
14 ч | 102,77 | 46,73 | 58,46 | 58,53 |
15 ч | 103,08 | 60,96 | 67,33 | 65,63 |
16 ч | 103,23 | 71,72 | 75,60 | 73,50 |
17 ч | 103,70 | 79,27 | 82,28 | 80,27 |
18 ч | 103,69 | 84,42 | 87,18 | 85,46 |
19 ч | 103,90 | 87,94 | 90,44 | 89,21 |
20 ч | 103,90 | 90,21 | 92,66 | 97,88 |
21 ч | 103,90 | 92,05 | 94,39 | 93,75 |
22 ч | 103,95 | 93,58 | 95,67 | 95,15 |
23 ч | 103,89 | 94,85 | 96,73 | 96,30 |
24 ч | 103,94 | 95,92 | 97,70 | 97,29 |
Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробах, отбираемых через каждый час.
Ό) Составы партии ΥΕΌ 005М, проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие):
ΥΕΌ 005М | |
Нанесенное | |
Активный ингредиент | 74,37% |
Нейтральный носитель | 21,30% |
Связующее | 2,17% |
Поверхностно-активное вещество | 1,08% |
Пластификатор | 1,08% |
- процентный состав на основе сухой массы для общего 100% (конечный состав):
ΥΕΌ 005М | |
Нейтральный носитель | 16,45% |
Нанесенное | |
Активный ингредиент | 57,43% |
Связующее | 1,68% |
Поверхностно-активное вещество | 0,84% |
Пластификатор | 0,84% |
Покрытие | |
Покрывающее вещество | 15,67% |
Вспомогательное вещество, улучшающее биодоступность | 0,07% |
Пластификатор | 3,13% |
Смазывающее вещество | 3,91% |
Пример 8. Получение двухслойных микрогранул.
A) Нанесение (прикрепление) первого слоя Дилтиазема, производство партии ΥΕΌ 005 ссылка на параграф А) из примера 5.
B) Внутреннее покрытие партии ΥΕΌ 005, производство партии ΥΕΌ 005 х 1406.
a) Приготовление покрывающей суспензии - ссылка на параграф В)а) из примера 5.
b) Внутреннее покрытие микрогранул Дилтиазема.
- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, помещают в покрывающий турбомиксер;
- микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм;
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40°С в течение 2 ч.
с) Состав партии ΥΕΌ 005 х 1406 после внутреннего покрытия:
Состав ОУ* | Количество в % |
Дилтиазем | 58,12 |
Нейтральный 30 | 16,63 |
РУР К 17 | 1,55 |
Лаурилсульфат натрия | 0,78 |
Диэтилфталат | 0,78 |
Бибгадб КБ 30 Ό | 15,61 |
Дибутилсебацат | 0,62 |
Полисорбат 80 | 0,06 |
Тальк | 3,35 |
Т риэтилцитрат | 2,50 |
Теоретическое содержание | 581,2 мг/г |
БУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
С) Предварительное приготовление партии ΥΕΌ 005 х 1406.
a) Приготовление суспензии для предварительной обработки - ссылка на параграф II Ό) а) из примера 5.2.
b) Предварительное приготовление микрогранул Дилтиазема.
- Микрогранулы, которые должны быть предварительно обработаны, помещают в покрывающий турбомиксер;
- микрогранулы предварительно обрабатывают при температуре 30°С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм;
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 35°С в течение 2 ч.
с) Состав партии УЕБ 005 х 1406 после предварительного приготовления:
Состав БУ* | Количество в % |
Дилтиазем | 52,36 |
Нейтральный 30 | 14,98 |
РУР К 17 | 1,40 |
Лаурилсульфат натрия | 0,70 |
Диэтилфталат | 0,70 |
Еибгадй К8 30 Б | 14,06 |
Еибгадй Ь 30 Б | 9,01 |
Дибутилсебацат | 0,56 |
Полисорбат 80 | 0,06 |
Тальк | 3,02 |
Т риэтилцитрат | 3,16 |
Теоретическое содержание | 523,6 мг/г |
БУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
Б) Нанесение второго слоя Дилтиазема на партию УЕБ 005 х 1406.
a) Приготовление раствора для нанесения ссылка на параграф А)а) из примера 5.
b) Нанесение Дилтиазема.
