EA001721B1

EA001721B1 - Микрогранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие дилтиазем в качестве активного ингредиента

Info

Publication number: EA001721B1
Application number: EA199800593A
Authority: EA
Inventors: Патрис Дебрежа; Жерар Ледюк; Паскаль Ури; Паскаль Сюпли
Original assignee: Лаборатуар Де Продюи Этик Этифарм
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2001-08-27
Also published as: KR100354054B1; NO982738D0; DE69627880T2; CN1207681A; DE69627880D1; KR19990076717A; FR2742660A1; WO1997023219A1; AU1198397A; BR9612225A; AU721949B2; GEP20022629B; JP2000506500A; HUP9904129A2; ATE238798T1; IL125047A; IL125047A0; EE04045B1; NZ324739A; ZA9610776B

Abstract

Описаны новые формы микрогранул с пролонгированным высвобождением активного ингредиента (ПВА), содержащие дилтиазем. Микрогранулы состоят из нейтрального гранулированного носителя, покрытого активным слоем, включающим дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, поверхностно-активное вещество и связующее, и внешним слоем, обеспечивающим пролонгированное высвобождение активного ингредиента (слой ПВА).

Description

Данное изобретение относится к новым формам микрогранул с пролонгированным высвобождением активного ингредиента (ПВА), содержащим Дилтиазем в качестве активного ингредиента.

Дилтиазем является производным бензотиазепина, антагонистом кальция, которое пригодно для применения при лечении артериальной гипертензии. Его можно вводить в различных формах, как-то: таблетки, растворы для инъекций или желатиновые капсулы, содержащие гранулы с пролонгированным высвобождением. Последние имеют преимущество, позволяющие назначать их для приема одной дозой, необходимой для суточного лечения.

Ранее описаны различные формы микрогранул ПВА Дилтиазема, наиболее предпочтительными являются описанные в патентной заявке ЕР-А-0149920, которые содержат сердцевину, объединяющую Дилтиазем с растворимой в воде органической кислотой, в частности с фумаровой кислотой. Причина этого заключается в том, что Дилтиазем или его фармацевтически приемлемые соли умеренно растворимы при нейтральных и основных значениях рН, и доказано, что присутствие растворимой в воде органической кислоты особенно важно, так как позволяет создать забуференную кислую микросреду, способствующую как растворению, так и абсорбции Дильтиазема в участках пищеварительного тракта, где рН слишком высок. Тем не менее наблюдается, что для этих форм ПВА солюбилизация и абсорбция Дилтиазема зависят от абсорбции пищи и различаются, когда микрогранулы принимают на пустой желудок или вместе с принятием пищи.

Микрогранулы ПВА без органической кислоты описаны в патентной заявке ЕР-А0613370. Сердцевина этих микрогранул состоит из нейтральной крупинки, покрытой следующими друг за другом слоями из растворимого в воде полимера, с одной стороны, и из Дилтиазема, с другой стороны.

Для этих различных форм пролонгированное высвобождение активного ингредиента обеспечивается одним или несколькими слоями, покрывающими сердцевину микрогранул, обычно сочетающими два типа пленкообразующего полимерного материала, один из которых является нерастворимым в воде, а другой растворимым в воде.

Данное изобретение относится к новой форме микрогранул ПВА, содержащих Дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль без растворимой в воде органической кислоты, эта форма позволяет достигнуть солюбилизации и абсорбции активного ингредиента, которые, по крайней мере, эквивалентны таковым, которые достигаются в присутствии кислоты. Кроме того, данное изобретение относится к простой новой форме микрогранул ПВА, содержащих Дилтиазем, которую легко приготовить.

Микрогранулы согласно изобретению содержат нейтральный гранулированный носитель, покрытый активным слоем, содержащим Дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль, поверхностно-активное вещество и связующее, и слоем, который обеспечивает пролонгированное высвобождение активного ингредиента (называемый здесь далее как слой ПВА).

Более конкретно, микрогранулы в соответствии с данным изобретением могут быть нескольких категорий.

Первая категория представлена микрогранулами, слой ПВА которых обеспечивает медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента.

Вторая категория представлена микрогранулами, слой ПВА которых обеспечивает быстрое пролонгированное высвобождение активного ингредиента.

Различие между этими двумя категориями однослойных микрогранул заключается по существу в толщине покрывающего вещества, содержащегося в слое ПВА. Действительно, чем толще этот слой ПВА, тем медленнее будет диффузия активного ингредиента.

Профиль растворения для каждого из этих двух типов микрогранул определяют ίη νίίτο, используя воду в качестве растворяющей среды и он имеет следующие особенности:

Быстрые микрогранулы

Часы	Растворение	Предпочтительное растворение
2 ч	0-45%	<30%
6 ч	>50%	>65%

Медленные микрогранулы

Часы	Растворение	Предпочтительное растворение
12 ч	0-60%	<30%
20 ч	>50%	>45%

Смесь

Часы	Растворение	Предпочтительное растворение
1 ч	<15%	<15%
6 ч	<55%	25-55%
10 ч	30-70%	30-60%
16 ч	30-85%	55-85%
22 ч	-	>80%

Данное изобретение также относится к третьей категории микрогранул, являющейся результатом нанесения слоя ПВА, который обеспечивает медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента, то есть слоя ПВА микрогранул первой категории, упомянутой выше, наличия другого активного слоя, содержащего

- Дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента,

- поверхностно-активное вещество и

- связующее, который сам по себе покрыт внешним слоем, обеспечивающим быстрое пролонгированное высвобождение активного ингредиента, содержащегося в этом активном слое.

Иными словами, эти так называемые «двухслойные» микрогранулы состоят, от центра к периферии, из нейтрального гранулированного носителя, первого активного слоя, слоя ПВА, обеспечивающего медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента, заключенного в первом активном слое, из второго активного слоя и из слоя ПВА, обеспечивающего быстрое пролонгированное высвобождение активного ингредиента, заключенного во втором активном слое.

Понятно, что к так называемым «двухслойным» микрогранулам применимы только особенности, описанные выше и соответствующие медленным и смешанным микрогранулам.

Преимущественно, на микрогранулу между слоем ПВА, обеспечивающим медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента, и вторым слоем активного ингредиента наносят так называемое защитное покрытие или промежуточный слой (прослойку).

Действительно, было показано, что во время нанесения второго слоя Дилтиазема и/или во время растворения микрогранул происходят взаимодействия между Дилтиаземом и слоем ПВА, размещенным между двумя активными слоями, что приводит к модификации пролонгированного высвобождения Дилтиазема, заключенного в первом активном слое. Прослойка действует как изоляция между двумя слоями, защищая их друг от друга. Другие средства достижения того же результата могли бы заключаться в использовании для слоя ПВА, в этом аспекте, покрывающего вещества, которое не взаимодействует с Дилтиаземом.

Нейтральный гранулированный носитель состоит из какого-либо фармацевтически приемлемого нейтрального гранулированного носителя со средним диаметром крупинок между 0,4 и 0,9 мм, предпочтительно 0,4 и 0,6 мм. Предпочтительно, чтобы крупинки состояли из сахарозы и крахмала в массовом отношении порядка 75/25, так же как те, которые описаны под названием Сахарные сферы (НапйЬоок о! РНагтасеийса1 ΕχοίρίοηΙκ. 2пй Ей., ТНе Р11агтасси0са1 Ргекк, Ьопйоп, 1994).

Гидрохлорид является предпочтительным среди фармацевтически приемлемых солей Дилтиазема.

Поверхностно-активное вещество может быть анионоактивным, неионогенным, катионоактивным или амфотерным поверхностноактивным веществом. Из числа анионоактивных поверхностно-активных веществ - это (С₁₀-С₂₀) алкилсульфаты щелочных металлов, предпочтительно лаурилсульфат натрия, (С₁₀-С₂₀) алкилсульфонаты щелочных металлов или (С₁₀-С₂₀) алкилбензолсульфонаты щелочных металлов. Под термином щелочной металл предпочтительно подразумевается, что он относится к натрию или калию.

Связующее состоит из какого-либо фармацевтически приемлемого связующего, которое пригодно для использования для покрытия нейтральных гранулированных носителей, в частности из фармацевтически приемлемых полимеров, таких как поливинилпирролидоны, описанные под названием повидон (НапйЬоок о! Р11аппасеи0са1 Ехс1р1еп1к, 2пй Ей., ТНс РНагтасеийса1 Ргекк, Еопйоп, 1994), или гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), полиэтиленгликоли (ПЭГ) и т.п.

Активный слой, содержащий Дилтиазем, может также содержать другие обычные добавки, такие как пластификатор.

В основном, массовое отношение активный ингредиент/нейтральный гранулированный носитель равно около 4/1. Под термином активный ингредиент следует понимать, что он относится к Дилтиазему или его фармацевтически приемлемым солям.

Массовое отношение активный ингредиент/поверхностно-активное вещество находится преимущественно в интервале между 99/1 и 95/5, предпочтительно около 98/2.

Массовое отношение активный ингредиент/связующее находится в интервале между 99/1 и 90/10, предпочтительно около 97/3.