- Активный ингредиент наносят на микрогранулы, полученные после защитного покрытия партии УЕБ 005 х 1406, путем перемежающегося разбрызгивания суспензии, описанной выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания;
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек от 1,60 мм до 1,80 мм;
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре в течение 12 ч.
c) Состав партии УЕБ 005 х 1406 после нанесения второго слоя Дилтиазема:
Состав БУ* | Количество в % |
Дилтиазем | 62,58 |
Нейтральный 30 | 11,08 |
РУР К 17 | 2,13 |
Лаурилсульфат натрия | 1,06 |
Диэтилфталат | 1,06 |
Еибгадй К8 30 Б | 10,40 |
Еибгадй Ь 30 Б | 6,66 |
Дибутилсебацат | 0,41 |
Полисорбат 80 | 0,04 |
Тальк | 2,23 |
Т риэтилцитрат | 2,33 |
Теоретическое содержание | 625,8 мг/г |
БУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
Е) Внешнее покрытие партии УЕБ 005 х 1406.
a) Приготовление покрывающей суспензии -ссылка на параграф В)а) из примера 5.
b) внешнее покрытие микрогранул Дилтиазема.
- микрогранулы, которые должны быть покрыты, помещают в покрывающий турбомиксер;
- микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше,
- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм,
- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 7 ч.
с) Состав партии УЕБ 005 х 1406 после внешнего покрытия:
Состав БУ* | Количество в % |
Дилтиазем | 55,46 |
Нейтральный 30 | 9,82 |
РУР К 17 | 1,88 |
Лаурилсульфат натрия | 0,94 |
Диэтилфталат | 0,94 |
Еибгадй К8 30 Б | 16,30 |
Еибгадй Ь 30 Б | 5,91 |
Дибутилсебацат | 0,65 |
Полисорбат 80 | 0,07 |
Тальк | 4,82 |
Т риэтилцитрат | 3,20 |
Теоретическое содержание | 554,6 мг/г |
БУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).
Е) Результаты растворения после внутреннего покрытия и внешнего покрытия (среднее из двух)
Υ1Ό 005 х 1406 | ΥΈΌ 005 х 1406 | ΥΜ) 005 х 1406 | ΥΈΌ 005 х 1406 | ΥΈΌ 005 х 1406 | ΥΜ) 005 х 1406 | |
Внутреннее покрытие (в %) | Предварительное приготовление (в %) | Внешнее покрытие (в %) | Предварительное приготовление (в %) | Нанесение второго слоя Дилтиазема (в %) | Внешнее покрытие (в %) | |
Н2О | рН 7 | |||||
1 ч | 0,08 | 0,35 | 7,35 | 0,40 | 39,51 | 16,72 |
2 ч | 0,35 | 0,46 | 32,78 | 0,66 | 39,67 | 31,36 |
3 ч | 0,53 | 0,51 | 36,32 | 0,81 | 39,76 | 32,44 |
4 ч | 0,70 | 0,55 | 37,09 | 1,01 | 39,85 | 32,61 |
5 ч | 1,20 | 0,61 | 37,39 | 1,21 | 39,93 | 32,84 |
6 ч | 2,53 | 0,66 | 37,76 | 1,61 | 40,15 | 33,13 |
7 ч | 5,96 | 0,70 | 38,06 | 2,42 | 40,45 | 33,36 |
8 ч | 15,30 | 0,81 | 38,17 | 6,81 | 40,77 | 33,93 |
9 ч | 38,46 | 1,06 | 38,41 | 21,45 | 41,83 | 34,84 |
10 ч | 67,09 | 1,91 | 38,72 | 39,58 | 44,51 | 36,50 |
11 ч | 84,19 | 5,19 | 39,04 | 51,16 | 50,59 | 39,63 |
12 ч | 91,67 | 13,24 | 39,63 | 57,65 | 62,44 | 44,44 |
13 ч | 95,19 | 22,93 | 40,53 | 62,19 | 75,44 | 50,52 |
14 ч | 97,22 | 30,22 | 41,72 | 65,61 | 83,95 | 56,66 |
15 ч | 98,59 | 35,49 | 43,21 | 68,12 | 87,96 | 62,41 |
16 ч | 99,99 | 35,96 | 44,99 | 70,28 | 89,97 | 67,04 |
17 ч | 100,84 | 42,77 | 46,91 | 71,89 | 90,94 | 70,91 |
18 ч | 101,59 | 45,36 | 49,49 | 73,18 | 91,69 | 74,04 |
19 ч | 102,34 | 47,84 | 52,20 | 74,75 | 92,29 | 76,36 |
20 ч | 102,89 | 50,05 | 55,51 | 75,80 | 92,95 | 78,34 |
21 ч | 103,34 | 51,88 | 58,72 | 76,84 | 93,40 | 79,91 |
22 ч | 103,81 | 53,78 | 62,01 | 77,69 | 93,78 | 81,11 |
23 ч | 104,29 | 55,59 | 65,15 | 78,70 | 94,14 | 82,28 |
24 ч | 104,69 | 57,19 | 68,06 | 79,50 | 94,37 | 83,04 |
Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробе, отбираемой каждый час |
6) Состав партии ΥΕ^ 005 х 1406
- проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие):
ΥΤΌ 005 х 1406 | |
Нанесенное | |
Активный ингредиент | 80,32% |
Нейтральный носитель | 14,22% |
Связующее | 2,73% |
Поверхностно-активное вещество | 1,36% |
Пластификатор | 1,36% |
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Форма микрогранул с пролонгированным высвобождением (ПВА), содержащая Дилтиазем, причем каждая микрогранула включает- нейтральный гранулированный носитель, покрытый активным слоем, содержащим- Дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента,- поверхностно-активное вещество и- связующее, и слой, который обеспечивает пролонгированное высвобождение активного ингредиента (слой ПВА), отличающаяся тем, что профиль растворения для формы микрогранул определяется ίη νίΐΓΟ с использованием воды в качестве растворяющей среды и имеет следующие характеристики:< 15% после одного часа,25-55% после 6 ч,30-60% после 10 ч,55-85% после 16 ч и > 80% после 22 ч.
- 2. Форма микрогранул по п.1, отличающаяся тем, что слой ПВА обеспечивает медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента и сам покрыт другим активным слоем, содержащим- Дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента,- поверхностно-активное вещество и- связующее, сам покрытый внешним слоем, который обеспечивает быстрое пролонгированное высвобождение активного ингредиента, содержащегося в этом активном слое.
- 3. Форма микрогранул по п.2. отличающаяся тем, что она дополнительно содержит промежуточный слой между слоем ПВА, который обеспечивает медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента, и активным слоем, покрывающим этот слой ПВА.
- 4. Форма микрогранул по п.2 или 3. отличающаяся тем, что каждый активный слой дополнительно содержит пластификатор, предпочтительно сложный эфир фталевой кислоты.
- 5. Форма микрогранул по п. 1. отличающаяся тем, что содержит смесь двух категорий микрогранул: микрогранулы медленного пролонгированного высвобождения, профиль растворения которых определяется ίη νίΙΐΌ с использованием воды в качестве растворяющей среды и имеет следующие характеристики:<30% после 12 ч и >45% после 20 ч, и микрогранулы быстрого пролонгированного высвобождения, профиль растворения которых определяется ίη νίΙΐΌ с использованием воды в качестве растворяющей среды и имеет следующие характеристики:<30% после 2 ч и >65% после 6 ч.
- 6. Форма микрогранул по п.5. отличающаяся тем, что каждый активный слой дополнительно содержит пластификатор, предпочтительно сложный эфир фталевой кислоты.
- 7. Форма микрогранул по любому из пп.16. отличающаяся тем, что поверхностноактивное вещество является анионактивным, неионогенным, катионактивным или амфотерным поверхностно-активным веществом.