Однослойные микрогранулы согласно изобретению предпочтительно содержат следующие компоненты для носителя и активного слоя, проценты даны на основе массы для общего содержания 100:

Нейтральный гранулированный носитель 20-25%

Активный ингредиент 70-75%

Поверхностно-активное вещество 0,5-5%

Связующее 0,5-10%

Пластификатор 0-5%

Двухслойные микрогранулы согласно изобретению предпочтительно содержат следующие компоненты для носителя и активных слоев, проценты даны на основе массы для общего содержания 100:

Нейтральный гранулированный носитель 10-20%

Активный ингредиент 75-85%

Поверхностно-активное вещество 0,5-5%

Связующее 0,5-10%

Пластификатор 0,5-5%

Каждый слой ПВА состоит из покрывающего вещества, которое обеспечивает пролонгированное высвобождение, необязательно, в комбинации с одной или несколькими обычными добавками, в частности вспомогательным веществом для улучшения биодоступности и/или пластификатором, и/или смазывающим веществом.

Покрывающее вещество, обеспечивающее пролонгированное высвобождение, является предпочтительно нерастворимым в воде пленкообразующим полимером, таким как полиметакрилаты (НаибЬоок оГ Ркагтасеибса1 ΕχοίρίспК 2пб Еб.. Тке Ркагтасеибса1 Рге55. Ьопбои, 1994), в частности, поли (этилакрилат, метилметакрилат, хлорид триметиламмонийметилметакрилата) , которые продаются под фирменным названием Еибтадй® К8.

Вспомогательным веществом для улучшения биодоступности является предпочтительно эфир жирной кислоты и полиоксиэтилена, в особенности такой как описанный под названием Ро1у8отЬа1е (НаибЬоок оГ Рйаттасеийса1 Ехс1р1еи18, 2пб Еб.. Тке Рйаттасеийса1 Рге55. Ьоибоп. 1994). в частности такой как продаваемый под фирменным названием Мойаиох®.

Смазывающее вещество состоит из фармацевтически приемлемого обычного смазывающего вещества, используемого при получении микрогранул, в особенности из талька.

Пластификатор является фармацевтически приемлемым обычным пластификатором, используемым для получения микрогранул, в частности, это эфиры лимонной, фталевой и себациновой кислот, в особенности алифатические сложные эфиры, такие как триэтилцитрат, дибутилсебацат или диэтилфталат и их смеси.

Предпочтительно, сложный эфир фталевой кислоты используют для каждого активного слоя и смесь сложных эфиров лимонной и себациновой кислот используют для каждого слоя ПВА.

Когда присутствует промежуточный слой (или прослойка), оно состоит из полимера метакрилового типа, пластификатора, смазывающего вещества и, необязательно, вспомогательного вещества для улучшения биодоступности.

Однослойные микрогранулы согласно изобретению предпочтительно имеют следующий окончательный состав, проценты даны на основе массы для общего содержания 100%:

Нейтральный гранулированный носитель 5-15%

Активный слой:

- активный ингредиент 45-65%

- связующее 0.5-2.5%

- поверхностно-активное вещество 0.75-1.25%

- пластификатор 0.75-1.25%

Слой ПВА:

- покрывающее вещество 15-35%

-вспомогательное вещество для улучшения биодоступности 0.02-0.15%

- пластификатор 2-10%

- смазывающее вещество 2-10%

Двухслойные микрогранулы согласно изобретению предпочтительно имеют следующий окончательный состав, проценты даны на основе сухой массы для общего содержания 100%:

Нейтральный гранулированный

носитель	10-20%
Активный слой:
- активный ингредиент	45-60%
- связующее	0.5-2%
- поверхностно-активное вещество	0.5-1%
- пластификатор	0.5-1%
Слой ПВА:
- покрывающее вещество	10-30%
- вспомогательное вещество для
улучшения биодоступности	0.05-0.15%
- пластификатор	2-10%
- смазывающее вещество	2-10%

Содержание активного ингредиента в каждом активном слое может быть идентичным или различным в зависимости от скорости и количества активного ингредиента, которые желательны для высвобождения в течение времени. Необходимые корректировки в зависимости от поставленной цели могут быть сделаны специалистом в этой области.

Микрогранулы согласно изобретению получают в соответствии с обычными методиками нанесения активного ингредиента на нейтральный гранулированный носитель с последующим покрытием слоем ПВА, операцию повторяют для получения двухслойных микрогранул.

Активный ингредиент наносят путем перемежающегося разбрызгивания водно-спиртового раствора, содержащего связующее, поверхностно-активное вещество и, необязательно, пластификатор, в чередовании с последовательностями распыления активного ингредиента и последовательностями выдерживания.

Полученные таким образом микрогранулы Дилтиазема затем просеивают и сушат.

Затем осуществляют покрытие каждым слоем ПВА путем разбрызгивания водной суспензии, содержащей покрывающее вещество и обычные добавки. Микрогранулы ПВА, полученные таким образом, затем просеивают и сушат.

Эту операцию покрытия каждым слоем ПВА повторяют столько раз, сколько требуется для получения желательной кинетики высвобождения. Другие характеристики микрогранул согласно изобретению станут очевидными при чтении следующих примеров, в которых предпочтительно используют вращающиеся турбомиксеры, возможно также использование любой другой покрывающей машины, в частности машины с псевдоожиженным слоем типа С1ай аиб Νπό. с обычными модификациями, известными специалистам.

Пример 1. Получение микрогранул.

1.1 Приготовление раствора для нанесения.

Закрепляющие разбавители взвешивают в следующих пропорциях:

РУР К 17* (повидон) Лаурилсульфат натрия Диэтилфталат Очищенная вода

50% от общего ОУ

25% от общего ОУ

50% от общего 8

Следующие покрывающие разбавители взвешивают в указанных пропорциях:

95%-ный этиловый спирт 50% от общего 8 * продаваемый компанией ΒΑ8Ρ

95%-ный этиловый спирт заливают в первый миксер из нержавеющей стали, затем по порциям вводят РУР К 17 при перемешивании. Перемешивание продолжают до тех пор, пока раствор не станет гомогенным. Получают спиртовой 15%-ный раствор РУР К 17.

Очищенную воду заливают во второй миксер из нержавеющей стали, затем порциями вводят лаурилсульфат натрия при перемешивании. Перемешивание продолжают до тех пор, пока раствор не станет гомогенным. Получают водный 7,5%-ный раствор лаурилсульфата наЕийгадП К8 30 Ώ*

Дибутилсебацат

Моп1апох 80 Ι)Ρ**

Тальк Триэтилцитрат Очищенная вода

ОУ* 30,0% от массы взвешенного ЕийгадП

ОУ = 4,0% от ОУ ЕийгадП

ОУ = 0,4% от ОУ ЕидгадП

ОУ = 20,0% от ОУ ЕидгадП

ОУ = 16,0% от ОУ ЕидгадП

8* = 50,0% от массы взвешенного ЕидгадП трия.

Указанные выше два раствора затем смешивают вместе и при перемешивании добавляют диэтилфталат.

1.2 Нанесение Дилтиазема.

Крупинки носителя (сахарные сферы) помещают во вращающийся покрывающий турбомиксер. Активный ингредиент (гидрохлорид) * продаваемый компанией К1от Рйагта;

БУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей);

** распространяется компанией 8еррю;

8* = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.

Очищенную воду заливают в химический стакан из нержавеющей стали, затем порциями при перемешивании вводят Мои1аиох 80 ΌΡ, триэтилцитрат и затем дибутилсебацат.

Перемешивание продолжают до тех пор, пока раствор не станет гомогенным, и затем вводят тальк порциями при перемешивании. Наконец, добавляют Еибгадй К8 30 Ό при пронаносят на крупинки носителя путем перемежающегося разбрызгивания закрепляющей суспензии, полученной как описано выше в чередовании с последовательностями распыления активного ингредиента и последовательностями выдерживания. Операцию распыления повторяют, пока не будет достигнуто желательное содержание активного ингредиента. Получендолжающемся перемешивании до тех пор, пока суспензия не станет гомогенной, и затем на протяжении фазы покрытия.

1.4 Покрытие микрогранул.

Полученные как описано выше микрогранулы помещают во вращающийся покрывающий турбомиксер и затем покрывают их путем непрерывного разбрызгивания полученного как описано выше раствора. Массу полученных поные микрогранулы просеивают и затем сушат.

Получают микрогранулы следующего состава с немедленным высвобождением активного ингрекрытых микрогранул пропускают через сито и затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре или путем обдувания диента, проценты даны на основе массы:

Дилтиазем	73,05%
Крупинки носителя	22,55%
РУР К 17	2,20%
Лаурилсульфат натрия	1,10%
Диэтилфталат	1,10%
содержания Дилтиазема	(гидрохлорида)

для

735,75 мг/г микрогранул.

1.3 Приготовление покрывающего раствора.

холодным воздухом, если комнатная температура выше 24°С.

Эту технологическую последовательность повторяют столько раз, сколько необходимо для достижения желательных кинетических свойств.

Наконец, полученные микрогранулы ПВА смазывают путем добавления талька во время фазы смешивания.

Пример 2.

Путем проведения процесса, описанного в примере 1, варьируя количества Еибгадй К8 30 Ό и разбавителей, получают микрогранулы с составами, описанными в таблице I ниже.

Таблица I

%		1		2		3		4		5	6	7	8	9
АР		55,56		62,17		51,92		55,81		61,49	45,1	50,37	50,50	54,12
N 30		17,08		19,19		16,03		17,23		18,98	13,92	15,55	15,59	16,71
РУР		1,86		1,87		1,56		1,98		1,85	1,36	1,52	1,52	1,63
ЬА8		0,93		0,94		0,78		0,84		0,93	0,68	0,76	0,76	0,81
ОР		0,93		0,94		0,78		0,84		0,93	0,68	0,76	0,76	0,81
Е К8		16,83		10,59		20,60		16,45		11,27	27,19	21,72	21,98	18,10
Ό 8		2,73		0,42		0,83		0,66		0,44	1,12	0,88	0,88	0,72
N 80		0,07		0,05		0,08		0,07		0,05	0,11	0,09	0,09	0,08
Та1с		2,85		2,13		4,12		3,79		2,25	5,47	4,86	4,39	4,11
ТС		1,15		1,71		3,31		2,64		1,81	4,37	3,49	3,53	2,91
То1а1	100%
тд/д	\| 555,63 \|	599,55 \|	504,51 \|	516,05 \|	602,03 \|	452,62 \|	497,291	482,36 \|	536,31

Проценты даны на основе массы сухих микрогранул со следующими аббревиатурами:

АР = активный ингредиент - гидрохлорид Дилтиазема;

N 30 = нейтральный 30;

РУР = ΡΥΡ К 17;

ЬА8 = лаурилсульфат натрия;

ΌΡ = диэтилфталат;

Е КБ = Еибгадй К8 30 Ό;

Ό8 = дибутилсебацат;

М 80 = Мои1аиох 80 ΌΕ;

Та1с - тальк;

ТС = триэтилцитрат;

То1а1 = Общее;

тд/д = мг/г -содержание Дилтиазема в мг на г микрогранул ПВА.

Микрогранулы 4 состоят из смеси микрогранул 2 и 3, смазанных 0,5% талька (% = масса талька/масса микрогранул, которые должны быть смазаны).

Время (ч)	1	2	3	4	5	6	7	8	9
2	2,2	12,7	0,8	4,9	3,1	1,2	2,1	1,1	1,7
4	29,6	82,9	1,1	36,4	37,0	1,4	19,9	1,7	20,2
6	-	94,1	1,4	41,1	85,7	1,9	38,0	1,8	36,5
8	-	97,2	1,9	42,2	90,8	2,3	39,9	2,1	38,2
10	-	98,8	3,8	43,6	92,8	2,6	40,9	2,5	39,0
12	50,6	100	30,9	56,2	94,1	3,0	41,5	3,2	39,7
14	63,3		74,8	82,8	94,9	3,4	42,0	18,7	45,5
16	-		88,9	92,0	95,4	4,4	43,6	63,7	68,3
18	94,4		93,7	95,0	95,7	12,5	50,7	84,6	83,4
20	-		96,5	96,7	96,0	55,7	65,9	91,0	88,1
22	-		-	97,7	96,1	85,2	80,7	94,4	90,3
24	98,0		-	98,7	-	-	92,3	-	91,5

изобретению с СагЛ/еш® СИ независимо от

Пример 4. Биоэквивалентность с СагбБ хет® СО.

Биоэквивалентность желатиновых капсул с дозой Дилтиазема 300 мг, содержащих микрогранулы состава 9 (Дилтиазем СО) сравнивают ίη νίνο с СагЛ/еш® СО 300 мг, продаваемым компанией Мапоп Мегге11 Όο\ν Шс. в Соединенных Штатах.

Исследования проводят на трех группах из 12 пациентов путем измерения концентрации активного ингредиента в плазме.

Первой группе вводят СагЛ/еш® СИ на пустой желудок (сравнение).

Второй группе вводят Дилтиазем СИ на пустой желудок (тест-быстрый).

Третьей группе вводят Дилтиазем СИ с одновременным введением стандартизированной пищи, американского завтрака (тестпитание).

Кривые средних концентраций в плазме представлены на прилагаемой фиг.1.

Это исследование однозначно распознает биоэквивалентность Дилтиазема СИ согласно

Микрогранулы 5 получают вторым покрытием 400 г микрогранул 2 суспензией из примера 1.1.

Микрогранулы 6 получают вторым покрытием 500 г микрогранул 2 суспензией из примера 1.1.

Микрогранулы 7 состоят из смеси микрогранул 5 и 6, смазанных 0,5% талька.

Микрогранулы 8 получают вторым покрытием 400 г микрогранул 2 суспензией из примера 1.1.

Микрогранулы 9 состоят из смеси микрогранул 5 и 8, смазанных 0,5% талька.

Пример 3. Кинетические характеристики растворения.

Указанные выше микрогранулы подвергают исследованию кинетических характеристик растворения в воде в течение 24 ч. Полученные результаты, выраженные как процентные доли активного ингредиента в растворе по отношению к общему количеству активного ингредиента, суммированы в таблице II ниже.

Таблица II одновременного приема пищи.

Пример 5. Получение двухслойных микрогранул 5.1 - Двухслойные микрогранулы без раствора для предварительного нанесения (партия ΎΕΌ 006 х 1383.1).

А) Нанесение (прикрепление) первого слоя Дилтиазема, производство партии ΎΕΌ 006.

а) Приготовление раствора для нанесения.

• Используемые соотношения разбавителей РУР К 17 50% от общего ΌΥ*

Лаурилсульфат натрия

Диэтилфталат

Очищенная вода

25% от общего ИУ

25% от общего ΌΥ

50% от общего 8°

95%-ный этиловый спирт 50% от общего 8 ЭУ* = сухой лак или сухой экстракт, который остается после испарения растворителей;

8° = растворители, которыми разбавители (наполнители) растворены или разбавлены.

- Раствор готовят в контейнере из нержавеющей стали,

- 95%-ный этиловый спирт и затем очищенную воду вливают в контейнер и затем пе- ремешивают,

- РУР К 17 и затем лаурилсульфат вводят последовательно и порциями,

- перемешивание продолжают, пока РУР К 17 и лаурилсульфат полностью не растворятся,

- затем добавляют диэтилфталат и перемешивание продолжают до тех пор, пока раствор не станет гомогенным.

Ь) Нанесение Дилтиазема на крупинки нейтрального носителя.

- крупинки носителя Нейтральный 30 помещают во вращающийся покрывающий турбомиксер,

- активный ингредиент наносят на крупинки Нейтрального 30 перемежающимся разбрызгиванием суспензии, описанной выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания,

- полученную массу микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 0,85 до 1,18 мм,

- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере * при комнатной температуре и в течение 2 ч 30 между двумя последовательными фазами.

* при 35°С и в течение от 4 до 6 ч для конечной фазы нанесения каждого дня. После сушки турбомиксер оставляют вращающимся на 4 ч без какого-либо нагревания.

- полученную массу затем смазывают тальком.

с) Состав микрогранул после нанесения первого слоя Дилтиазема:

Состав ОУ*	Количество в %
Дилтиазем	74,17
Нейтральный 30	21,26
РУР К 17	2,16
Лаурилсульфат натрия	1,08
Диэтилфталат	1,08
Тальк	0,24
Теоретическое содержание	741,7 мг/г
Полученное содержание	735,9 мг/г

ΌΥ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).

В) Внутреннее покрытие партии ΎΕΌ 006, производство партии ΎΕΌ 006 х 1383.

а) Приготовление покрывающей суспензии.

Порции используемых разбавителей:

Ацнасоа! ΕΟΌ 30	□У* = 30,0 % от массы взвешенного Ацнасоа!
Дибутилсебацат	ОУ = 24,0% от ОУ Асщасоа!

БУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).

- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят Ацнасоа! ΕΟΌ 30;

-дибутилсебацат вводят порциями в перемешиваемый Лс.|иасоа1;

- перемешивание продолжают, пока суспензия не станет гомогенной (около 15 мин).

Ь) Внутреннее покрытие микрогранул Дилтиазема.

- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии ΎΕΌ 006) помещают в покрывающий турбомиксер;

- Микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;

- Массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,25 мм;

- Микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 7 ч.

с) Состав партии ΎΕΌ 006 х 1383 после внутреннего покрытия:

Состав ОУ*	Количество в %
Дилтиазем	56,61
Нейтральный 30	16,22
РУР К 17	1,65
Лаурилсульфат натрия	0,83
Диэтилфталат	0,83
Асщасоа! ΕΟΌ 30	19,10
Дибутилсебацат	5,59
Тальк	0,18
Теоретическое содержание	566,1 мг/г

С) Нанесение второго слоя Дилтиазема на партию ΎΕΌ 006 х 1383, производство партии ΎΕΌ 006 х 1383.1

a) Приготовление раствора для нанесения.

- Ссылка на параграф А)а).

b) Нанесение Дилтиазема.

- Активный ингредиент наносят на микрогранулы, полученные после покрытия партии ΎΕΌ 006 х 1383, путем перемежающегося разбрызгивания суспензии, описанной выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания;

- полученную массу микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 1,50 мм;

- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре в течение 8 ч.

с) состав партии ΎΕΌ 006 х 1383.1 после нанесения второго слоя Дилтиазема:

Состав ОУ*	Количество в %
Дилтиазем	67,14
Нейтральный 30	11,54
РУР К 17	2,17
Лаурилсульфат натрия	1,09
Диэтилфталат	1,09
Асщасоа! ΕΟΌ 30	13,59
Дибутилсебацат	3,26
Тальк	0,13
Теоретическое содержание	674,1 мг/г

Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).

Ό) Внешнее покрытие партии ΥΕΌ 006 х

1383.1.

а) Приготовление покрывающей суспензии.