- 8. Форма микрогранул по п.7. отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество является анионактивным поверхностноактивным веществом, выбранным, в частности, из (С10-С20) алкилсульфатов щелочного металла, предпочтительно лаурилсульфата натрия, (С10С20) алкилсульфонатов щелочного металла или (С10-С20) алкилбензолсульфонатов щелочного металла.
- 9. Форма микрогранул по любому из пп.18. отличающаяся тем, что связующее состоит из какого-либо фармацевтически приемлемого связующего, которое пригодно для покрытия нейтральных гранулированных носителей, в особенности фармацевтически приемлемых полимеров, таких как поливинилпирролидоны.
- 10. Форма микрогранул по любому из пп.1-9. отличающаяся тем, что массовое отношение активный ингредиент/поверхностноактивное вещество находится в интервале между 99/1 и 95/5. предпочтительно около 98/2.
- 11. Форма микрогранул по любому из пп. 1-10. отличающаяся тем, что массовое отношение активный ингредиент/связующее находится в интервале между 99/1 и 90/10. предпочтительно около 97/3.
- 12. Форма микрогранул по п.6. отличающаяся тем, что микрогранулы имеют следующий состав, мас.%:Нейтральный гранулированный носитель 20-25%Активный ингредиент 70-75%Поверхностно-активное вещество 0.5-5% Связующее 0.5-10%Пластификатор 0-5%
- 13. Форма микрогранул по п.4. отличающаяся тем, что микрогранулы имеют следующий состав, мас.%:Нейтральный гранулированный носитель 10-20%Активный ингредиент 75-85%Поверхностно-активное вещество 0.5-5% Связующее 0.5-10%Пластификатор 0.5-5%
- 14. Форма микрогранул по любому из пп.1-13. отличающаяся тем, что каждый слой ПВА состоит из покрывающего вещества, которое обеспечивает пролонгированное высвобождение.
- 15. Форма микрогранул по п. 14. отличающаяся тем, что покрывающее вещество объединено с одной или несколькими обычными добавками, в частности с вспомогательным веществом, улучшающим биодоступность, и/или пластификатором, и/или смазывающим веществом.
- 16. Форма микрогранул по п.14 или 15. отличающаяся тем, что покрывающее вещество, обеспечивающее пролонгированное высвобождение, является не растворимым в воде пленкообразующим полимером, таким как полиметакрилаты.
- 17. Форма микрогранул по любому из пп.14-16. отличающаяся тем, что вспомогательное вещество, улучшающее биодоступность. является, предпочтительно, сложным эфиром жирной кислоты и полиоксиэтилена, в особенности таким, как описанные под наименованием Полисорбат.
- 18. Форма микрогранул по любому из пп.14-17. отличающаяся тем, что смазывающее вещество является тальком.
- 19. Форма микрогранул по любому из пп.14-18. отличающаяся тем, что пластификатор является обычным фармацевтически приемлемым пластификатором, используемым для получения микрогранул, в особенности, сложными эфирами лимонной, фталевой и себациновой кислот, такими как триэтилцитрат, дибутилсебацат или диэтилфталат и их смеси.