- Соотношения используемых разбавителей:

Еибгадй К8 30 Ό*	Όν* = 30,0% от массы взвешенного Еибгадй
Дибутилсебацат	Όν = 4,0% от Όν Еибгадй
Полисорбат 80	Όν = 0,4% от Όν Еибгадй
Т риэтилцитрат	Όν = 16,0% от Όν Еибгадй
Тальк	Όν = 10,0% от Όν Еибгадй
Очищенная вода	8° = 50,0% от массы взвешенного Еибгадй

Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей)

8° = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.

- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят очищенную воду;

- Полисорбат 80, Триэтилцитрат и дибутилсебацат (И8Р) последовательно вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;

- перемешивание продолжают, пока раствор не станет гомогенным (около 15 мин);

- затем добавляют Еибгадй К8 30 Ό;

- перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин), и затем на протяжении нанесения покрытия.

Ь) Внешнее покрытие микрогранул Дилтиазема.

- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, помещают в покрывающий турбомиксер;

- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,40 мм;

- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40°С в течение 1 ч и затем при 30°С в течение 8 ч.

с) Состав партии ΥΕΌ 006 х 1383.1 после внешнего покрытия:

Состав Όν*	Количество в %
Дилтиазем	58,99
Нейтральный 30	10,14
РУР К 17	1,91
Лаурилсульфат натрия	0,95
Диэтилфталат	0,95
Еибгадй К8 30 Ό	8,62
Ациасоа! ЕСЭ 30	11,94
Дибутилсебацат	3,22
Полисорбат 80	0,04
Тальк	1,84
Т риэтилцитрат	1,40
Теоретическое содержание	589,9 мг/г

Е) Результаты растворения после нанесения внутреннего покрытия, второго слоя Дилтиазема и внешнего покрытия:

ΥΙ·'.Ι > 006 х 1383	ΥΙ-'.Ι) 006 х 1381.1	ΥΤ.Ι) 006 х 1383.1
Внут пок	реннее рытие	Нанесение второго слоя Дилтиазема	Внешнее покрытие
1 ч	1,38%	38,87%	0,68%
2 ч	9,45%	42,38%	1,82%
3 ч	20,33%	51,98%	8,49%
4 ч	28,82%	58,82%	28,41%
5 ч	34,99%	63,15%	37,67%
6 ч	39,84%	66,26%	41,68%
7 ч	43,92%	68,66%	45,31%
8 ч	47,37%	70,64%	48,64%
9 ч	50,58%	72,23%	51,51%
10 ч	53,27%	73,75%	54,00%
11 ч	55,77%	74,92%	56,12%
12 ч	57,96%	76,21%	58,23%
13 ч	59,96%	77,27%	59,89%
14 ч	61,94%	78,18%	61,63%
15 ч	63,62%	78,97%	63,14%
16 ч	65,30%	79,80%	64,56%
17 ч	66,62%	80,56%	66,06%
18 ч	68,25%	81,32%	67,42%
19 ч	69,52%	82,15%	68,78%
20 ч	70,79%	82,88%	70,21%
21 ч	71,95%	83,36%	71,57%
22 ч	73,12%		72,85%
23 ч	74,13%		74,02%
24 ч	75,10%		75,19%
Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробе, отбираемой через каждый час

Е) Состав партии ΥΕΌ 006 х 1383.1.

- проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие):

	ΥΠΙ) 006 х 1383.1
Нанесенное
Активный ингредиент	80,87%
Нейтральный носитель	13,90%
Связующее	2,61%
Поверхностно-активное вещество	1,31%
Пластификатор	1,31%

- процентный состав на основе сухой массы для общего 100% (конечный состав):

	ΥΤ4) 006 х 1383.1
Нейтральный носитель	10,14%
Нанесенное
Активный ингредиент	58,99%
Связующее	1,91%
Поверхностно-активное вещество	0,95%
Пластификатор	0,95%
Покрытие
Покрывающее вещество	20,56%
Вспомогательное вещество, улучшающее биодоступность	0,04%
Пластификатор	4,62%
Смазывающее вещество	1,84%

5.2 - Бислойные микрогранулы с раствором для защитного покрытия.

- Партия ΥΕΌ 005В х 1350.

А) Нанесение (прикрепление) первого слоя Дилтиазема, производство партии ΎΕΌ 005.

a) Приготовление раствора для нанесения ссылка на параграф 5.1 А)а).

b) Нанесение Дилтиазема на крупинки нейтрального носителя - ссылка на параграф 5.1 А)Ь).

c) Состав партии ΥΕΌ 005 после нанесе- ния:

Состав Όν*	Количество в %
Дилтиазем	74,65
Нейтральный 30	21,37
ΡνΡ К 17	1,99
Лаурилсульфат натрия	1,00
Диэтилфталат	1,00
Теоретическое содержание	746,50 мг/г
Полученное содержание	711,00 мг/г

В) Внутреннее покрытие партии ΥΕΌ 005, производство партии ΥΕΌ 005 В.

а) Приготовление покрывающей суспензии.

- Используемые соотношения разбавителей:

Еибгадй К.8 30 Ό	Όν* = 30,0% от массы взвешенного Еибгадй
Дибутилсебацат	Όν=4,0% от Όν Еибгадй
Полисорбат 80	Όν=0,4% от Όν Еибгадй
Тальк	Όν=10,0% от Όν Еибгадй
Т риэтилцитрат	Όν=16,0% от Όν Еибгадй
Очищенная вода	8°=50,0% от массы взвешенного Еибгадй

- затем добавляют Еибгадй К8 30 Ό;

- тальк вводят порциями в суспензию;

- перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин), и затем на протяжении покрытия.

Количество талька, эквивалентное помещенному в суспензию, должно быть подготовлено для распыления на массу во время покрытия,

- микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии ΎΕΌ 005) помещают в перфорированный турбомиксер;

- микрогранулы покрывают при температуре 30°С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше, при чередовании с последовательностями опыления тальком (количество идентичное введенному в суспензию);

- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек от 1,18 до

1,25 мм;

- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 30°С в течение 1 ч и затем при 40°С в течение 2 ч;

- температуру снижают до 30°С перед вторым пропусканием через решетку с размером ячеек от 1,18 до 1,25 мм;

- микрогранулы затем возвращают во вращающийся турбомиксер при температуре 30°С на период между завершенной фазой покрытия и следующей фазой;

- эту последовательность операций повторяют, пока не будут достигнуты желательные кинетические характеристики;

- после стадии покрытия микрогранулы пропускают через решетку с размером ячеек 0,60 мм;

- затем их смазывают количеством талька, эквивалентным 0,75% полученной покрытой массы.

с) Состав партии ΥΕΌ 005 В после внутреннего покрытия:

Состав Όν*	Количество в %
Дилтиазем	53,20
Нейтральный 30	15,23
РУР К 17	1,42
Лаурилсульфат натрия	0,71
Диэтилфталат	0,71
Еибгадй К8 30 Ό	19,96
Дибутилсебацат	0, 80
Полисорбат 80	0, 08
Тальк	4,70
Т риэтилцитрат	3,19
Теоретическое содержание	532,0 мг/г
Обнаруженное содержание	537,3 мг/г

С) Предварительное приготовление партии ΥΕΌ 005 В, производство партии ΥΕΌ 005 В х 1350.

а) Приготовление суспензии для предварительного нанесения.

- Соотношения используемых разбавителей:

Еибгадй Ь 30 Ό	Όν* = 30,0% от массы взвешенного Еибгадй
Тальк	Όν=10,0% от Όν Еибгадй
Т риэтилцитрат	Όν=10,0% от Όν Еибгадй
Очищенная вода	8° = 50,0% от массы взвешенного Еибгадй

- триэтилцитрат вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;

- затем добавляют Еибгадй Ь 30 Ό;

- тальк вводят порциями в суспензию;

- перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин), и затем на протяжении предварительного нанесения.

Ь) Предварительное приготовление микрогранул Дилтиазема.

- микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии ΎΕΌ 005 В) помещают в покрывающий турбомиксер;

- микрогранулы предварительно покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;

- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм;

- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 7 ч.

с) Состав партии ΥΕΌ 005 В х 1350 после защитного покрытия:

Состав Όν*	Количество в %
Дилтиазем	50,19
Нейтральный 30	14,36
ΡνΡ К 17	1,34
Лаурилсульфат натрия	0,67
Диэтилфталат	0,67
Еибгадй К8 30 Ό	18,83
Еибгадй Ь 30 Ό	4,72
Дибутилсебацат	0,75
Полисорбат 80	0,08
Тальк	4,91
Т риэтилцитрат	3,19
Теоретическое содержание	501,9 мг/г
Обнаруженное содержание	521,0 мг/г

Ό) Нанесение второго слоя Дилтиазема на партию ΥΕΌ 005 В х 1350.

b) Нанесение Дилтиазема.

- Активный ингредиент наносят на микрогранулы, полученные после предварительного приготовления, путем перемежающегося разбрызгивания суспензии, описанной выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания;

- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм,

с) Состав партии ΥΕΌ 005 В х 1350 после нанесения второго слоя Дилтиазема:

Состав Όν*	Количество в %
Дилтиазем	61,40
Нейтральный 30	10,60
ΡνΡ К 17	1,91
Лаурилсульфат натрия	0,95
Диэтилфталат	0,95
Еибгадй К8 30 Ό	13,90
Еибгадй Ь 30 Ό	3,48
Дибутилсебацат	0,56
Полисорбат 80	0,06
Тальк	3,62
Т риэтилцитрат	2,57
Теоретическое содержание	614,0 мг/г

Όν* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). Е) Внешнее покрытие партии ΥΕΌ 005 В х 1350.

а) Приготовление покрывающей суспензии.

- Используемые соотношения разбавителей:

Еибгадй К8 30 Ό*	Όν*=30,0% от массы взвешенного Еибгадй
Дибутилсебацат	Όν = 4,0% от Όν Еибгадй
Полисорбат 80	Όν = 0,4% от Όν Еибгадй
Т риэтилцитрат	Όν = 16,0% от Όν Еибгадй
Тальк	Όν = 10,0% от Όν Еибгадй
Очищенная вода	8° =50,0% от массы взвешенного Еибгадй

- затем добавляют Еибгадй К8 30 Ό,

- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, помещают в покрывающий турбомиксер,

- микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше,

с) Состав партии УЕБ 00 В х 1350 после внешнего покрытия:

Состав БУ*	Количество в %
Дилтиазем	53,28
Нейтральный 30	9,20
РУР К 17	1,65
Лаурилсульфат натрия	0,83
Диэтилфталат	0,83
Еибгадй К8 30 Б	21,48
Еибгадй Ь 30 Б	3,02
Дибутилсебацат	0,86
Полисорбат 80	0,08
Тальк	5,03
Т риэтилцитрат	3,74
Теоретическое содержание	532,8 мг/г

Р) Результаты растворения после нанесения внутреннего покрытия, второго слоя Дилтиазема и внешнего покрытия:

УЕО 005 В	УЕО 005 В х 1350	УЕП 005 В х 1350
Внут пок	реннее рытие	Нанесение второго слоя Дилтиазема	Внешнее покрытие
1 ч	0,23%	13,11%	1,90%
2 ч	0,51%	34,61%	10,53%
3 ч	0,65%	36,33%	35,30%
4 ч	0,83%	37,55%	38,56%
5 ч	0,93%	38,78%	41,59%
6 ч	0,97%	40,03%	44,92%
7 ч	1,25%	41,29%	48,11%
8 ч	1,53%	42,63%	51,59%
9 ч	2,31%	44,12%	55,45%
10 ч	4,44%	45,82%	59,30%
11 ч	9,02%	47,93%	63,07%
12 ч	17,11%	50,71%	67,30%
13 ч	28,43%	54,39%	71,45%
14 ч	42,29%	58,89%	75,45%
15 ч	55,17%	63,93%	78,63%
16 ч	64,91%	69,10%	81,57%
17 ч	71,75%	74,04%	84,01%
18 ч	76,41%	78,45%	86,43%
19 ч	79,59%	82,02%
20 ч	81,65%	84,85%
21 ч	83,31%	86,97%
22 ч	84,69%	88,66%
23 ч	85,85%	89,94%
24 ч	86,81%	90,98%
Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробе, отбираемой через каждый час

6) Составы партии УЕБ 005 В х 1350, проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие):

	УЕБ 005 В х 1350
Нанесенное
Активный ингредиент	80,99%
Нейтральный носитель	13,98%
Связующее	2,51%
Поверхностно-активное вещество	1,26%
Пластификатор	1,26%

	УЕБ 005 В х 1350
Нейтральный носитель	9,20%
Нанесенное
Активный ингредиент	53,28%
Связующее	1,65%
Поверхностно-активное вещество	0,83%
Пластификатор	0, 83%
Покрытие
Покрывающее вещество	24,50%
Вспомогательное вещество, улучшающее биодоступность	0,08%
Пластификатор	4,60%
Смазывающее вещество	5,03%

II - Партия УЕБ 006 х 1392.2.

А) Нанесение первого слоя Дилтиазема, производство партии УЕБ 006.

b) Нанесение Дилтиазема на крупинки нейтрального носителя - ссылка на параграф 5.1 А)Ь), полученную массу затем смазывают тальком.

c) Состав партии УЕБ 006 после нанесения первого слоя Дилтиазема - ссылка на параграф

5.1 В)а).

В) Внутреннее покрытие партии УЕБ 006, производство партии УЕБ 006 В.

a) Приготовление покрывающей суспензии ссылка на параграф 5.2 В)а).

b) Внутреннее покрытие микрогранул Дилтиазема (первая стадия).

- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии УЕБ 006) помещают в перфорированный турбомиксер;

1,25 мм;

с) Состав партии ΥΕΌ 006 В после внутреннего покрытия:

Состав ЭУ*	Количество в %
Дилтиазем	69,18
Нейтральный 30	19,83
РУР К 17	2,02
Лаурилсульфат натрия	1,01
Диэтилфталат	1,01
ΕιιάπίβίΙ Р8 30 Ό	4,66
Дибутилсебацат	0,19
Полисорбат 80	0,02
Тальк	1,35
Т риэтилцитрат	0,75
Теоретическое содержание	691,8 мг/г

С) Внутреннее покрытие партии ΥΕΌ 006 В, производство партии ΥΕΌ 006 В х 1392.

a) Приготовление покрывающей суспензии ссылка на параграф 5.1 В)а).

b) Внутреннее покрытие микрогранул Дилтиазема (вторая стадия).

- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии ΥΕΌ 006 В) помещают в перфорированный турбомиксер;

1,25 мм;

- температуру снижают до 30°С перед вторым пропусканием через решетку с размером ячеек в диапазоне от 1,18 до 1,25 мм;

- эту последовательность операций повторяют, пока не будут достигнуты желательные кинетические характеристики,

- после стадии покрытия микрогранулы пропускают через решетку с размером ячеек 0,60 мм.

с) Состав партии ΥΕΌ 006 В х 1392 после внутреннего покрытия:

Состав ОУ*	Количество в %
Дилтиазем	52,29
Нейтральный 30	14,99
РУР К 17	1,53
Лаурилсульфат натрия	0,76
Диэтилфталат	0,76
Ειιάπι^ίΙ Р8 30 Ό	20,91
Дибутилсебацат	0, 84
Полисорбат 80	0, 08

Тальк	4,49
Т риэтилцитрат	3,35
Теоретическое содержание	522,9 мг/г

Ό) Предварительное приготовление партии ΥΕΌ 006 В х 1392, производство партий ΥΕΌ 006 В х 1392.2.

а) Приготовление предварительно наносимой суспензии.

- Соотношения используемых разбавителей:

ΕιιάπίβίΙ Ь 30 Ό*	□У* = 30,0% от массы взвешенного ΕιιάπίβίΙ
Т риэтилцитрат	ОУ = 10,0% от ОУ Ειιώ;ιοιΐ
Очищенная вода	8° = 20,0% от массы взвешенного Ειιάπι^ίΙ

- затем добавляют ΕιιάπίβίΙ Ь 30 Ό;

- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, помещают в перфорированный турбомиксер;

- микрогранулы предварительно покрывают при температуре 30°С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;

- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 35°С в течение 10 ч.

с) Состав партии ΥΕΌ 006 В х 1392.2 после предварительного приготовления:

Состав ОУ*	Количество в %
Дилтиазем	50,19
Нейтральный 30	14,36
РУР К 17	1,34
Лаурилсульфат натрия	0,67
Диэтилфталат	0,67
Ειιάπι^ίΙ Р8 30 Ό	18,83
Ειιάπι^ίΙ Ь 30 Ό	4,72
Дибутилсебацат	0,75
Полисорбат 80	0,08
Тальк	4,91
Т риэтилцитрат	3,19
Теоретическое содержание	501,9 мг/г

Е) Нанесение второго слоя Дилтиазема на партию ΥΕΌ 006 В х 1392.2.

a) Приготовление раствора для нанесения ссылка на параграф 5.2 А)а).

b) Нанесение Дилтиазема.

- Активный ингредиент наносят на микрогранулы, полученные после защитного покрытия партии ΥΕΌ 006 В х 1392.2, путем перемежающегося разбрызгивания суспензии, описанной выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания;

с) Состав партии ΥΕΌ 006 В х 1392.2 после нанесения второго слоя Дилтиазема

Состав Όν*	Количество в %
Дилтиазем	58,75
Нейтральный 30	10,11
ΡνΡ К 17	1,85
Лаурилсульфат натрия	0,93
Диэтилфталат	0,92
Вибгадй К8 30 Ό	14,11
Вибгадй Ь 30 Ό	6,75
Дибутилсебацат	0,56
Полисорбат 80	0,06
Тальк	3,03
Т риэтилцитрат	2,93
Теоретическое содержание	587,5 мг/г

Е) Внешнее покрытие партии ΥΕΌ 006 В х

1392.2.

b) Внешнее покрытие микрогранул Дилтиазема.

1,25 мм;

- затем их смазывают количеством талька, эквивалентным 1,5% полученной покрытой массы.