- 20. Форма микрогранул по п.6, отличающаяся тем, что микрогранулы имеют следующий состав, мас.%: Нейтральный гранулированный носитель
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9515361A FR2742660B1 (fr) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
PCT/FR1996/002040 WO1997023219A1 (fr) | 1995-12-22 | 1996-12-23 | Microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199800593A1 EA199800593A1 (ru) | 1998-12-24 |
EA001721B1 true EA001721B1 (ru) | 2001-08-27 |
Family
ID=9485856
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199800593A EA001721B1 (ru) | 1995-12-22 | 1996-12-23 | Микрогранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие дилтиазем в качестве активного ингредиента |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6228395B1 (ru) |
EP (1) | EP0868184B1 (ru) |
JP (1) | JP2000506500A (ru) |
KR (1) | KR100354054B1 (ru) |
CN (1) | CN1145488C (ru) |
AR (1) | AR004410A1 (ru) |
AT (1) | ATE238798T1 (ru) |
AU (1) | AU721949B2 (ru) |
BG (1) | BG63770B1 (ru) |
BR (1) | BR9612225A (ru) |
CA (1) | CA2242224C (ru) |
DE (1) | DE69627880T2 (ru) |
DK (1) | DK0868184T3 (ru) |
EA (1) | EA001721B1 (ru) |
EE (1) | EE04045B1 (ru) |
ES (1) | ES2198505T3 (ru) |
FR (1) | FR2742660B1 (ru) |
GE (1) | GEP20022629B (ru) |
HK (1) | HK1018400A1 (ru) |
HU (1) | HU224214B1 (ru) |
IL (1) | IL125047A (ru) |
NO (1) | NO324680B1 (ru) |
NZ (1) | NZ324739A (ru) |
PL (1) | PL186621B1 (ru) |
PT (1) | PT868184E (ru) |
WO (1) | WO1997023219A1 (ru) |
ZA (1) | ZA9610776B (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2742660B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-04-03 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
US6162463A (en) * | 1997-05-01 | 2000-12-19 | Dov Pharmaceutical Inc | Extended release formulation of diltiazem hydrochloride |
FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
EP1064938A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
EP1064937A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
US7179483B2 (en) | 2000-04-26 | 2007-02-20 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
FR2831546B1 (fr) * | 2001-10-31 | 2007-03-23 | Atofina | Materiau polymere thermoplastique pour supports d'enregistrement d'informations audio et/ou optiques |
MXPA06003942A (es) * | 2003-10-10 | 2006-07-05 | Ethypharm Sa | Microgranulos de liberacion sostenida que contienen extracto de gingko biloba, y procedimiento para la fabricacion de los mismos. |
JPWO2005065715A1 (ja) * | 2003-12-25 | 2007-07-26 | 武田薬品工業株式会社 | 造粒性改善方法 |
JP2005306778A (ja) * | 2004-04-21 | 2005-11-04 | Basf Ag | 徐放性製剤及びその製造方法 |
WO2006013431A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-09 | Pfizer Limited | Stable controlled-release pharmaceutical formulation of eletriptan |
US8778395B2 (en) | 2005-08-11 | 2014-07-15 | Andrx Labs, Llc | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
CA2655835C (en) * | 2006-06-19 | 2015-07-21 | Alpharma, Inc. | Abuse-resistant pharmaceutical compositions of opioid agonists |
ITFI20110172A1 (it) | 2011-08-08 | 2013-02-09 | Valpharma Sa | Formulazione multiparticolata a rilascio modificato di diltiazem hcl. |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE56999B1 (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-11 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulation |
IT1200217B (it) * | 1986-09-30 | 1989-01-05 | Valducci Roberto | Membrana per uso farmaceutico ed industriale |
DK173505B1 (da) * | 1987-02-20 | 2001-01-15 | Pharmatec Internat S R L | Fremgangsmåde til fremstilling af en diltiazempellet med langsom afgivelse og anvendelse af således fremstillede pelleter t |
JPH07552B2 (ja) * | 1987-11-06 | 1995-01-11 | 田辺製薬株式会社 | 持効性製剤 |
FR2623714B1 (fr) * | 1987-11-26 | 1990-04-20 | Ethypharm Sa | Forme a liberation prolongee du diltiazem, et son medicament ainsi obtenu |
FR2624732B1 (fr) * | 1987-12-21 | 1991-02-15 | Synthelabo | Formulation pharmaceutique a liberation prolongee |
FR2630647B1 (fr) * | 1988-04-27 | 1991-08-16 | Sanofi Sa | Microbilles de diltiazem, leur procede de fabrication et compositions pharmaceutiques a liberation prolongee les contenant |
US5288505A (en) | 1991-06-26 | 1994-02-22 | Galephar P.R., Inc., Ltd. | Extended release form of diltiazem |
US5229135A (en) * | 1991-11-22 | 1993-07-20 | Prographarm Laboratories | Sustained release diltiazem formulation |
US5376384A (en) | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