с) Состав партии ΥΕΌ 006 В х 1392.2 после внешнего покрытия:

Состав Όν*	Количество в %
Дилтиазем	49,71
Нейтральный 30	8,56
ΡνΡ К 17	1,57
Лаурилсульфат натрия	0,78
Диэтилфталат	0,78
Вибгадй К8 30 Ό	21,89
ВибгадИ Ь 30 Ό	5,71
Дибутилсебацат	0,88
Полисорбат 80	0,09
Тальк	5,97
Т риэтилцитрат	4,08
Теоретическое содержание	497,1 мг/г

С) Результаты растворения после внутреннего покрытия и внешнего покрытия (среднее из двух):

Среда Н₂О	Среда Н₂О рН 7
ΥΕΏ 006 В х 1392	ΥΕΏ 006 В х 1392.2
Внутреннее покрытие	Внешнее покрытие
1 ч	0,61%	1,08%	1,46%
2 ч	0,84%	3,37%	5,60%
3 ч	0,99%	12,73%	16,72%
4 ч	1,14%	25,42%	21,59%
5 ч	1,29%	31,93%	22,82%
6 ч	1,44%	34,07%	23,43%
7 ч	1,67%	35,09%	23,85%
8 ч	1,90%	35,78%	24,31%
9 ч	2,66%	36,47%	24,62%
10 ч	4,63%	37,02%	25,04%
11 ч	10,38%	37,42%	25,53%
12 ч	22,73%	37,96%	26,07%
13 ч	40,08%	38,41%	26,83%
14 ч	57,50%	38,93%	27,71%
15 ч	71,26%	39,39%	28,93%
16 ч	80,11%	39,79%	30,34%
17 ч	85,78%	40,17%	32,39%
18 ч	89,03%	40,62%	35,14%
19 ч	91,07%	41,22%	38,47%
20 ч	92,65%	41,77%	42,07%
21 ч	93,65%	42,38%	45,81%
22 ч		43,22%	49,47%
23 ч		43,84%	52,74%
24 ч		44,74%	55,79%
Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробе, отбираемой через каждый час

Н) Составы партии ΥΕΌ 006 В х 1392.2, проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие):

	УЕИ 006 х 1392.2
Нанесенное
Активный ингредиент	80,96%
Нейтральный носитель	13,93%
Связующее	2,55%
Поверхностно-активное вещество	1,28%
Пластификатор	1,27%

	ΎΕΌ 006 х 1392.2
Нейтральный носитель	8,56%
Нанесенное
Активный ингредиент	49,71%
Связующее	1,57%
Поверхностно-активное вещество	0,78%
Пластификатор	0,78%
Покрытие
Покрывающее вещество	27,59%
Вспомогательное вещество, улучшающее биодоступность	0,09%
Пластификатор	4,96%
Смазывающее вещество	5,97%

Пример 6. Получение однослойных микрогранул.

А) Нанесение Дилтиазема, производство партии УЕЭ 001.

а) Приготовление раствора для нанесения.

- Используемые соотношения разбавителей:

РУР К 17	50% от общего ОУ*	ОУ = 50% от массы раствора
Лаурилсульфат натрия	25% от общего ОУ
Диэтилфталат	25% от общего ОУ
Очищенная вода	50% от общего 8°	8 = 85% от мас- сы раствора
95%-ный этиловый спирт	50% от общего 8

ИУ* = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).

- Раствор получают в контейнере из нержавеющей стали;

- 95%-ый этиловый спирт и затем очищенную воду заливают в контейнер и затем перемешивают;

- РУР К 17 и затем лаурилсульфат вводят последовательно порциями;

- перемешивание продолжают до тех пор, пока РУР К 17 и лаурилсульфат не растворятся полностью;

- Крупинки носителя Нейтральный 30 помещают во вращающийся покрывающий турбомиксер;

- активный ингредиент наносят на крупинки Нейтрального 30 путем перемежающегося разбрызгивания раствора, описанного выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания.

- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 0,71 до 1,00 мм,

- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре в течение от 3 до 8 ч.

с) Состав партии УЕЭ 001 после нанесения:

Состав ЭУ*	Количество в %
Дилтиазем	73,05
Нейтральный 30	22,55
РУР К 17	2,20
Лаурилсульфат натрия	1,10
Диэтилфталат	1,10
Теоретическое содержание	730,50 мг/г
Полученное содержание	735,75 мг/г

В) Покрытие партии УЕЭ 001, производство партий УЕЭ 001 А1 и УЕЭ 001 В1.

После разделения массы микрогранул, полученных при нанесении (пропорции: 45%/55% мас./мас.), две массы покрывают раздельно различными количествами разбавителей (наполнителей).

а) Приготовление покрывающей суспензии - соотношения используемых разбавителей

Еибгадй И8 30 Ό	ЭУ* = 30,0% от массы взвешенного Еибгадй
Дибутилсебацат	ИУ = 4,0% от ИУ Еибгадй
Полисорбат 80	ИУ = 0,4% от ИУ Еибгадй
Т риэтилцитрат	1)У = 16,0% от ИУ Еибгадй
Тальк	ИУ = 10,0% от ИУ Еибгадй
Очищенная вода	8° = 50,0% от массы взвешенного Еибгадй

- перемешивание продолжают, пока суспензия не станет гомогенной (около 15 мин);

- затем добавляют Еибгадй Я8 30 Ό и тальк;

Ь) Покрытие микрогранул Дилтиазема.

- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии ΎΕΌ 001) помещают в покрывающий турбомиксер;

- микрогранулы покрывают при температуре 30°С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше, при чередовании с последовательностями опыления тальком (БУ = 20% от БУ Еибгадй);

- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 1,00 до 1,12 мм;

- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре на протяжении периода между завершенной фазой покрытия и следующей фазой;

- эту последовательность операций повторяют, пока не будут достигнуты желательные кинетические характеристики для партий А1 и В1;

с) составы партий УЕБ 001 А1 и УЕБ 001 В1 после покрытия, смесь УЕБ 001 М3;

- после стадий покрытия фракцию гранул, полученных из партии УЕБ 001 А1, и фракцию гранул, полученных из партии УЕБ 001 В1, смешивают вместе и смазывают тальком (БУ талька = 0,50% от общей смешанной массы);

- смесь готовят так, что количество активного ингредиента, обеспечиваемое партией УЕБ 001 А1 равно 40% общего количества активного ингредиента в смеси.

Остальные 60% обеспечивают партией УЕБ 001 В1.

Партия	ΥΞΏ 001 А1	ΥΞΏ 001 В1	ΥΙ'.Ι) 001 М3
Состав ΏΥ*	Количество в %
Дилтиазем	61,5	45,1	50,4
Нейтральный 30	19,0	13,9	15,5
РУР К 17	1,9	1,4	1,5
Лаурилсульфат натрия	0,9	0,7	0,8
Диэтилфталат	0,9	0,7	0,8
ЕийгадЦ К8 30 Ώ	11,3	27,2	21,7
Дибутилсебацат	0,4	1,1	0,9
Полисорбат 80	0,1	0,1	0,1
Тальк	2,3	5,5	4,9
Триэтилцитрат	1,8	4,4	3,5
Теоретическое содержание	615 мг/г	451 мг/г	504 мг/г
Обнаруженное содержание	602 мг/г	453 мг/г	497 мг/г

С) Результаты растворения партий УЕБ 001 А1, УЕБ 001 В1, УЕБ 001 М3, 8175 (желатиновые капсулы партии УЕБ 001 М3, содержащие дозу 300 мг)

ΥΞΏ 001 А1 ΥΞΏ 001В1	ΥΞΏ 001М3 8175(ΥΞΠ 001М3)
1 ч	0,60%	0,75%	0,50%	1,01%
2 ч	3,06%	1,20%	2,10%	3,36%
3 ч	10,69%	1,27%	6,70%	12,37%
4 ч	37,01%	1,42%	19,90%	26,77%
5 ч	72,92%	1,71%	33,80%	37,05%
6 ч	85,68%	1,93%	38,00%	40,37%
7 ч	89,04%	2,15%	39,20%	41,49%
8 ч	90,77%	2,29%	39,90%	42,19%
9 ч	91,97%	2,43%	40,50%	42,69%
10 ч	92,79%	2,57%	40,90%	43,10%

11 ч	93,61%	2,72%	41,20%	43,62%
12 ч	49,14%	3,00%	41,50%	44,18%
13 ч	94,53%	3,21%	41,70%	44,72%
14 ч	94,90%	3,43%	42,00%	45,30%
15 ч	95,12%	3,78%	42,50%	46,06%
16 ч	95,35%	4,43%	43,60%	46,81%
17 ч	95,50%	6,24%	45,60%	47,91%
18 ч	95,65%	12,46%	50,70%	50,80%
19 ч	95,73%	31,04%	58,00%	57,72%
20 ч	95,95%	55,72%	65,90%	69,03%
21 ч	96,03%	75,14%	73,20%	81,44%
22 ч	96,10%	85,19%	80,70%	90,49%
23 ч			87,50%	95,46%
24 ч			92,30%	98,12%
Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробах, отбираемых через каждый час

Ό) Составы партии УЕБ 001 М3

	УЕБ 001 М3
Нанесенное
Активный ингредиент	73,05%
Нейтральный носитель	22,55%
Связующее	2,20%
Поверхностно-активное вещество	1,10%
Пластификатор	1,10%

	УЕБ 001 М3
Нейтральный носитель	15,55%
Нанесенное
Активный ингредиент	50,37%
Связующее	1,52%
Поверхностно-активное вещество	0,76%
Пластификатор	0,76%
Покрытие
Покрывающее вещество	21,72%
Вспомогательное вещество, улучшающее биодоступность	0,09%
Пластификатор	4,37%
Смазывающее вещество	4,86%

Пример 7. Получение однослойных микрогранул.

А) Нанесение Дилтиазема, производство партий УЕБ 004 и УЕБ 005.

а) Приготовление раствора для нанесения.