US5834024A (en) * | 1995-01-05 | 1998-11-10 | Fh Faulding & Co. Limited | Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation |
FR2742660B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-04-03 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
-
1995
- 1995-12-22 FR FR9515361A patent/FR2742660B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-20 ZA ZA9610776A patent/ZA9610776B/xx unknown
- 1996-12-23 AT AT96943156T patent/ATE238798T1/de active
- 1996-12-23 CN CNB961997648A patent/CN1145488C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 EA EA199800593A patent/EA001721B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 PT PT96943156T patent/PT868184E/pt unknown
- 1996-12-23 IL IL12504796A patent/IL125047A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 CA CA002242224A patent/CA2242224C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 AU AU11983/97A patent/AU721949B2/en not_active Expired
- 1996-12-23 US US09/091,646 patent/US6228395B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 GE GEAP19964360A patent/GEP20022629B/en unknown
- 1996-12-23 JP JP9523365A patent/JP2000506500A/ja active Pending
- 1996-12-23 DE DE69627880T patent/DE69627880T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 AR ARP960105884A patent/AR004410A1/es unknown
- 1996-12-23 DK DK96943156T patent/DK0868184T3/da active
- 1996-12-23 BR BR9612225A patent/BR9612225A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 EP EP96943156A patent/EP0868184B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 EE EE9800197A patent/EE04045B1/xx unknown
- 1996-12-23 KR KR10-1998-0704833A patent/KR100354054B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 NZ NZ324739A patent/NZ324739A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 HU HU9904129A patent/HU224214B1/hu active IP Right Grant
- 1996-12-23 PL PL96327567A patent/PL186621B1/pl unknown
- 1996-12-23 ES ES96943156T patent/ES2198505T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 WO PCT/FR1996/002040 patent/WO1997023219A1/fr active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-12 NO NO19982738A patent/NO324680B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 BG BG102555A patent/BG63770B1/bg unknown
-
1999
- 1999-08-10 HK HK99103442A patent/HK1018400A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 US US09/757,628 patent/US6383516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 US US09/998,911 patent/US6660296B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2518882B2 (ja) | 被覆膜及びそれから調製された組成物 | |
EA001721B1 (ru) | Микрогранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие дилтиазем в качестве активного ингредиента | |
US5340589A (en) | Low solubility drug-coated bead compositions | |
KR940000100B1 (ko) | 메토프롤롤염을 함유하는 서방형 제제의 제조방법 | |
ES2226886T3 (es) | Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol. | |
JP3426230B2 (ja) | 複数層の制御放出処方剤 | |
JPH02270820A (ja) | 徐放性エトドラク | |
PL142312B1 (en) | Process for preparing delayed-action preparation with bromohexyne | |
CZ284924B6 (cs) | Prostředek s řízeným uvolňováním, který obsahuje morfinovou sůl | |
JPH0258246B2 (ru) | ||
CZ13341U1 (cs) | Farmaceutická dávkovací forma | |
IE832358L (en) | Compositions comprising a pyrimidopyrimidine derivative | |
CZ294024B6 (cs) | Farmaceutická dávkovací forma pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin a způsob její výroby | |
IE48891B1 (en) | A pharmaceutical preparation comprising a cardiac glycoside with a polymer coating,and a process for preparation thereof | |
SE509029C2 (sv) | Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat | |
US5968553A (en) | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and an inorganic acid stabilizer | |
JPH05178747A (ja) | ジルチアゼム処方剤 | |
JP2003528905A (ja) | スタブジン含有持続放出性ビーズ剤 | |
US5151434A (en) | Controlled-release composition and the preparation thereof | |
JP4296562B2 (ja) | 硫酸モルヒネ微小顆粒、その調製方法およびそれを含有する組成物 | |
BG107361A (bg) | Елетриптанов състав под формата на частици със сигмоидален модел на контролирано освобождаване | |
JP2003514861A (ja) | トリメゲストンを含む医薬組成物 | |
HU229569B1 (hu) | Szelektív szerotoninújrafelvétel-gátlók szabályozott kibocsátású többrészecskés kiszerelései | |
ITMI970047A1 (it) | Composizione farmaceutica antitubercolare e procedimento per la sua produzione | |
JPS63145232A (ja) | コレステロール代謝変化治療用薬剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ KG TJ TM |
|
MK4A | Patent expired |
Designated state(s): AM BY KZ MD RU |