- Используемые соотношения разбавителей:

РУР К 17*	50% от общего ОУ*	ПУ = 20% от массы раствора
Лаурилсульфат натрия	25% от общего ОУ
Диэтилфталат	25% от общего ОУ
Очищенная вода	50% от общего 8°	8 = 20% от мас- сы раствора
95%-ный этиловый спирт	50% от общего 8

- 95%-ый этиловый спирт и затем очищенную воду заливают в контейнер и перемешивают;

- перемешивание продолжают до тех пор, пока РУР К 17 и лаурилсульфат не растворятся полностью.

b) Нанесение Дилтиазема на крупинки нейтрального носителя.

- активный ингредиент наносят на крупинки Нейтрального 30 путем перемежающегося разбрызгивания раствора, описанного выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания;

- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 0,85 до 1,18 мм;

- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере;

- ΥΕΌ 004: при 35°С в течение от 12 до 14 ч;

- ΥΕΌ 005:

при комнатной температуре в течение 2 ч 30 между двумя последовательными фазами, при 35° в течение от 4 до 6 ч для конечной закрепляющей фазы каждого дня, после сушки турбомиксер оставляют вращаться на 4 ч без какого-либо нагревания.

c) Состав партий ΥΕΌ 004 и ΥΕΌ 005 после нанесения:

Партия	ΥΕΏ 004	ΥΕΏ 005
Состав 1)У*	Количество в %	Количество в %
Дилтиазем	73,94	74,65
Нейтральный 30	21,20	21,37
РУР К 17	2,43	1,99
Лаурилсульфат натрия	1,21	1,00
Диэтилфталат	1,21	1,00
Теоретическое содержание	739,4 мг/г	746,5 мг/г
Полученное содержание	727,8 мг/г	711,0 мг/г

В) Покрытие партий ΥΕΌ 004 и ΥΕΌ 005, производство партий ΥΕΌ 004А и ΥΕΌ 005В.

После разделения масс микрогранул, полученных при приготовлении (пропорции: 40%/60% мас./мас.), две массы ΥΕΌ 004А (40% ΥΕΌ 004) и ΥΕΌ 005В (60% ΥΕΌ 005) покрывают раздельно различными количествами разбавителей (наполнителей).

а) Приготовление покрывающей суспензии

- соотношения используемых разбавителей:

ΕιιάπίβίΙ К8 30 Ό	ОУ* = 30,0% от массы взвешенного ΕιιάπίβίΙ
Дибутилсебацат	Όν= 4,0% от Όν ΕιιάπίβίΙ
Полисорбат 80	Όν = 0,4% от Όν ΕιιάπίβίΙ
Тальк	Όν = 10,0% от Όν Ειιώ’αμιΐ
Т риэтилцитрат	Όν = 16,0% от Όν Ειιώ’αμιΐ
Очищенная вода	8° = 50,0% от массы взвешенного ΕιιάπίβίΙ

- затем добавляют Еибгадй К.8 30 Ό;

- тальк вводят порциями в суспензию;

- перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин) и затем на протяжении покрытия;

b) Покрытие микрогранул Дилтиазема.

- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партий ΥΕΌ 004 и ΥΕΌ 005) помещают в перфорированный турбомиксер;

- микрогранулы покрывают при температуре 30°С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;

- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 1,18 до 1,25 мм;

c) Составы партий ΥΕΌ 004А и ΥΕΌ 005В после покрытия, смесь ΥΕΌ 005М.

- фракцию гранул, полученных из партии ΥΕΌ 004А, и фракцию гранул, полученных из партии ΥΕΌ 005В, смешивают вместе;

- смесь готовят так, что количество активного ингредиента, обеспечиваемое партией ΥΕΌ 004А равно 40% общего количества активного ингредиента в смеси. Остальные 60% обеспечивают партией ΥΕΌ 005В.

Партия	ΥΕΏ 004А	ΥΕΏ 005В	ΥΕΏ 005М
Состав ΏΥ*	Количество в %	Количество в %	Количество в %
Дилтиазем	65,37	53,20	57,43
Нейтральный 30	18,75	15,23	16,45
РУР К 17	2,15	1,42	1,68
Лаурилсульфат натрия	1,07	0,71	0,84
Диэтилфталат	1,07	0,71	0,84
БийгадП К8 30 Ώ	7,74	19,96	15,67
Дибутилсебацат	0,31	0,80	0,63
Полисорбат 80	0,04	0,08	0,07
Тальк	2,27	4,70	3,91
Триэтилцитрат	1,24	3,19	2,51
Теоретическое содержание	654 мг/г	532 мг/г	574 мг/г
Обнаруженное содержание	656 мг/г	537 мг/г	540 мг/г

С) Результаты растворения партий ΥΕΌ 004А, ΥΕΌ 005В, ΥΕΌ 005М, 8394 (желатиновые капсулы партии ΥΕΌ 005М, содержащие дозу 300 мг):

	ΥΕΏ 004А	ΥΕΏ 005В	ΥΕΏ 005М	8394
1 ч	3,99	0,26	2,15	2,31
2 ч	11,32	0,56	6,25	6,85
3 ч	32,46	0,72	16,70	19,15
4 ч	65,74	0,92	30,03	33,44
5 ч	85,57	1,02	35,81	39,44
6 ч	92,79	1,07	37,60	41,49
7 ч	95,83	1,38	38,52	42,54
8 ч	97,58	1,69	39,18	43,24
9 ч	99,07	2,55	39,84	43,98
10 ч	100,21	4,90	40,61	44,83
11 ч	100,98	9,96	42,40	46,23
12 ч	101,80	18,90	45,62	48,74
13 ч	102,26	31,41	51,18	52,71
14 ч	102,77	46,73	58,46	58,53
15 ч	103,08	60,96	67,33	65,63
16 ч	103,23	71,72	75,60	73,50
17 ч	103,70	79,27	82,28	80,27
18 ч	103,69	84,42	87,18	85,46
19 ч	103,90	87,94	90,44	89,21
20 ч	103,90	90,21	92,66	97,88
21 ч	103,90	92,05	94,39	93,75
22 ч	103,95	93,58	95,67	95,15
23 ч	103,89	94,85	96,73	96,30
24 ч	103,94	95,92	97,70	97,29

Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробах, отбираемых через каждый час.

Ό) Составы партии ΥΕΌ 005М, проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие):

	ΥΕΌ 005М
Нанесенное
Активный ингредиент	74,37%
Нейтральный носитель	21,30%
Связующее	2,17%
Поверхностно-активное вещество	1,08%
Пластификатор	1,08%

	ΥΕΌ 005М
Нейтральный носитель	16,45%
Нанесенное
Активный ингредиент	57,43%
Связующее	1,68%
Поверхностно-активное вещество	0,84%
Пластификатор	0,84%
Покрытие
Покрывающее вещество	15,67%
Вспомогательное вещество, улучшающее биодоступность	0,07%
Пластификатор	3,13%
Смазывающее вещество	3,91%

Пример 8. Получение двухслойных микрогранул.

A) Нанесение (прикрепление) первого слоя Дилтиазема, производство партии ΥΕΌ 005 ссылка на параграф А) из примера 5.

B) Внутреннее покрытие партии ΥΕΌ 005, производство партии ΥΕΌ 005 х 1406.

a) Приготовление покрывающей суспензии - ссылка на параграф В)а) из примера 5.

b) Внутреннее покрытие микрогранул Дилтиазема.

- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40°С в течение 2 ч.

с) Состав партии ΥΕΌ 005 х 1406 после внутреннего покрытия:

Состав ОУ*	Количество в %
Дилтиазем	58,12
Нейтральный 30	16,63
РУР К 17	1,55
Лаурилсульфат натрия	0,78
Диэтилфталат	0,78
Бибгадб КБ 30 Ό	15,61
Дибутилсебацат	0,62
Полисорбат 80	0,06
Тальк	3,35
Т риэтилцитрат	2,50
Теоретическое содержание	581,2 мг/г

С) Предварительное приготовление партии ΥΕΌ 005 х 1406.

a) Приготовление суспензии для предварительной обработки - ссылка на параграф II Ό) а) из примера 5.2.

b) Предварительное приготовление микрогранул Дилтиазема.

- Микрогранулы, которые должны быть предварительно обработаны, помещают в покрывающий турбомиксер;

- микрогранулы предварительно обрабатывают при температуре 30°С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;

- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 35°С в течение 2 ч.

с) Состав партии УЕБ 005 х 1406 после предварительного приготовления:

Состав БУ*	Количество в %
Дилтиазем	52,36
Нейтральный 30	14,98
РУР К 17	1,40
Лаурилсульфат натрия	0,70
Диэтилфталат	0,70
Еибгадй К8 30 Б	14,06
Еибгадй Ь 30 Б	9,01
Дибутилсебацат	0,56
Полисорбат 80	0,06
Тальк	3,02
Т риэтилцитрат	3,16
Теоретическое содержание	523,6 мг/г

Б) Нанесение второго слоя Дилтиазема на партию УЕБ 005 х 1406.

a) Приготовление раствора для нанесения ссылка на параграф А)а) из примера 5.

b) Нанесение Дилтиазема.

- Активный ингредиент наносят на микрогранулы, полученные после защитного покрытия партии УЕБ 005 х 1406, путем перемежающегося разбрызгивания суспензии, описанной выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания;

- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек от 1,60 мм до 1,80 мм;

- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре в течение 12 ч.

c) Состав партии УЕБ 005 х 1406 после нанесения второго слоя Дилтиазема:

Состав БУ*	Количество в %
Дилтиазем	62,58
Нейтральный 30	11,08
РУР К 17	2,13
Лаурилсульфат натрия	1,06
Диэтилфталат	1,06
Еибгадй К8 30 Б	10,40
Еибгадй Ь 30 Б	6,66
Дибутилсебацат	0,41
Полисорбат 80	0,04
Тальк	2,23
Т риэтилцитрат	2,33
Теоретическое содержание	625,8 мг/г

Е) Внешнее покрытие партии УЕБ 005 х 1406.

a) Приготовление покрывающей суспензии -ссылка на параграф В)а) из примера 5.

b) внешнее покрытие микрогранул Дилтиазема.

с) Состав партии УЕБ 005 х 1406 после внешнего покрытия:

Состав БУ*	Количество в %
Дилтиазем	55,46
Нейтральный 30	9,82
РУР К 17	1,88
Лаурилсульфат натрия	0,94
Диэтилфталат	0,94
Еибгадй К8 30 Б	16,30
Еибгадй Ь 30 Б	5,91
Дибутилсебацат	0,65
Полисорбат 80	0,07
Тальк	4,82
Т риэтилцитрат	3,20
Теоретическое содержание	554,6 мг/г

Е) Результаты растворения после внутреннего покрытия и внешнего покрытия (среднее из двух)

	Υ1Ό 005 х 1406	ΥΈΌ 005 х 1406	ΥΜ) 005 х 1406	ΥΈΌ 005 х 1406	ΥΈΌ 005 х 1406	ΥΜ) 005 х 1406
	Внутреннее покрытие (в %)	Предварительное приготовление (в %)	Внешнее покрытие (в %)	Предварительное приготовление (в %)	Нанесение второго слоя Дилтиазема (в %)	Внешнее покрытие (в %)
	Н₂О	рН 7
1 ч	0,08	0,35	7,35	0,40	39,51	16,72
2 ч	0,35	0,46	32,78	0,66	39,67	31,36
3 ч	0,53	0,51	36,32	0,81	39,76	32,44
4 ч	0,70	0,55	37,09	1,01	39,85	32,61
5 ч	1,20	0,61	37,39	1,21	39,93	32,84
6 ч	2,53	0,66	37,76	1,61	40,15	33,13
7 ч	5,96	0,70	38,06	2,42	40,45	33,36
8 ч	15,30	0,81	38,17	6,81	40,77	33,93
9 ч	38,46	1,06	38,41	21,45	41,83	34,84
10 ч	67,09	1,91	38,72	39,58	44,51	36,50
11 ч	84,19	5,19	39,04	51,16	50,59	39,63
12 ч	91,67	13,24	39,63	57,65	62,44	44,44
13 ч	95,19	22,93	40,53	62,19	75,44	50,52
14 ч	97,22	30,22	41,72	65,61	83,95	56,66
15 ч	98,59	35,49	43,21	68,12	87,96	62,41
16 ч	99,99	35,96	44,99	70,28	89,97	67,04
17 ч	100,84	42,77	46,91	71,89	90,94	70,91
18 ч	101,59	45,36	49,49	73,18	91,69	74,04
19 ч	102,34	47,84	52,20	74,75	92,29	76,36
20 ч	102,89	50,05	55,51	75,80	92,95	78,34
21 ч	103,34	51,88	58,72	76,84	93,40	79,91
22 ч	103,81	53,78	62,01	77,69	93,78	81,11
23 ч	104,29	55,59	65,15	78,70	94,14	82,28
24 ч	104,69	57,19	68,06	79,50	94,37	83,04
	Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробе, отбираемой каждый час

6) Состав партии ΥΕ^ 005 х 1406

	ΥΤΌ 005 х 1406
Нанесенное
Активный ингредиент	80,32%
Нейтральный носитель	14,22%
Связующее	2,73%
Поверхностно-активное вещество	1,36%
Пластификатор	1,36%

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Форма микрогранул с пролонгированным высвобождением (ПВА), содержащая Дилтиазем, причем каждая микрогранула включает

- нейтральный гранулированный носитель, покрытый активным слоем, содержащим

- Дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента,

- поверхностно-активное вещество и

- связующее, и слой, который обеспечивает пролонгированное высвобождение активного ингредиента (слой ПВА), отличающаяся тем, что профиль растворения для формы микрогранул определяется ίη νίΐΓΟ с использованием воды в качестве растворяющей среды и имеет следующие характеристики:

< 15% после одного часа,

25-55% после 6 ч,

30-60% после 10 ч,

55-85% после 16 ч и > 80% после 22 ч.
2. Форма микрогранул по п.1, отличающаяся тем, что слой ПВА обеспечивает медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента и сам покрыт другим активным слоем, содержащим

- Дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента,

- поверхностно-активное вещество и

- связующее, сам покрытый внешним слоем, который обеспечивает быстрое пролонгированное высвобождение активного ингредиента, содержащегося в этом активном слое.
3. Форма микрогранул по п.2. отличающаяся тем, что она дополнительно содержит промежуточный слой между слоем ПВА, который обеспечивает медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента, и активным слоем, покрывающим этот слой ПВА.
4. Форма микрогранул по п.2 или 3. отличающаяся тем, что каждый активный слой дополнительно содержит пластификатор, предпочтительно сложный эфир фталевой кислоты.
5. Форма микрогранул по п. 1. отличающаяся тем, что содержит смесь двух категорий микрогранул: микрогранулы медленного пролонгированного высвобождения, профиль растворения которых определяется ίη νίΙΐΌ с использованием воды в качестве растворяющей среды и имеет следующие характеристики:

<30% после 12 ч и >45% после 20 ч, и микрогранулы быстрого пролонгированного высвобождения, профиль растворения которых определяется ίη νίΙΐΌ с использованием воды в качестве растворяющей среды и имеет следующие характеристики:

<30% после 2 ч и >65% после 6 ч.
6. Форма микрогранул по п.5. отличающаяся тем, что каждый активный слой дополнительно содержит пластификатор, предпочтительно сложный эфир фталевой кислоты.
7. Форма микрогранул по любому из пп.16. отличающаяся тем, что поверхностноактивное вещество является анионактивным, неионогенным, катионактивным или амфотерным поверхностно-активным веществом.
8. Форма микрогранул по п.7. отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество является анионактивным поверхностноактивным веществом, выбранным, в частности, из (С10-С20) алкилсульфатов щелочного металла, предпочтительно лаурилсульфата натрия, (С10С20) алкилсульфонатов щелочного металла или (С10-С20) алкилбензолсульфонатов щелочного металла.
9. Форма микрогранул по любому из пп.18. отличающаяся тем, что связующее состоит из какого-либо фармацевтически приемлемого связующего, которое пригодно для покрытия нейтральных гранулированных носителей, в особенности фармацевтически приемлемых полимеров, таких как поливинилпирролидоны.
10. Форма микрогранул по любому из пп.1-9. отличающаяся тем, что массовое отношение активный ингредиент/поверхностноактивное вещество находится в интервале между 99/1 и 95/5. предпочтительно около 98/2.
11. Форма микрогранул по любому из пп. 1-10. отличающаяся тем, что массовое отношение активный ингредиент/связующее находится в интервале между 99/1 и 90/10. предпочтительно около 97/3.
12. Форма микрогранул по п.6. отличающаяся тем, что микрогранулы имеют следующий состав, мас.%:

Нейтральный гранулированный носитель 20-25%

Активный ингредиент 70-75%

Поверхностно-активное вещество 0.5-5% Связующее 0.5-10%

Пластификатор 0-5%
13. Форма микрогранул по п.4. отличающаяся тем, что микрогранулы имеют следующий состав, мас.%:

Нейтральный гранулированный носитель 10-20%

Активный ингредиент 75-85%

Поверхностно-активное вещество 0.5-5% Связующее 0.5-10%

Пластификатор 0.5-5%
14. Форма микрогранул по любому из пп.1-13. отличающаяся тем, что каждый слой ПВА состоит из покрывающего вещества, которое обеспечивает пролонгированное высвобождение.
15. Форма микрогранул по п. 14. отличающаяся тем, что покрывающее вещество объединено с одной или несколькими обычными добавками, в частности с вспомогательным веществом, улучшающим биодоступность, и/или пластификатором, и/или смазывающим веществом.
16. Форма микрогранул по п.14 или 15. отличающаяся тем, что покрывающее вещество, обеспечивающее пролонгированное высвобождение, является не растворимым в воде пленкообразующим полимером, таким как полиметакрилаты.
17. Форма микрогранул по любому из пп.14-16. отличающаяся тем, что вспомогательное вещество, улучшающее биодоступность. является, предпочтительно, сложным эфиром жирной кислоты и полиоксиэтилена, в особенности таким, как описанные под наименованием Полисорбат.
18. Форма микрогранул по любому из пп.14-17. отличающаяся тем, что смазывающее вещество является тальком.
19. Форма микрогранул по любому из пп.14-18. отличающаяся тем, что пластификатор является обычным фармацевтически приемлемым пластификатором, используемым для получения микрогранул, в особенности, сложными эфирами лимонной, фталевой и себациновой кислот, такими как триэтилцитрат, дибутилсебацат или диэтилфталат и их смеси.
20. Форма микрогранул по п.6, отличающаяся тем, что микрогранулы имеют следующий состав, мас.%: Нейтральный гранулированный носитель